Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2014

Presentación del tema: "Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2014"— Transcripción de la presentación:

1 Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2014
POLIMORFISMOS Y HEPATITIS C Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2014

2 El virus de la hepatitis C se secuenció por primera vez por Choo y colaboradores en 1989, al que llamaron VHC-1. Pertenece a la familia Flaviviridae. Está formado por ARN monocatenario con una envoltura lipoproteica con inserciones de las glicoproteínas E1 y E2.

3 Se replica en los hepatocitos con elevado número de mutaciones debido a la falta de actividad correctora de la polimerasa viral y su alta tasa de replicación. En 1993 Simmonds y colaboradores clasifican al VHC en seis genotipos. Estos genotipos se subdividen en subgrupos y cuasiespecies, atendiendo al grado de homología de sus secuencias. Los genotipos son de gran importancia clínica: No se asocia con la gravedad o progresión de la enfermedad. Se asocia con la respuesta al tratamiento antiviral.

4 Complicado de tratar. Alta prevalencia en EEUU
Genotipos y subtipos Características 1a Complicado de tratar. Alta prevalencia en EEUU 1b Complicado de tratar. Alta prevalencia en Europa, Turquía, Japón y Taiwán 2a/b/c Buena respuesta al tratamiento Alta prevalencia en Asia y Australia 3 a/b Hallado en Pakistán, India, Australia y Escocia El 3 muy prevalente en drogadictos por vía parenteral en Europa 4 Encontrado en África y Oriente Medio Aumentando en drogadictos por vía parenteral en Europa 5 Hallado en Sudáfrica 6 Encontrado en Hong Kong y Macao El ácido ascórbico (AA): varios ácidos orgánicos tienen la cualidad de aumentar la biodisponibilidad del Fe y su efecto se atribuye a la capacidad que estos compuestos tienen para reducir el Fe-No Hem y mantener su solubilidad a pH alto el factor cárnico aumenta la absorción del Fe-No Hem se relaciona con el contenido de aminoácidos ricos en histidinas y en enlaces sulfidrilos de la proteína ingerida, por esto, las carnes con alto contenido de actina y mucina son las que más aumentan la biodisponibilidad  estos enlaces, promueven la solubilidad del Fe+2 y además, facilitan la reducción del Fe+3 el efecto de la cisteína, un aminoácido rico en enlaces sulfidrilos, encontrándose aumento de la absorción del Fe-No Hem La vitamina A: es posible que la vitamina A y los beta carotenos contribuyan en la solubilización del Fe-No Hem contenido en alimentos ricos en algunos compuestos que lo fijan en el lumen e impiden su absorción, tal como como ocurre con los fitatos El fitato: a pesar de que el contenido de Fe-No Hem de las legumbres y cereales es alto, estos alimentos no son buena fuente del metal, debido a que también son ricos en mio-Inositol hexafosfato ó fitato, un conocido inhibidor de la absorción del Fe-No Hem este compuesto une eficientemente varios metales en el duodeno inhibiendo su absorción

5

6 La hepatitis C se caracteriza por:
Enfermedad infecciosa muy prevalente en el mundo. Grave problema de salud pública. Primera causa de trasplante hepático. Puede ser asintomática por lo que dificulta el diagnóstico precoz. Curso variable: Forma leve de pocas semanas de duración. Forma más severa (crónica con cirrosis grave o incluso cáncer hepático). Transmisión por vía parenteral (pacientes de hemodiálisis, usuarios de drogas inyectables, tatuajes, piercings, etc).

7 Epidemiología Afecta a más de 170 millones de personas (2,5% de la población mundial) La tasa de cronificación es del 70%: 27% de los casos de cirrosis hepática 25% de los carcinomas hepatocelulares Mortalidad superior a personas al año. Gran variabilidad o heterogeneidad mundial debido a varios factores: Diversidad de vías de transmisión en las diferentes zonas. La disponibilidad y conocimiento de medidas preventivas La prevalencia de esta infección: En Europa 1.5% (unos 5 millones de personas) Mayor prevalencia en Rumanía, Grecia, Italia (3%). Menor prevalencia en el norte de Europa (0,4%-3%) En España entre el 1,6 y el 2,6% En Egipto el 9%, llegando hasta el 50% en zonas rurales.

8

9 Tratamiento Hasta 1998 el tratamiento de elección era la monoterapia con interferón (IFN). Respuesta virológica sostenida (RVS) tras un año bajo tratamiento (15%). Elevada tasa de pacientes no respondedores (50%). Respuesta al tratamiento era transitoria (25%). En 2001 la FDA aprueba una nueva formulación del IFN: Interferón pegilado IFN pegilado asociado a ribavirina Pacientes con hepatitis C crónica, tratados sin éxito con IFN en monoterapia Resultados Respuesta virológica sostenida en el 40-60% de los pacientes con genotipo 1 Mejor respuesta bioquímica e histológica al tratamiento Actualmente las guías de práctica clínica recomiendan como tratamiento de elección para los pacientes con hepatitis C la terapia combinada de interferón pegilado con ribavirina durante 48 semanas

10 Clasificación del tipo de respuesta al tratamiento con pegIFN-RBV:
No Respuesta (NR): se da cuando la carga viral RNA-VHC del paciente tras el tratamiento es detectable. Respuesta Virológica Sostenida (RVS): cuando la carga viral RNA-VHC del paciente a las 24 semanas del tratamiento es indetectable. Recidiva: pacientes que tras una RVS, en las 24 semanas siguientes la carga viral RNA VHC es detectable. Caracteristicas del tratamiento estándar para el VHC: Costoso Gran abanico de efectos adversos Por ello es útil disponer de factores que nos puedan ayudar en cuanto a la progresión de la enfermedad y respuesta a la terapia.

11 Predictores de respuesta terapia Hepatitis C
Factores huésped Edad Sexo Etnia Alcohol Resistencia Insulina Fibrosis/Cirrosis Adherencia Genética Factores virales Carga viral Genotipo Cuasiespecies Factores del tratamiento Régimen Dosis y duración Efectos adversos

12 Factores predictivos de respuesta al tratamiento
Relacionados con el virus Genotipo del VHC Es el factor con mayor valor predictivo Mejores tasas de RVS en 2 y 3 (82%), frente al 42% del genotipo 1. Carga viral RNA-VHC La presencia de una carga viral basal baja (menor de UI/mL) Relacionados con el huésped Edad Los pacientes menores de 45 años responden mejor al tratamiento. Raza y sexo Los africanos tienen tasas de RVS más bajas que los caucásicos. Los varones presentan peor pronóstico de curación de la enfermedad.

13 Peso El índice de masa corporal superior a 25 kg/m2 asociado a: Tasa de RVS baja Progresión de fibrosis mayor. Cirrosis hepática Con cirrosis hepática la RVS es más baja. No se indica administrar terapia en cirrosis descompensada. Resistencia insulínica Uno de los efectos que causa el virus es la resistencia a la insulina. Peor respuesta al tratamiento con IFN. Índices HOMA > 4 asociados a una RVS del 20%, Factores genéticos Determinados polimorfismos genéticos parecen estar asociados a las respuesta al tratamiento.

14 Factores de RVS en la práctica clínica:
La respuesta viral rápida (RVR: ARN-VHC indetectable a la semana 4 del inicio del tratamiento) Carga viral basal < UI/mL (5,8 log) Raza no-negra Ausencia de fibrosis

15 Factores genéticos En 2009, Nature publica un artículo de Goldstein y colaboradores de asociación del genoma (GWAS) de más de pacientes con infección crónica por VHC de genotipo 1. Se examinan más de polimorfismos. Se identifica en el cromosoma 19 (19q13.13) un polimorfismo de la interleucina IL-28B, que se relaciona con la respuesta al tratamiento de IFN pegilado y ribavirina. Los tres genotipos posibles de la IL-28B son: C/C (mutado) C/T (heterocigoto) T/T (salvaje).

16 Hallazgos sobre la asociación del polimorfismo del IL-28B y el VHC
Goldstein et al (2009) El polimorfismo de la IL-28B predice la respuesta al tratamiento con pegIFN-RBV. Mejor respuesta al tratamiento en europeos con el genotipo C/C. Se duplica la eliminación del virus respecto a los pacientes africanos. Thomas DL et al (2009) Estudia pacientes americanos caucásicos y africanos con VHC. Se triplica la eliminación del virus con genotipo C/C respecto a C/T y T/T. Thompson et al (2010) Estudio tres cohortes de pacientes: caucásicos, africanos e hispanos. Muestran mejor respuesta viral rápida para el genotipo mutado en caucásicos, siendo menor en hispanos y aún menor en africanos.

17 Polimorfismo IL28B (rs 12979860 CC) se asocia con RVS
1628 pacientes HCV G1 Ge D, et al. Nature. 2009;461: 17 17

18 Predictores de RVS con Interferón/Ribavirina
Caucásicos (n = 871) Afro Americanos (n = 191) Hispanos (n = 75) Factores Asociados con RVS Odds Ratio (IC 95%) 7.3 4.2 Genotipo IL28B rs (CC vs TT) 3.0 6.1 5.1 HCV RNA Basal (< vs ≥ 600,000 IU/mL) CI, confidence interval; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. More recently, IL28B genotype has been identified as a strong predictor of SVR with peginterferon/ribavirin. There is a patent on this discovery, and we will see whether this becomes part of patient management in the future. We are now seeing the first data on IL28B genotype in the early phase II studies of response-guided therapy with the investigational protease inhibitors. However, if triple therapy can confer 90% rapid virologic response rates, IL28B genotype will be less important with these new regimens than it is for peginterferon plus ribavirin standard of care of today. For more information, go online to: 1.1 5.6 Fibrosis Basal (METAVIR F0-F2 vs F3-F4) 2.4 4.1 1.0 10.0 Ge D, et al. Nature. 2009;461: 18

19 Prevalencia de Alelos IL28B Explicar variación geográfica en RVS
En Europa predice la respuesta al tratamiento con Interferón/Ribavirina Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:

20 Papel del polimorfismo del IL28B en pacientes coinfectados
Pineda JA et al (2010) El genotipo de la IL-28B es el mejor factor pronóstico de respuesta al tratamiento de la hepatitis C en los genotipos 1, 4 e incluso 3. Rallon N et al (2010) El polimorfismo de la IL28-B predice la RVS en pacientes con hepatitis C coinfectados por el VIH. Guardiola et al (2011): Los genotipos del IL28B presentados en los pacientes sanos y en los coinfectados fueron de distribución similar. El genotipo C/C en los pacientes monoinfectados se hallaba con menor frecuencia. En pacientes coinfectados la prevalencia C/C, fue el doble para el genotipo viral 3 frente al 1 y al 4.

21 Clausen et al (2012) Mayor riesgo de mortalidad: Carga viral alta en el genotipo 3. Genotipo C/C del polimorfismo de la IL-28B. Bermejo et al (2013) Genotipo C/T o T/T marcador de respuesta deficiente al tratamiento. Genotipo C/T o T/T efecto protector contra el daño hepático causado por el virus en pacientes coinfectados por el VIH. Por ello, aún es necesaria la investigación en este grupo de pacientes, en los que un genotipo determinado puede favorecer la respuesta a la terapia y, sin embargo, influir negativamente en la progresión de la enfermedad.

22 Medrano et al (2010) Plantean un Índice de predicción de RVS en los pacientes coinfectados. Índice Prometheus (PI), variables en la ecuación : La fibrosis hepática medida mediante FibroScan (en kilopascales). El genotipo del VHC (1 y 4 frente a 2 y 3). La carga viral del VHC (en UI/mL). El polimorfismo rs de la IL28B (C/T ó T/T frente a C/C). La fórmula del índice Prometheus es: x= [13,940 + (-1,549 x genotipo 1 ó 4) + (-1,682 x log10 carga viral VHC) + (-0,084 x fibrosis) + (-1,772 x C/T o T/T)].

23 Se obtuvo un valor del área bajo la curva ROC de 0,89 en el grupo de pacientes, y de 0,85 en el grupo de validación. Este índice permite evaluar la probabilidad de RVS. Sería conveniente validar dicho índice en otras cohortes para reafirmar su eficacia pronóstica.

24 LDL > 130 mg/dL y Carga viral ≤ 600.000 UI/mL
Lipoproteínas de baja densidad (LDL) como factor pronóstico de la respuesta al tratamiento Clark et al (2012) Indicios de que los niveles de LDL y los polimorfismos de la IL-28B estaban asociados con la RVS. Los modelos de regresión multivariante para la RVS en pacientes heterozigotos C/T mostraron: LDL > 130 mg/dL y Carga viral ≤ UI/mL LDL < 130 mg/dL o Carga viral >= UI/mL RSV superior al 80% RSV inferior al 35% Taura N et al (2012) Concentraciones de colesterol total y de LDL elevados previos al tratamiento son pronósticos de mayores tasas de RVS, en genotipos virales 1 y 2.

25 La ribavirina (RBV) Análogo sintético de guanosina. Actividad antiviral "in vitro" frente a virus de ARN y de ADN. En combinación con PegIFN tiene un efecto muy intenso frente al VHC tanto "in vitro" como "in vivo“. Ejerce su acción a través de la inhibición directa de la replicación del virus, principalmente por: Interfiere la síntesis celular de GTP. Modulación del equilibrio entre Th1 y Th2 de la respuesta inmune del huésped.

26 a ribavirina sufre un proceso de fosforilación en las célula infectada utilizando enzimas tisulares como la adenosin kinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares. La ribavirina trifosfato inhibe la enzima mRNA-guanililtransferasa inhibiendo la síntesis de ARN mensajero vírico y también ARN polimerasa.

27 Anemia hemolítica por la RBV y la toxicidad medular del IFN.
El tratamiento combinado PegIFN+RBV se asocia a múltiples efectos adversos: Anemia hemolítica por la RBV y la toxicidad medular del IFN. La anemia hemolítica es reversible y dosis dependiente. Requiriendo la reducción de la dosis en anemias severas. Posible afectación de la eficacia de la terapia. Retirada del tratamiento en el 10%-14% de los pacientes. La reducción de Hb de 1,5 g/dL en las dos primeras semanas de tratamiento es predictiva del desarrollo de una anemia severa, de forma que requerían una intervención precoz mediante la reducción de la dosis de RBV. El hierro se ingiere en forma férrica, siendo reducido en el estómago por el HCl a ferroso, que es la forma en que es absorbido en intestino delgado proximal, que también posee una ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva. HCP1: Hemoproteina transportadora. Hemoxigenasa: libera el fe +2 del grupo hem. .-En la superficie de los enterocitos el hierro férrico es reducido por la óxido-reductasa férrica e internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1) 2.-El hierro puede ser almacenado como ferritina o transportado a través de la membrana basolateral por la ferroportina 1, reoxidado por la hefaestina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. En los macrófagos los eritrocitos senescentes (GR) son lisados y el hierro hemínico es liberado por la hemooxigenasa. Este hierro puede ser almacenado en la ferritina o exportado a través de la ferroportina, luego de ser oxidado por la ceruloplasmina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. El receptor de la transferrina libre actúa absorbiendo el hierro y disminuyendo en consecuencia la concentración del hierro del enterocito. Por lo tanto las células de la cripta tienden a absorber más el hierro y almacenar menos. Los acontecimientos de la cripta y los del ápex están relacionados; a medida que los enterocitos de las criptas se van diferenciando y pasan al ápex se mantiene el equilibrio de la homeostasis del hierro. Sin embargo, cuando hay sobrecarga férrica el hierro pasa a ferritina en lugar de absorberse, para ser eliminado posteriormente por las heces cuando la célula se descama

28 Se han barajado múltiples factores de riesgo para la anemia: Edad
Sexo femenino Dosis y concentración plasmática de RBV Hemoglobina basal La gran variabilidad entre diferentes individuos, ha sugerido una posible asociación genética de este efecto adverso. HCP1: Hemoproteina transportadora. Hemoxigenasa: libera el fe +2 del grupo hem. .-En la superficie de los enterocitos el hierro férrico es reducido por la óxido-reductasa férrica e internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1) 2.-El hierro puede ser almacenado como ferritina o transportado a través de la membrana basolateral por la ferroportina 1, reoxidado por la hefaestina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. En los macrófagos los eritrocitos senescentes (GR) son lisados y el hierro hemínico es liberado por la hemooxigenasa. Este hierro puede ser almacenado en la ferritina o exportado a través de la ferroportina, luego de ser oxidado por la ceruloplasmina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. El receptor de la transferrina libre actúa absorbiendo el hierro y disminuyendo en consecuencia la concentración del hierro del enterocito. Por lo tanto las células de la cripta tienden a absorber más el hierro y almacenar menos. Los acontecimientos de la cripta y los del ápex están relacionados; a medida que los enterocitos de las criptas se van diferenciando y pasan al ápex se mantiene el equilibrio de la homeostasis del hierro. Sin embargo, cuando hay sobrecarga férrica el hierro pasa a ferritina en lugar de absorberse, para ser eliminado posteriormente por las heces cuando la célula se descama

29 Fellay et al (2010) Han detectado fuerte asociación entre la reducción de la concentración de hemoglobina tras 4 semanas de tratamiento y dos variantes deficitarias conocidas del gen ITPA que codifica la Inosina Trifosfatasa (cromosoma 20p13). Variante rs (sustitución C/A en el exón 2) Distribución alelos AA:0,4%, AC:10,9%, CC:88,7%. Variante rs (sustitución A/C, alteración de "splicing" en el 2º intrón) Distribución alelos AA:70,6%, AC:27.3%, CC:2,1%).

30 Thompson et al (2010) A la cuarta semana de tratamiento el 45% de los pacientes con los alelos mayoritarios tuvieron una reducción >3 g/dL de Hb. En ambos polimorfismos los alelos minoritarios se asocian con una reducción de la actividad Inosina Trifosfatasa (ITPasa). Fuerte asociación entre la deficiencia de ITPasa y la menor frecuencia de hemólisis inducida por RBV tras el tratamiento completo de 48 semanas.

31 Variantes funcionales, responsables de la deficiencia de ITPasa.
Globalmente estas variantes de protección se encuentran en aproximadamente 30% de la población. Ambos SNP: Variantes funcionales, responsables de la deficiencia de ITPasa. Sin relevancia clínica aparente, que en los eritrocitos dan lugar a la acumulación de ITP (sustrato de ITPasa). Aumento de la toxicidad de los fármacos análogos de las purinas. El hierro se ingiere en forma férrica, siendo reducido en el estómago por el HCl a ferroso, que es la forma en que es absorbido en intestino delgado proximal, que también posee una ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva. HCP1: Hemoproteina transportadora. Hemoxigenasa: libera el fe +2 del grupo hem. .-En la superficie de los enterocitos el hierro férrico es reducido por la óxido-reductasa férrica e internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1) 2.-El hierro puede ser almacenado como ferritina o transportado a través de la membrana basolateral por la ferroportina 1, reoxidado por la hefaestina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. En los macrófagos los eritrocitos senescentes (GR) son lisados y el hierro hemínico es liberado por la hemooxigenasa. Este hierro puede ser almacenado en la ferritina o exportado a través de la ferroportina, luego de ser oxidado por la ceruloplasmina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. El receptor de la transferrina libre actúa absorbiendo el hierro y disminuyendo en consecuencia la concentración del hierro del enterocito. Por lo tanto las células de la cripta tienden a absorber más el hierro y almacenar menos. Los acontecimientos de la cripta y los del ápex están relacionados; a medida que los enterocitos de las criptas se van diferenciando y pasan al ápex se mantiene el equilibrio de la homeostasis del hierro. Sin embargo, cuando hay sobrecarga férrica el hierro pasa a ferritina en lugar de absorberse, para ser eliminado posteriormente por las heces cuando la célula se descama

32 Mecanismo: Deplección GTP por efecto del la RBV Agotamiento de los niveles de ATP en eritrocitos por deplección de GTP Anemia hemolítica Polimorfismos gen ITPasa. Acumulación de trifosfato de inosina (ITP) en los eritrocitos. El ITP puede ser utilizado en lugar del GTP, para la síntesis de ATP.

33

34 Riesgo diferencial de la anemia inducida por RBV.
Conclusión: En la práctica clínica la inclusión del estudio del genotipo ITPA en la valoración analítica del pretratamiento mejoraría la información : Riesgo diferencial de la anemia inducida por RBV. La frecuencia de estudio de la concentración de Hb y la necesidad de ajustar la dosis de RBV. En pacientes con alelos de ITPA deficientes: La reducción de las dosis de RBV es menos frecuente. La reducción de las dosis de RBV es mas tardia. Menor frecuencia de monitorización de la posible anemia. Plantear tratamientos más agresivos para maximizar la RVS. En pacientes con actividad normal de ITPasa Vigilancia precoz y frecuente de las concentraciones de Hb. El hierro se ingiere en forma férrica, siendo reducido en el estómago por el HCl a ferroso, que es la forma en que es absorbido en intestino delgado proximal, que también posee una ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva. HCP1: Hemoproteina transportadora. Hemoxigenasa: libera el fe +2 del grupo hem. .-En la superficie de los enterocitos el hierro férrico es reducido por la óxido-reductasa férrica e internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1) 2.-El hierro puede ser almacenado como ferritina o transportado a través de la membrana basolateral por la ferroportina 1, reoxidado por la hefaestina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. En los macrófagos los eritrocitos senescentes (GR) son lisados y el hierro hemínico es liberado por la hemooxigenasa. Este hierro puede ser almacenado en la ferritina o exportado a través de la ferroportina, luego de ser oxidado por la ceruloplasmina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. El receptor de la transferrina libre actúa absorbiendo el hierro y disminuyendo en consecuencia la concentración del hierro del enterocito. Por lo tanto las células de la cripta tienden a absorber más el hierro y almacenar menos. Los acontecimientos de la cripta y los del ápex están relacionados; a medida que los enterocitos de las criptas se van diferenciando y pasan al ápex se mantiene el equilibrio de la homeostasis del hierro. Sin embargo, cuando hay sobrecarga férrica el hierro pasa a ferritina en lugar de absorberse, para ser eliminado posteriormente por las heces cuando la célula se descama

35 Secuenciación directa
El genotipado se realiza mediante secuenciación directa por el método de Sanger, después de la amplificación por PCR). Electroferograma de un paciente heterocigoto C/T

36 PCR a tiempo real Análisis de curvas de fusión (High Resolution Melting curve) Se emplea un fluorocromo de unión inespecífica a la doble hebra de ADN. Permite identificar fragmentos amplificados concretos a partir de la temperatura de fusión. Se visualizan las curvas de fusión para el polimorfismo de la IL-28B. Se observan tres grupos de curvas en la figura: Curvas rojas en el lado derecho indica C/C), Curvas verdes en el lado izquierdo indica T/T Curvas de color azul en el medio indica heterocigoto C/T

37

38

39 Los productos se separan mediante electroforesis en gel de agarosa.
PCR mediante polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (PCR-RFLP) Inicialmente, mediante una PCR estándar se obtiene un producto de amplificación de 190 pares de bases de longitud. Los productos amplificados se someten a una digestión enzimática mediante una endonucleasa de restricción diana (la Bsh1236I), la cual digiere en fragmentos el alelo C. Los productos se separan mediante electroforesis en gel de agarosa. Posteriormente, se visualizan las bandas correspondientes bajo luz ultravioleta. El hierro se ingiere en forma férrica, siendo reducido en el estómago por el HCl a ferroso, que es la forma en que es absorbido en intestino delgado proximal, que también posee una ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva. HCP1: Hemoproteina transportadora. Hemoxigenasa: libera el fe +2 del grupo hem. .-En la superficie de los enterocitos el hierro férrico es reducido por la óxido-reductasa férrica e internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1) 2.-El hierro puede ser almacenado como ferritina o transportado a través de la membrana basolateral por la ferroportina 1, reoxidado por la hefaestina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. En los macrófagos los eritrocitos senescentes (GR) son lisados y el hierro hemínico es liberado por la hemooxigenasa. Este hierro puede ser almacenado en la ferritina o exportado a través de la ferroportina, luego de ser oxidado por la ceruloplasmina y unido con la transferrina para su transporte plasmático. El receptor de la transferrina libre actúa absorbiendo el hierro y disminuyendo en consecuencia la concentración del hierro del enterocito. Por lo tanto las células de la cripta tienden a absorber más el hierro y almacenar menos. Los acontecimientos de la cripta y los del ápex están relacionados; a medida que los enterocitos de las criptas se van diferenciando y pasan al ápex se mantiene el equilibrio de la homeostasis del hierro. Sin embargo, cuando hay sobrecarga férrica el hierro pasa a ferritina en lugar de absorberse, para ser eliminado posteriormente por las heces cuando la célula se descama

40

41 FIN