1 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren Programa Pre-Clínico Dr. Daniel R. Pichel P.

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1 1 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren Programa Pre-Clínico Dr. Daniel R. Pichel P

2 2 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

3 3 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana y por lo tanto es desafiante estudiarlo en modelos animales Modelos animales desarrollados para probar los inhibidores de la renina humana: Rata doblemente TransGénicas (dTGR) –Expresan genes para la renina humana y angiotensinógeno humano –Los animales desarrollan hipertensión severa y daño a órgano blanco Isoforma renina IC 50 (nM) Humanos0.6 Tití2 Perro 7 Conejo11 Conejillo de indias63 Rata 80 Cerdo150 Gato8500 Wood JM, et al. 2003; Bohlender J, et al. 1997

4 4 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

5 5 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren demuestra reducciones de la PA dependientes de la dosis en dTGR 012345 Tiempo (horas) 50 0 40 30 20 10 Dosis de aliskiren: Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg) 0.003 mg Eq/kg i.v. 0.03 mg Eq/kg i.v. 0.3 mg Eq/kg i.v. 3 mg Eq/kg i.v. 60 70 Rigel DF, et al. 2004

6 6 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Rigel DF, et al. 2004 Aliskiren presenta una potencia comparable a valsartán y enalapril(at) en dTGR Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg) 0 100 20 40 60 80 Dosis i.v. (mg Eq/kg) 0.0010.010.1110 Dosis oral (mg Eq/kg) 0.0010.010.11100 0 20 40 60 80 Aliskiren Valsartán Enalapril(at) 10

7 7 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable 10 50 0 10 20 30 40 Aliskiren combinado con benazeprilat reduce sinérgicamente la PA en ratas espontáneamente hipertensas SHR* 0 Tiempo (días) 222084 Aliskiren 30 mg/kg/d + benazeprilat 3 mg/kg/d (n=5) Benazeprilat 3 mg/kg/d (n=7) Vehículo (n=11) Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8) Cambio medio en la presión arterial media en SHR (mmHg) 121618141062 Infusión por mini bomba (s.c.) Wood JM, et al. 2005*SHR – ratas espontáneamente hipertensas

8 8 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren combinado con valsartán reduce sinérgicamente la PA en SHR 10 50 0 10 20 30 40 0 Tiempo (días) 222084 Aliskiren 30 mg/kg/d + Valsartán 3 mg/kg/d (n=6) Valsartán 3 mg/kg/d (n=7) Vehículo (n=11) Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8) Cambio en la presión arterial media en SHR (mmHg) 121618141062 Wood JM, et al. 2005 Infusión por mini-bomba (s.c.)

9 9 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

10 10 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable 40 10 20 0 30 Infiltración de macrófago renal in dTGR ( puntuación arbitraria basada en célula ) Aliskiren previene la albuminuria e inhibe la inflamación renal en dTGR *p<0.05 vs todos los otros grupos; p<0.05 vs otros grupos Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8 1100.33 ValsartánAliskiren mg/kg/d Pilz B, et al. 2005 40 10 20 0 30 Albuminuria en dTGR (mg/día) Semanas 56789 Vehículo * Valsartán1 Valsartán10 Aliskiren0.3 Aliskiren3 mg/kg/d ACTUALIZADO (panel derecho y título del axis y notas)

11 11 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable PAS (mmHg) Aliskiren proporciona reducción de la PA y renoprotección similar a los IECAs en dTGR 50 300 250 200 150 100 4 Edad (semanas) 11971086 Inicio Detenido/ extendido 150 100 50 0 Excreción de albúmina urinaria (mg/día) 5 Sin tratamiento Aliskiren Detenido Enalapril Terapia triple* Feldman D, et al. 2005*hidroclorotiazida/hidralazina/reserpina

12 12 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

13 13 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable 0.40 0.25 0.30 0.35 Aliskiren reduce la masa VI y previene la HVI en dTGR *p<0.05 vs todos los otros grupos; p<0.05 vs todos los otros grupos; p<0.05 vs valsartán 10 mg. dTGR, ratas doblemente transgénicas. Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8 Grosor de la pared VI en dTGR (cm) 5 3 4 mg/kg/d1100.33 * ValsartánAliskiren Índice de hipertrofia cardiaca en en dTGR (mg/g) 1100.33 ValsartánAliskiren mg/kg/d Pilz B, et al. 2005 2 0.20 ACTUALIZADO (título)

14 14 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren 3 mg/kg/d Aliskiren 0.3 mg/kg/d Valsartán 1 mg/kg/d Valsartán 10 mg/kg/d La ecocardiografía muestra que aliskiren reduce la hipertrofia cardiaca Pilz B, et al. 2005

15 15 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

16 16 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren proporciona efectos renoprotectores en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión Feldman D, et al. 2005 Albúmina urinaria (mg/24h) Vehículo 10 mg/kg/d 30 mg/kg/d Aliskiren 0 80 40 100 60 20 Inicio del tratamiento Días 60500–41020304070

17 17 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren suprime los marcadores clave del daño renal en un modelo de rata de nefropatía diabética e hipertensión La tasa de excreción de albúmina urinaria y la expresión genética glomerular de TGF-β se encuentran elevados en la diabetes –TGF-β interviene de manera importante en el daño renal suprimió la expresión genética glomerular de TGF-β en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión –Aliskiren mostró una tendencia hacia una reducción de la excreción de TGF-β en comparación a vehículo Aliskiren mostró una tendencia hacia la reducción en la expresión de colágeno renal III y IV en comparación a vehículo Feldman D, et al. 2005

18 18 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren disminuye la expresión glomerular del receptor de (pro)renina en un modelo de rata de nefropatía diabética VehículoAliskiren 10 mg/kg/d Nguyen G, et al. 2007Las flechas indican la expresión de (pro)renina (círculos oscuros pequeños)

19 19 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

20 20 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Aliskiren previene la aterosclerosis en ratones ApoE -/- con hipertensión renovascular Superficie de la placa (%) 1.0 2.0 2.5 1.5 0.5 Sin tratamientoAliskiren * Sin tratamiento Aliskiren Sham2K1C *p<0.05 vs ratones no tratados Las barras de error indicaron error estándar de la media Mazzolai L, et al. 2005 0

21 21 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Área de la lesión aterosclerótica (mm 2 ) Aliskiren reduce la aterosclerosis inducida por la hipercolesterolemia en en el receptor LDL -/- de ratones Aliskiren (mg/kg/d) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Lu H, et al. 2008 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 5002500 500 PlaceboAliskiren 2.5 mg/kg/d Aliskiren 25 mg/kg/d Aliskiren 50 mgkg/d % área aterosclerótica en el arco aórtico Placebo2.52550 Distancia de la transición (μm) * * * *p<0.0001 vs vehículo; p<0.01 vs aliskiren 2.5 mg/kg/d SinusAscendente ACTUALIZADO (diapositiva, notas y ref)

22 22 Item code: 2008.229 Print date: Not applicable Información preclínica de aliskiren Resumen Aliskiren demuestra efectos de protección al órgano en modelos de animales –Renoprotección similar a los IECAs y BRAs –Reducciones en la HVI similares a los BRAs –suprimir los marcadores de daño renal en la nefropatía diabética –prevención de la aterogénesis