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Bioq. Julián Cipelli Bioq. Mercedes López Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez Diciembre 2010 Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC)

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1 Bioq. Julián Cipelli Bioq. Mercedes López Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez Diciembre 2010 Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC)

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3 Bilis Emulsificante de Lipidos dietarios Absorción Vit. Liposolubles A, D, E, K Acidez gástrica Detoxificación Excreción de Bb y Fcos Carga bacteriana de los alimentos

4 BS: Sales Biliares

5 S W C van Mil y col. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463.

6 Ácidos Biliares S W C van Mil y col. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463.

7 Agua 95 % Iones Na mEq/L K + 2,7-6,7mEq/L Cl mEq/L HCO mEq/L Ca 2+ 2,5-6,4mEq/L Mg 2+ 1,5-3,0mEq/L Vitaminas 25 hidroxiVit D15-200μg/L Folato4-60μg/L Aniones orgánicos Ac. Biliares3-45mmol/L Bilirrubina1-2mmol/L Lípidos Colesterol90-310mg/dl Fosfatidilcolina mg/dl Proteínas<10mg/dl Glutation Reducido3-5mmol/L Oxidado0-5mmol/L Metales Pesados Cu mg/dl Mn mg/dl Fe 3+ >1mg/dl Zn mg/dl

8 G. ANTSAKLIS y col. Gallbladder function, cholesterol stones, and bile composition Gut, 1975, 16,

9 Colestasis

10 Colestasis es un término amplio que se aplica a cualquier situación en la que se afecta la producción, la liberación y el reciclaje de la bilis en cualquiera de sus fases, desde la producción dentro del hepatocito hasta su liberación al intestino delgado Schiff, E. R.; Sorrell, M.F.; Maddrey,W.C. Higado, p.649, °Ed.

11 Histopatológica Fisiopatológica Extrahepática: (Obstructiva): con lesión u obstrucción de las vias biliares. Intrahepática (Hepatocelular): Sin obstrucción de la vía biliar. Alteración de los mecanismos de formación de la bilis bilis en el hígado + injuria celular.

12 Intrahepáticas Medicamentos hepatotóxicos Hepatitis víricas y alcohólicas Cirrosis Colangitis esclerosante Enfermedades infiltrativas Embarazo Abscesos Amiloidosis Sarcoidosis Linfoma Extrahepáticas Litiasis biliar Tumores del árbol biliar Cálculos de colédoco Pancreatitis Causas de colestasis - Adultos

13 La colestasis neonatal se define como la elevación prolongada de los niveles séricos de Bb conjugada, que se presenta dentro de los 3 meses de edad. La colestasis neonatal se define como la elevación prolongada de los niveles séricos de Bb conjugada, que se presenta dentro de los 3 meses de edad. Colestasis neonatal

14 Causas de colestasis - Neonatos Revista Cubana de Pediatría 2010:82(3) 49-61

15 Colestasis neonatal Extrahepática Atresia de vias biliares Intrahepática Lesion de los Hepatocitos Lesion de los Conductillos biliares Errores del metabolismo de ác. biliares o en sus transportadores Enfermedades Metabólicas y Infecciones Hepatitis neonatal idiopática Hipoplasia o escacez de conductos biliares PFIC

16 MARCELA GODOY P., HUMBERTO SORIANO B. Rev Chilena Pediatr 2009; 80 (4): Colestasias Familiares: Una Causa Común de Hiperbilirrubinemia Conjugada Algoritmo – neonatos/lactantes Hasta ~50%1 / (0.02 – 0.4%)30%-35%25%-35% ~17% 5%-6% (1/ – 1/ )

17 Ictericia Heces acólicas Xantomas Hipocolia / Acolia Coluria Prurito Retraso del crecimiento Esteatorrea /Sme malabsortivo Sequedad mucosas (def. vit A) Osteoporosis/Osteomalacia (def. vit D) Colestasis - Clínica

18 Bb Conjugada es indicador de Colestasis. BbDirecta o Bbconjugada >1 mg/dl BbTotal >5 mg/dl BbDirecta > 20% BbTotal North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Colestasis criterios de laboratorio

19 BbT Bb Conjugada FAL GGT Hipercolemia (Ac. Biliares séricos ) 5´Nu Grasas fecales elevadas GOT y GPT Colesterol total Lipoprot X Bilirrubina Determinaciones complementarias Excepto < 6 meses Laboratorio Colestasis

20 Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC)

21 Anne Davit-Spraul y col. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:1 Generalidades

22 PFIC 2 PFIC 1 ? Sales biliares S W C van Mil y col. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463. Concentración disminuida de Ac. biliares

23 Edades infantiles tempranas Ictericia Cirrosis en la 1 ra década de vida Prurito intenso intratable Discordancia en el grado de ictericia (leve o intermitente) y la severidad de la colestasis Esteatorrea Hipocolia/acolia Hepatomegalia / Esplenomegalia Extra Hepáticas: (diarrea acuosa, baja talla, pancreatitis, sordera) Permanente PFIC-2PFIC-1 recurrente Clínica

24 PFIC-1 Enfermedad de Byler Cambio de aa Deleción,sin sentido, Frameshift -BRIC - PFIC1 FIC-1 Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (BRIC) Leo W.J. Klomp y col. Characterization of Mutations in ATP8B1 Associated with Hereditary Cholestasis HEPATOLOGY, Vol. 40, No. 1, 2004

25 Gen ABCB11 (2q24) codifica para Bile Salt Export Pump (BSEP) Función: transportador media transporte de sales biliares conjugados al canaliculo biliar. Se expresa exclusivamente en membrana canalicular del hepatocito. PFIC-2 Sindrome de Byler

26 BbT: ( BbConj) Transaminasas: Colesterol Total: Normal Ac. Biliares séricos : Ac. Biliares bilis : AFP: GGT: Normal Laboratorio PFIC-1 PFIC-2

27 S W C van Mil, R H J Houwen, L W J Klomp Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes J Med Genet 2005;42:449–463. PFIC 3 Concentración normal de AB FL disminuidos en bilis Litiasis por colesterol

28 Gen ABCB4 (7q21) codifica para Multi drug resistance 3 (MDR3) P- glicoproteína. Gonzales,Jacquemin. Liver diseases related to MDR3 (ABCB4) gene deficiency. Frontiers in Bioscience,2009

29 La gravedad de la enfermedad es variable según la mutación.

30 En PFIC 3… Biopsia: variable. Proliferación de los conductos Fibrosis portal que progresa a cirrosis

31 Heterocigotas Colestasis intrahepática del embarazo Litiasis biliar Prurito leve Puede no presentarse ictericia Hipertensión portal, hemorragias gastrointestinales a causa de la cirrosis y falla hepática Colestasis neonatal, colestasis inducida por drogas Litiasis por colesterol

32 BbT: Normal - ( BbConj) Transaminasas: Colesterol-T: Normal AB séricos: leve - Normal AB bilis: Normal FL bilis : GGT AFP: Normal

33 Diagnóstico PFIC 1, 2 y 3

34 Inmunohistoquímica de biopsia hepática anti- BSEP o anti-MDR3 evidencia expresión de la proteína. Biología Molecular : las mutaciones pueden ser confirmadas por: - amplificación de exones por PCR y secuenciación - PCR-SSCP y posterior secuenciación del fragmento con movilidad alterada (mutado). Diagnóstico PFIC 1, 2 y 3

35 Tratamiento PFIC 1, 2 y 3

36 Aliviar síntomas para mejorar la calidad de vida ej: disminuir el prurito. Administración fórmulas enriquecidas con triglicéridos con ácidos grasos de cadena media y vitaminas liposolubles para una nutrición correcta (Vit D3, vit K, vit E, Calcio). Evitar la fibrosis y cirrosis hepática

37 Farmacológico Colestiramina Rifampicina Ácido ursodesoxicólico (UDCA) MDR3 BSEP MRP2 UDCARIFAMPICINA AB FL Bilirrubina Bil Glucurónido UGT1A1 Sales biliares hidrofóbicas 6aOH sales biliares CYP3A4 MRP3 MRP4 Aniones org conjugados 6aglucurónidos Hepatocito Ác. Biliar endógeno de < toxicidad. A nivel ileal: Compite con ác. biliares por la reabsorción por ASBT.

38 Farmacológico Ácido ursodesoxicólico UDCA Rifampicina Colestiramina Quirúrgico Transplante hepático Exclusión ileal Diversión biliar cutánea Dirigidas a impedir la reabsorción ileal de ácidos biliares La mayoria de los niños sin cirrosis mejora su afección hepática. En PFIC 1 los síntomas extrahepáticos no mejoran

39 Casos clínicos

40 M. A. Varón 6 meses (Nac Feb/ ,100 kgs), consulta por mal progreso de peso. Se observa mal estado general, hipocolia y diarrea. Sin antecedentes familiares de relevancia BTBDGOTGPTGGTFALCOLHDLTRIG 3,892, Laboratorio al ingreso Ago/2000 PT6,6 Alb3,4 0,29 1,09 1,05 0,74 PROTEINOGRAMA WBC11900 fórmula30/0/0/42/11 HB11,3 HTO32 PLQ HEMATOLÓGICO COAGULOGRAMA TP100% APTT32 seg Caso 1 QUÍMICA

41 Fibrosis quística Déficit de 1 antitripsina Celiaquía Wilson Atresia vías biliares Quiste de colédoco Test del sudor: 17 y 49 meq/L VN: hasta 60 Dosaje 1AT : 210 mg/dl VN: Acs: EMA -, Anti gliadina - Ecografía Hígado, vesícula y páncreas normal, vía biliar no dilatada. Heces hipocólicas Diagnósticos diferenciales iniciales Biopsia hepática : conductos sin alteraciones, fibrosis severa. Colestasis intrahepática canalicular. Ceruloplasmina: 34mg/dl VN:19-57

42 Existe un síndrome de malabsorción de grasas con insuficiencia pancreática que requiere aporte enzimático. Clearence de 1 antitripsina: 12 ml/24 hs (VN: hasta 12,5) El paciente presenta diarrea, hipocolia y esteatorrea Funcional de materia fecal: Esteatocrito neutro= 25% (hasta 0,5) Esteatocrito ácido= 90% (hasta 10) Sudan= Abundantes glóbulos de grasa Dosaje de Quimiotripsina: 7,7 U/gr MF (VN>13)

43 A los 8 meses reingresa por mal progreso de peso y presenta prurito y colestasis con GGT normal. Cromatografía gaseosa de orina: intermediarios en valores normales Pensando en colestasis intrahepática con GGT normal… PFIC-1 PFIC-2 Deficiencia de biosíntesis de Ácidos Biliares Se plantea PFIC 1- Enf de Byler como posible diagnóstico

44 Cirugía para diversión biliar cutánea con yeyuno Ácido ursodesoxicólico (UDCA) Nutrición parenteral 7 dias/mes por el primer año. Se suplementa con calcitriol, calcio, hierro, enzimas pancreáticas, triglicéridos de cadena media Tratamiento Luego de la cirugía el paciente se presenta sin prurito, ictericia leve, mejoría de su diarrea crónica. Actualmente sus biopsia control muestran ausencia de colestasis y detención de la progresión a cirrosis.

45 L.F. Varón 18 años (Nac: Marzo 1992, peso normal) Consulta por acné Sept/2009. Presenta en examen de rutina transaminasas elevadas. GOT= 116 U/l GPT=342 U/l Antecedentes familiares: Madre: colestasis del embarazo con intenso prurito, colecistectomía por litiasis. Abuela materna litiasis. Dos hermanos sanos de 16 y 10 años. BTBDGOTGPTGGTFALCOLPTALB 0,750, ,64,8 QUÍMICA

46 Diagnósticos diferenciales iniciales Hepatitis autoinmune Celiaquía Hepatitis infecciosa Litiasis biliar Acs: ANA, ASMA, LKM, AMA, ANCAp. Negativos CMV, HIV, HBV, HCV. Negativos Acs: EMA -, Anti gliadina -, ATG- Colangioresonancia: no presenta litiasis intra ni extrahepática.

47 Biopsia: Hepatitis crónica moderada a severa con evolución cirrógena. No esteatosis Daño del epitelio canalicular y proceso inflamatorio intralobulillo. En función de los antecedentes familiares, hallazgos clínicos, de laboratorio e histológicos se piensa en una probable PFIC3.

48 Tinción positiva para MDR3: no descarta PFIC3 MRP2 MDR3 anti-MRP2 (transportador canalicular de bilirrubina, control + de tinción) Inmunohistoquímica de biopsia Estudio mutacional del gen:Se ha encontrado una mutación en heterocigosis. La secuenciación aún no ha sido finalizada.

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50 Anne Davit-Spraul, Emmanuel Gonzales, Christiane Baussan and Emmanuel Jacquemin Review Progressive familial intrahepatic cholestasis Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:1 doi: / Eric I. Benchimol,Catharine M. Walsh, Simon C. Ling Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice Canadian Family Physician Le Médecin de famille canadien Vol 55: december 2009 Hondal Álvarez, N. Silverio García, C. Núñez Quintana, A. Ayllón Valdéz, L. Colestasis del recién nacido y del lactante. Revista cubana de peditría. 2010:82(3) Trauner, M. Meier, P. Boyer, J. Molecular pathogenesis of cholestasis. New england journal of medicine. 2010; 339(17) Ballistreri, W. Becerra, J. Whatever happened to Neonatal Hepatitis?. Clinics in liver disease. Elsevier Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 39, No. 2, August 2004 Mil, Houwen, Klomp. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes. J Med Genet 2005; McKiernan, P. Neonatal cholestasis. Semin Neonatol 2002; 7:

51 Jacquemin, E. Hadchouel, M. Genetics basis of progressive familial intrahepatic cholestasis. Journal of hepatology : Manzanares López Manzanares, J. Medina Benitez, E. Colestasis del recién nacido y del lactente. Orientación diagnóstica. An Pediatric 2003;58(2): Jacquemin,E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Genetic basis and treatment. Clinics liver disease ; 4. Hierro, L. Jara, P. Colestasis infantil y transportadores biliares. Gastroenterology Hepatology. 2005;28(7); Ballestreri, W. Intrahepatic cholestasis. Journal of pediatrics Gastroenterology and nutrition. 2002; Fansen, Muller. The molecular genetics of familial intrahepatic cholestasis. Gut 2000; The molecular genetics of familial intrahepatic cholestasis, Gut 2000;47:1–5 Leo W. J. Klomp,1,2 Julie C. Vargas,3 Saskia W. C. van Mil,2 Ludmila Pawlikowska,3,4,5 Sandra S. Strautnieks,6 Michiel J. T. van Eijk,2 Jenneke A. Juijn,1 Carlos Pab ´ on-Pe ˜ na,5 Lauren B. Smith,5 Joseph A. DeYoung,5 Jane A. Byrne, Justijn Gombert,1 Gerda van der Brugge,1 Ruud Berger,1 Irena Jankowska,7 Joanna Pawlowska,7 Erica Villa,8 A. S. Knisely,6 Richard J. Thompson,6 Nelson B. Freimer,5,9 Roderick H. J. Houwen,2 and Laura N. Bull3 Characterization of Mutations in ATP8B1 Associated With Hereditary Cholestasis HEPATOLOGY 2004;40:27–38.

52 Gracias por su atención

53 Carol Lezama y Marcela Galoppo. Servicio de Hepatología de HNRG. Luis Alvarez, Bioq. Htal de La Paz, Madrid. Carolina Bignone y Eugenia Osinde. Lab. Química del HNRG. A todos nuestros compañeros

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