NEUROBIOLOGÍA Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Presentación del tema: "NEUROBIOLOGÍA Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO"— Transcripción de la presentación:

1 NEUROBIOLOGÍA Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
ALCOHOLISMO: NEUROBIOLOGÍA Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Dr. Guillermo F. Dorado Médico Psiquiatra Presidente Electo del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología (CLANP) Profesor Adjunto Master en Drogodependencias Universidad del Salvador Director Médico GENS Centro Terapéutico Buenos Aires - Argentina

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                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               UN DRAMA SOCIAL | DATOS OFICIALES DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES La droga y el alcohol, detrás del 68% de los jóvenes que mueren

3 Desde que rige la Ley Seca, cayó la venta de cerveza en la Ciudad
LEYES Y COSTUMBRES : LA PROHIBICION PARA VENDER ALCOHOL EN LOS QUIOSCOS Desde que rige la Ley Seca, cayó la venta de cerveza en la Ciudad A partir de diciembre de 2003, las ventas se redujeron un 8%, según datos de las cerveceras. Pero la baja no afectó a otras bebidas. Los jóvenes son el segmento que más consume en los quioscos. Elena Peralta Pasó un año y medio y mucha agua bajo el puente. O poco alcohol, según por dónde se lo mire. A 18 meses del inicio de la Ley Seca en Buenos Aires, las ventas de cerveza en toda el área metropolitana cayeron un 8%. El dato es significativo porque la cerveza era la bebida alcohólica más vendida en los quioscos, con un público joven, antes de que entrara en vigencia la Ley. La norma, que comenzó a regir el 22 de diciembre de 2003, prohíbe la venta de alcohol en los quioscos porteños. Sólo están autorizados a hacerlo, de 8 a 23, los que están habilitados como "comercio minorista de bebidas envasadas" o "café-bar". Pero la venta a menores de 18 años directamente está prohibida.

4 EDITORIAL Los jóvenes, las drogas y el alcohol
Los chicos y adolescentes se encuentran cada vez más expuestos al alcohol y las drogas, y el consumo de esas sustancias termina provocando consecuencias que son muy difíciles de revertir. Martes 31 de mayo de 2005 Clarín.com | Sección Opinión

5 UN DRAMA SOCIAL : DATOS OFICIALES DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES La droga y el alcohol, detrás del 68% de los jóvenes que mueren Las adicciones están relacionadas con muchos fallecimientos por accidentes de tránsito, violencia o suicidio. Y también con el crecimiento de la tasa de mortalidad adolescente, que se duplicó en 10 años. Martes 31 de mayo de 2005 Clarín.com | Sección Opinión

6 MUSICA: ENTREVISTA CON NITO MESTRE
"Hay que bancarse componer sin el whisky al lado" Vuelve con un CD al que decidió titular, simplemente, "Mestre". Cayó en varios pozos depresivos y y tuvo problemas con el alcohol. Aquí habla de eso, de su nuevo disco, de la relación lejana que tiene con Charly y de aquel regreso de Sui Generis. Juan José Santillán. Especial para Clarín Miércoles 8 de junio de 2005

7 ALCOHOL-FARMACOCINÉTICA I. ABSORCIÓN
ORAL DIFUSIÓN PASIVA 30 – 120’ ESTÓMAGO ALIMENTOS VOLUMEN DILUCIÓN FRECUENCIA INTESTINO DELGADO COLON

8 ALCOHOL-FARMACOCINÉTICA II. DISTRIBUCIÓN [plasmática]  [ cerebral]
[ ] plasmática (gr/dl) BEBEDOR ESPORÁDICO BEBEDOR CRÓNICO 0,050 Eufórico Apariencia normal 0,075 Gregario/Locuaz 0,100 (intox. legal) Incoordinación Signos mínimos 0,125-0,150 Inquietud/Pérdida de control Euforia/Placer 0,200-0,250 Hiporreactivo Letárgico Esfuerzos para control emocional/motor 0,300-0,350 Estupor/Coma Lentitud/Sedación > 0,500 Muerte (hemodiálisis) Coma

9 ALCOHOL-FARMACOCINÉTICA III. METABOLISMO
OXIDACIÓN (90-98%) CINÉTICA DE ORDEN CERO 2-10% ELIMINACIÓN DIRECTA (PULMÓN-SUDOR-ORINA) ADH – ALDH NAD ACETALDEHÍDO NADH ACETATO-ACETIL COA Hiperlip./Cetoacidosis Hiperuric./Hiperlact KREBS CYP

10 ALCOHOL – GENÉTICA ADH ISOENZIMAS LOCALIZACIÓN: 4q 21-25
Hígado Hígado/Estómago (Mujer) Cerebro/Testículo/Eritrocitos LOCALIZACIÓN: 4q 21-25 SUSTRATO: Neurotransmisores/Alcohol

11 ALCOHOL – GENÉTICA ALDH
ISOENZIMAS Citosol Mitocondrial (Orientales, 50% Disulfiram-like) LOCALIZACIÓN: Cromosoma 12 SUSTRATO: Acetaldehído/Productos de condensación

12 ALCOHOL – GENÉTICA D2 ALELO A1 5-HT2c SENSIBILIDAD (m-CPP) GABA-A 2 S

13 Celulas estelares del cortex Células de Purkinje del cerebelo
SISTEMA GABA Celulas estelares del cortex Ganglios Basales Tallo Cerebral Células de Purkinje del cerebelo

14 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA GABA
EFECTO AGUDO GABA-A > Sensibilidad  2L Septum, S. Nigra, Pálido V., Col. inferior, Banda Brocca EFECTO CRÓNICO GABA-A < Sensibilidad  2L  6  2

15 RECEPTOR  SITIO GABA Agonista: muscimol Antagonista:bicuculina
SITIO BDZ Agonista: Alcohol, diazepam, etc. Agonista inverso: -carbolinas Antagonista: flumazenil SITIO NEUROESTEROIDES Agonistas: alphaxalona, progesterona, pregnenolona CANAL DE CLORO Inhibe apertura: picrotoxina Activa apertura: barbitúricos

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17 Esquema del receptor GABA-A
(α)²,β, (γ)² γ γ

18 Identidad Genética entre Receptores Ionotrópicos
GABA Gly ACh α γ β δ ρ α α 100 90 80 70 60 50 Fig.2: Identidad genética entre receptores Ionotrópicos Se grafica la relación entre las distintas isoformas de las subunidades que componen el receptor GABA-A. La escala vertical representa el porcentaje de aminoácidos idénticos compartidos por las distintas subunidades que conforman esta superfamilia de receptores. 40 30 20 10

19 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA GLICINA
EFECTO AGUDO GLI > SENSIBILIDAD  1 M. espinal, Hipocampo EFECTO CRÓNICO GLI < SENSIBILIDAD  2

20 SISTEMA GLUTAMATERGICO
Piramidales Celulas del Cortex Tallo Cerebral

21 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA GLUTAMATO
EFECTO AGUDO  NMDA < SENSIBILIDAD ANTAG. GLI  LTP Ang. II Ca EFECTO CRÓNICO + NMDA > SENSIBILIDAD IEG C-Fos Amígdala, Hipocampo, Locus Coeruleus, N.E.W.

22 RECEPTOR NMDA GLI GLU, NMDA Mg ETANOL AP-5, CGP 39551 K+ Ca++ Na+
MK-801,PCP Mg Ca++ Na+

23 KINASAS AMPA NMDA Ca++ GLU Ca++ (+) mGlu (+) G IP3 DAG P L C

24 Apoptosis- Muerte controlada y programada que permite minimizar el daño a tejidos circundantes. Escencial al normal desarrollo del SNC. Ocurre por activacion de cascada de señales intracelulares Hiperactividad Glutamater-gica (excitotoxicidad) aso-ciada con excesiva apoptosis.

25 HIPÓTESIS GLUTAMATÉRGICA DEL DAÑO CEREBRAL POR ALCOHOL
CLÍNICA EFECTOS GLU Intoxicación alcohólica (–) aguda por bloqueo NMDA Lagunas (“blackout”) (–)LTP; (–) NMDA (supersens.) Enf. Wernicke-Korsakoff (+) NMDA (excitotoxicidad) Degeneración cerebelosa Sínd. Alcohólico Fetal densidad NMDA (hipocampo) neurodesarrollo

26 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA CANALES DE Ca++
EFECTO AGUDO (–) INFLUJO DE Ca++ T L N EFECTO CRÓNICO (+) INFLUJO DE Ca++ L

27 SISTEMA DE ACETILCOLINA
Cortex Parietal Cortex Frontal Cortex Occipital Núcleo Basal de Meynert

28 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA ACETILCOLINA
(–) LIBERACIÓN DE Ach TRAST. COGNITIVOS Modulación  Neurotransmisores (R.Nicotínicos)

29 SISTEMAS DOPAMINERGICOS

30 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA DOPAMINA
REFORZAMIENTO (–) MAO-B THIQs

31 RECEPTORES DOPAMINERGICOS

32 RECEPTORES PARA DOPAMINA

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35 SISTEMA NORADRENERGICO
Cortex Frontal Cortex Occipital Locus Coeruleus Hipotálamo Lóbulo Temporal Cerebelo Cordón Espinal

36 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA NORADRENALINA
EFECTO AGUDO (–) LC  2 EFECTO CRÓNICO (+) LC SUPERSENSIBILIDAD ABSTINENCIA K+ Ca++

37 SISTEMA SEROTONINERGICO
Cortex Parietal Cortex Frontal Cortex Occipital Núcleos del Rafe Hipotálamo Lóbulo Temporal Cerebelo Cordón Espinal

38 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA SEROTONINA
5-HT (–) REFORZAMIENTO (DA / Ach / GABA) ATV N. ANTERIOR DEL RAFE

39 ALCOHOL-NEUROBIOLOGÍA NEUROPÉPTIDOS
OPIOIDES: THPV, SALSOLINOL AVP, CRH: TOLERANCIA (Neuroadaptación) F.N: NEUROTROFINAS: Trk CITOQUINAS: STAT MAP ERK

40 Abstinencia leve Abstinencia severa
(Delirium Tremens) DESORIENTACIÓN TEMBLORES ACTIVIDAD AUTONÓMICA IRRITABILIDAD CONVULSIONES ALUCINACIONES 1° ° ° ° ° ° día

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43 Figure 3. Neurotrophic Mechanisms in Depression (Nestler)
The panel on the left shows a normal hippocampal pyramidal neuron and its innervation by glutamatergic, monoaminergic, and other neurons. Its regulation by BDNF (derived from hippocampus or other brain areas) is also shown. Severe stress causes several changes in these neurons, including a reduction in their dendritic arborizations, and a reduction in BDNF expression (which could be one of the factors mediating the dendritic effects). The reduction in BDNF is mediated partly by excessive glucocorticoids, which could interfere with the normal transcriptional mechanisms (e.g., CREB) that control BDNF expression. Antidepressants produce the opposite effects: they increase dendritic arborizations and BDNF expression of these hippocampal neurons. The latter effect appears to be mediated by activation of CREB through the types of pathways shown in Figure 4. By these actions, antidepressants may reverse and prevent the actions of stress on the hippocampus, and ameliorate certain symptoms of depression.

44 TRASTORNO BIPOLAR TIPOS (Akiskal)
T. Esquizoafectivo I Enfermedad Maníaco Depresiva I ½ Depresión con Hipomanía duradera II Depresión con episodios de Hipomanía espontánea II ½ Depresión comórbida con temperamento ciclotímico III Depresión recurrente + Hipomanía aislada o asociada a ATD u otras terapias III ½ Cambios de humor con abuso de estimulantes y/o alcohol IV Depresión comórbida con temperamento hipertímico

45 ALCOHOLISMO-TRATAMIENTO PSICOFARMACOLÓGICO
MANEJO DE LA ABSTINENCIA DESINTOXICACIÓN DETOXIFICACIÓN

46 BDZ:  FARMACOCINETICAS
CATEGORÍAS MOLÉCULAS 1.Vida ½ , potencia Clonazepam 2. Vida ½ , potencia Clordiazepóxido, diazepam, Clorazepato, flurazepam, etc. 3. Vida ½ , potencia Lorazepam, alprazolam*, triazolam 4. Vida ½ , potencia Oxazepam, temazepam

47 CLONIDINA AGONISTA 2 PRESINÁPTICO
DISMINUYE HIPERACTIVIDAD DEL LOCUS COERULEUS DOSIS: 0,025 – 0,050 c/ 4-6 horas EFECTOS ADVERSOS: Sequedad de boca, náusea, hipotensión arterial, fotofobia, sedación, trast. sexuales, efecto diabetógeno

48 ACAMPROSATO ANÁLOGO ESTRUCTURAL DEL GABA
AGONISTA GABA-A / ANTAGONISTA GLU TAURINA en N. Accumbens DOSIS: 1 – 3 gr/día EFECTOS ADVERSOS: CONFUSIÓN DIARREA / CONSTIPACIÓN NÁUSEAS / VÓMITOS PARESTESIAS TRAST. SEXUALES

49 DISULFIRAM (–)ALDH: ACETALDEHÍDO REACCIÓN ETANOL-DISULFIRAM
CARACT. PACIENTE: MAYORES COMPLIANCE ESTADO HEPÁTICO MOTIVACIÓN ESTABILIDAD SIN DEPRESIÓN/SOCIOPATÍAS DOSIS: mg/día

50 DISULFIRAM R.E.D. Acetaldehído Histamina DIAFORESIS TAQUICARDIA DISNEA
HIPERVENTILACIÓN ANSIEDAD NÁUSEAS / VÓMITOS CEFALEAS VÉRTIGO DOLOR ABDOMINAL

51 DISULFIRAM-EFECTOS ADVERSOS
CARDIOVASCULARES (dosis dependientes) CARDIOPATÍAS (CARBONO DISULFIDE) HIPERCOLESTEROLEMIA S.N.C. PSICOSIS LETARGIA TÓXICOS HEPATOTOXICIDAD (2° - 8° SEMANA) RASH CUTÁNEO S.N.P. DEBILIDAD PARESTESIAS Neuropatía Periférica

52 NALTREXONA ANTAGONISTA , ,  TRIPLE MEC. DE ACCIÓN ANTI-CRAVING
(–) EFECTO REFORZADOR DISPLACER EN ABSTINENCIA (VOLPICELLI et al.,1992; O’MALLEY et al., 1992)

53 NALTREXONA FARMACOCINÉTICA
ADMINISTRACIÓN ORAL (COMPLIANCE) PICO PLASMÁTICO 60’ UNION PROT. PLASMÁTICAS 20% VIDA MEDIA BIFÁSICA (10-96 hs.) PRIMER PASO HEPÁTICO: -NALTREXOL EXCRECIÓN URINARIA 98%; HECES 2% FORMA DE DEPÓSITO???

54 NALTREXONA DOSIS: 25-50 mg/día DURACIÓN:12 SEMANAS (6 MESES)
ADICCIÓN OPIOIDES: TEST NALOXONA 0,2 – 0,8mg I.M. ó I.V. 7 – 10 días de wash-out

55 NALTREXONA EFECTOS ADVERSOS
Hepatotoxicidad (> 200 mg/día) Gastrointestinales Náuseas, vómitos, dolor abdominal (10%) Constipación / diarreas (3%) Anorexia (1%) S.N.C. (Disforia, ansiedad, irritabilidad) Endócrinos: aumento de FSH, LH, ACTH, cortisol, catecolaminas

56 NALTREXONA INDICACIONES
DEPENDENCIA A OPIÁCEOS ALCOHOLISMO T. ALIMENTARIOS (BULIMIA, ATRACON, PICA) T. AUTISTA AUTOMUTILACIÓN T. DISFÓRICO PREMENSTRUAL

57 ANTICÍCLICOS HIPÓTESIS: COMORBILIDAD ABSTINENCIA KINDLING
ACCIÓN ESPECÍFICA MOLÉCULAS: LITIO CARBAMAZEPINA VALPROATO GABAPENTIN LAMOTRIGINA TOPIRAMATO

58 ANTICONVULSIVANTES CARBAMAZEPINA VALPROATO OXCARBAZEPINA GABAPENTIN
TOPIRAMATO LAMOTRIGINA FELBAMATO VIGABATRINA LEVETIRACETAM TIAGABIDE ETEROBARB ESTIRIPENTOL ZONISAMIDA CROMAKALIM

59 ANTICONVULSIVANTES: CARBAMAZEPINA
1ª terapéutica alternativa cuando el litio o el valproato no son efectivos El espectro de eficacia de CBZ es similar al litio, pudiendo ser superior en los cuadros mixtos, cicladores rápidos y episodios más severos (agresivos, psicóticos, etc.) Siempre monitorear función hepática y hematológica Niveles plasmáticos (4-12g/mL)

60 CARBAMAZEPINA Mecanismo de acción Bloqueo de canales de NA
Bloqueo de canales de K Incremento de función GABAérgica

61 ANTICONVULSIVANTES: VALPROATO
Aprobado para manía aguda Eficaz en profilaxis de manía y episodios depresivos Efecto antipánico, anticonvulsivante y antimigrañoso Dosis: 500–1500 mg/d ( gr/mL) E. Adversos: temblor, sedación, ataxia, anorexia, náuseas, dispepsia, diarrea Hepatotoxicidad benigna/idiosincrática

62 VALPROATO Aumenta síntesis y liberación de GABA
Disminuye degradación de GABA y sensibiliza receptores Bloquea canales de Na Facilita eflujo de K Inhibe canales de Ca tipoT Regulación descendente PKC

63 ANTICONVULSIVANTES: TOPIRAMATO
Eficacia en TB I,II (Calabrese et al., 1998; Mc Elroy et al., 1998) Eficacia antidepresiva (Hussain et al., 1998) Eficacia en TB refractario (Plon et al., 1999) Dosis: 100 – 300 mg/d (Chengappa et al., 1999) 400 – 1300 mg/d (Calabrese et al., 1998) E. Adversos: parestesias, fatiga, sedación, embotamiento, náuseas Disminución de peso corporal, más evidente en pacientes con sobrepeso

64 TOPIRAMATO Mecanismos de acción: (-) anhidrasa carbónica (-) AMPA
Bloquea canales de NA (+) GABA modulación canales Ca² tipo L y N

65 ANTICONVULSIVANTES: LAMOTRIGINA
Eficacia en TB I y II (Calabrese et al., 1996; Frye et al., 1998) Eficacia ATD (Frye et al., 1997) Mec. De acción: bloqueo de canales de Na; inhibición de vías GLU; bloqueo recaptación 5-HT Met. hepático: inducción enzimática (dism. c/CBZ; aum. c/VAL) Dosis: 200 – 500 mg/d E. adversos: mareos, cefalea, visión borrosa, ataxia, diplopía, somnolencia, náuseas, vomitos, rash (Stevens-Johnson)

66 LAMOTRIGINA Mecanismo de acción Bloqueo de canales de Na
Inhibe liberación de Glu Bloqueo de la recaptación de 5-HT

67 ANTICONVULSIVANTES: GABAPENTIN
Eficacia en TB I y II (Young et al., 1997; Frye et al., 1998) Mec. de acción: Incremento GABA (transportador) Sin metabolización hepática Excreción renal Dosis: 600 – 2500 mg/d E. Adversos: náuseas, vómitos, sedación, mareos, ataxia, fatiga

68 GABAPENTIN Mecanismo de acción Inhibe recaptación de GABA
Disminuye niveles de GLU (transportador ?)

69 ANTICONVULSIVANTES: INDICACIONES
EPILEPSIA DOLOR NEUROPÁTICO MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS TRASTORNO BIPOLAR TDM T. ESQUIZOAFECTIVO T. CONDUCTA ALIMENTARIA DETOXIFICACIÓN T. PERSONALIDAD T. CONTROL DE IMPULSOS T. ANSIEDAD

70 FAEs: FUTUROS DESAFÍOS
BÚSQUEDA DE FÁRMACOS SIN EFECTO NEGATIVO EN LA COGNICIÓN PERSISTENCIA DE ACCIONES INHIBITORIAS SOBRE PROTEIN KINASA C (PKC) Y GLUCÓGENO SINTASA 3β (GSK-3β) ACCIÓN ANTI-APOPTÓTICA ACCIÓN NEUROPROTECTORA Y NEUROPLÁSTICA

71 ANTIDEPRESIVOS I.S.R.S. (Sertralina, Citalopram, E-Citalopram, Paroxetina) VENLAFAXINA MIRTAZAPINA NEFAZODONE TRAZODONE MIANSERINA BUPROPION REBOXETINA TIANEPTINA

72 MISCELÁNEA MEMANTINE (10-20 mg/día)
NOOTRÓPICOS (PIRACETAM 1,6-2 gr/día; ANIRACETAM, mg/día) IDEBENONA ( mg/día) GANGLIÓSIDOS ANTIOXIDANTES MINERALES (Mg) VITAMINOTERAPIA

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