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Farmacología de antimicrobianos Dr. Álvaro A. Avilés Montoya. Infectólogo.

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Presentación del tema: "Farmacología de antimicrobianos Dr. Álvaro A. Avilés Montoya. Infectólogo."— Transcripción de la presentación:

1 Farmacología de antimicrobianos Dr. Álvaro A. Avilés Montoya. Infectólogo.

2 ¿Qué son antimicrobianos? Drogas Sustancias o compuestos ajenos al cuerpo humano Diversos efectos Efecto farmacológico – controlado Efectos adversos, secundarios, indeseables Particularmente importantes el daño colateral y la selección de resistencia

3 ¿Para qué sirven? Para el tratamiento de enfermedades producidas por microorganismos Eliminar microorganismos directa o indirectamente Reducir el inóculo Para prevenir el desarrollo de infecciones Reducción de inóculo

4 ¿Cuál es su origen? Antibióticos De origen natural Antibacterianos Quimioterápicos Metales pesados Antimicrobianos Síntesis y semisintéticos

5 ¿Cuál es su clasificación? Por estructura química – familias Por mecanismos de acción Por espectro Clasificación morfológica, tintorial y metabólica Cocos vs. Bacilos Gram positivos vs. Gram negativos Aerobios vs. Anaerobios Amplitud Amplio Reducido

6 ¿Qué efecto se busca? Estático Detención metabólica Muerte indirecta Citocida Alteración estructural Muerte directa

7 ¿Cómo se logra el efecto? Objetivos terapéuticos Estructura Pared Membrana Reparación Ribosomas Reproducción Material nuclear Metabolismo

8 Tipos de programas de AB Emp í rico Definitivo Pruebas de susceptibilidad Alternativas: por alergia, toxicidad o intolerancia Profilaxis

9 Farmacocinética y Farmacodinámica Generalidades

10 Definiciones importantes CIM CLM EPA Ventana de inhibición de resistencia Concentración de prevención de mutantes La concentración de prevención de mutantes se define como la menor concentración de antimicrobiano que previene la formación de colonias bacterianas en un cultivo que contenga más que UFC Punto de quiebra C max T max Vd ABC T ½ T>CIM

11 Predictores de eficacia farmacocinética / farmacodinámica Parámetros FC / FD T CIM Pico/CIM ABC 24 h/CIM Área Bajo la Curva: cantidad de droga CIM: cuánto AB se necesita para inhibir el crecimiento en un cultivo Tiempo (horas) Tiempo/CIM ABC

12 Patrón de actividad Objetivo de la terapia Parámetro FC / FD Tipo I Muerte concentración dependiente y prolongados efectos persistentes Maximizar concentraciones ABC/CIM - 24h Pico/CIM Tipo II Muerte tiempo dependiente y mínimos efectos persistentes Maximizar la duración de la exposición T>CIM Tipo III Muerte tiempo dependiente y moderados a prolongados efectos persistentes Maximizar la cantidad de la droga ABC/CIM -24h

13 Predictores de erradicación bacteriana: Perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos Pico /CIM T MIC ABC 24H/CIM CI M

14 Triángulo de Davis Antibiótico Microorganismo Paciente Sensibilidad Resistencia Toxicidad Farmacología Infección Inmunidad

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16 Grupos terapéuticos

17 Antibacterianos Antimicóticos Antiparasitarios Antivirales Antimicobacterianos

18 Antibacterianos Núcleo (pseudo núcleo) y material nuclear: Quinolonas Rifamicinas Metronidazol Metabolismo intermedio Trimetoprim sulfametoxazol Pared lactámicos Glucopéptidos Ribosomas (síntesis de proteínas) 30 S 50 S

19 En ribosomas 30 S Tetraciclinas Primera generación: oxitetraciclina Segunda generación: doxiciclina, minociclina Aminoglucósidos Gentamicina Amikacina Estreptomicina Neomicina 50 S Anfenicoles Cloranfenicol Lincosaminas Clindamicina Macrólidos Eritromicina Claritromicina Azálidos Azitromicina Ketólidos Telitromicina Estreptograminas Dalfopristin / quinopristin Oxazolidininonas Linezolid

20 Antifúngicos Poliénicos Alil aminas Tri nitroimidazólidos Equinocandinas

21 Antiparasitarios Antiprotozoarios Antihelmintos Antitremátodos

22 Antivirales Virus herpes Influenza VIH Inhibidores de transcriptasa reversa Inhibidores de proteasa Inhibidores de fusión Inhibidores de integrasa

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24 Β lactámicos

25 Penicilinas Cefalosporinas Monobactámicos Carbapenémicos Inhibidores de la β lactamasa

26 Penicilinas

27 Fleming, 1929 Penicillinum notatum Florey y colaboradores, 1940 Estructura básica Anillo tiazolidina Anillo β lactámico Cadena lateral Espectro y propiedades farmacológicas Anillo 6 amino penicilánico

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29 Estructura básica

30 Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana PBP (PLP, ligandinas) Cuatro clases 1 a 1 b – lisis 2 – esferoplastos 3 – formas filamentosas 4

31 Mecanismos de resistencia Penicilinasas – β lactamasas Impermeabilidad Eflujo Baja afinidad por las PBP

32 Grupos Penicilinas naturales Penicilinas resistentes a penicilinasas Isoxazolil penicilinas – meticilina, oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, nafcilina, flucloxacilina Aminopenicilinas Ampicilina, amoxicilina Carboxipenicilinas Carbenicilina, ticarcilina Ureidopenicilinas y acilpenicilinas Piperacilina. Azlocilina, mezolocilina

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34 Propiedades farmacológicas Absorción oral variable En duodeno, afectada por comidas Ligadura a proteínas muy variable De 17 a 97% Principalmente albúmina Metabolismo casi ausente Excreción principalmente renal, inalterada Por filtración y secresión Escasa excreción biliar

35 Propiedades farmacológicas Ajuste de dosis en insuficiencia renal Amplia distribución tisular Poca penetración a SNC, ojo, próstata sin inflamación

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37 Espectro

38 Reacciones Alérgicas Dermatológias Hematológicas Renales Idiopáticas

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40 Cefalosporinas

41 Brotzu, 1945 Cephalosporium acremonium Tres tipos iniciales: C P N De esta deriva la mayoría de las actuales

42 Estructura básica Anillo lactámico Anillo dihidrotiazina de 6 átomos Anillo 7 amino cefalosporánico Substituciones en carbonos 3 (R1) y 7 (R3) R1: afecta espectro R2: afecta farmacología

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44 Estructura

45 Clasificación Primera Espectro contra GP Cefalexina Cefalotina Cefadroxil

46 Clasificación Segunda Prolonga vida media Incluye espectro contra GN Cefuroxime Cefoxitina Cefamicinas – cobertura contra anaerobios Grupo MTT – metil-tio-tetrazol Cefalosporinas de espectro ampliado: Tercera y cuarta generación

47 Clasificación Tercera Espectro contra GN pero pierde contra GP No antipseudomónicas Cefotaxime Ceftriaxone Antipseudomónicas Ceftazidime Cefoperazone Penetran SNC

48 Clasificación Cuarta El espectro más amplio Cefepime Cefpirome Ambas contra Pseudomonas

49 Clasificación Quinta: Cefalosporinas anti SAMR Contra GN similar a las de tercera; incluye cobertura contra neumococo y E. faecalis Ceftaroline Ceftobiprole Cobertura contra Pseudomonas

50 Cefalosporinas Conforme aumenta la generación: Mejora la cobertura contra BGN Disminuye la cobertura contra CGP Mejora la penetración a meninges Aumenta estabilidad frente a lactamasas La vida media se prolonga

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52 Mecanismo de acción Similar al de otros lactámicos Inhibe el crecimiento bacteriano por interferencia con la síntesis de la pared celular Afectación de PBP Diferentes entre GP y GN

53 Espectro Amplio Contra aeróbicos y anaeróbicos Mayoría de estreptococos y estafilococos Cefalosporinas de V G tienen el mayor espectro contra neumococo penicilina R Consistentemente el enterococo es resistente a cefalosporinas

54 Mecanismos de resistencia lactamasas hidrolizantes Penetración reducida: impermeabilidad Eflujo Reducción en afinidad a las PBP

55 Propiedades farmacológicas Polares, hidrosolubles I, II y III G tienen formas orales y parenterales, tanto i.v. como i.m. IV y V sólo formas parenterales i.v. Formas orales: cápsulas, tabletas, suspensiones Estables en acidez gástrica Absorción mejora con estómago lleno por mayor tiempo de contacto

56 Distribución depende de ligadura a proteínas Del 10 al 98% Predominantemente extracelular I y II G no penetran SNC Excepto: cefuroxime III, IV y V: penetran bien, buenas concentraciones Sin metabolismo Excepto cefalotina y cefotaxime Propiedades farmacológicas

57 Eliminación renal principalmente Cefotaxime, ceftriaxone, cefoperazone tienen eliminación biliar Útil para infecciones de vías biliares y para casos de disfunción renal Propiedades farmacológicas

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60 Propiedades farmacólogicas Ceftazidime y cefoperazone tienen propiedades antipseudomónicas Ceftriaxone tiene eliminación biliar parcial Cefamicinas alteran coagulación por el MTT

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62 Monobactámicos

63 lactámicos monocíclicos Útiles únicamente contra GN Inactivo contra GP o anaeróbicos No se absorbe por TGI Únicamente parenteral Excresión renal Muy bien tolerados Alergia excepcional Reacciones son raras: TGI, renal, SNC o hematológicos

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65 Carbapenémicos

66 Diferente núcleo de las penicilinas Sulfuro substituido por metileno Doble enlace Cadena hidroxietil en posición trans en C6 Amplia estabilidad contra lactamasas

67 Estructura

68 Carbapenémicos Imipenem Muy inestable Necesita cilastatina para inhibir una dehidropeptidasa renal de tipo I Meropenem Ertapenem Doripenem Pavipenem

69 Mecanismo de acción Adhesión con alta afinidad a la mayoría de las PBP de alto peso molecular Muy buena penetración a pared a través de una porina llamada Opr D, a diferencia de otros lactámicos que usan OmpC y OmpF

70 Mecanismos de resistencia Son cuatro lactamasas Impermeabilidad Ausencia o modificación de OprD Eflujo Pérdida de afinidad por las PBP

71 Espectro Amplio Incluye CGP MS BGN, incluida Pseudomonas Anaerobios Acinetobacter

72 Farmacología Pobre absorción oral Eliminación renal Amplia distribución, incluido SNC

73 Reacciones adversas Exantema Urticaria Hipersensibilidad Reacción cruzada con penicilinas Diarrea Náuseas Convulsiones

74 Inhibidores de lactamasas

75 Inhibidores de β lactamasas Son β lactámicos con pobre actividad antibacteriana pero alta afinidad por las β lactamasas Calificados como inhibidores suicidas Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam

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