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Hepatitis B Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral Curso de Medicina Interna Asociación Medica.

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1 Hepatitis B Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral Curso de Medicina Interna Asociación Medica

2 millones de portadores crónicos del (>75% en Asia y Africa) 15-40% progresarán a cirrosis y/ó HCC Una de las causas más importantes de cirrosis y HCC en el mundo. Causa del 80% de los HCC en Americanos de orígen asiático y del 30% a 50% de los HCC en pacientes sin cirrosis Segundo, solo atrás del tabaco, como causal de muerte asociada a cancer Es responsable directo de 500,000 a 1 millón de muertes anuales Impacto Global de la HBV Sorrell MF, et al. Ann Intern Med. 2009;150: World Health Organization. HBV fact sheet. Conjeevaram HS, et al. J Hepatology. 2003;38(suppl 1):s90-s103. Stanford Asian Liver Center. For hepatitis B and liver cancer patients. Bosch FX, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: World Health Organization. Global alert and response: hepatitis BIntroduction.

3 HBV: Un solo Virus o Más de Uno? Al menos 8 genotipos identificados Variantes Salvajes Mutantes espontáneas 1.Precore 2.Promotor del core Variantes mutantes generadas por anti virales orales

4 Hepatitis B: Distribución Geográfica de Genotipos Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25: Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125: A, B, C, D, G F A, D, E D B, C A, B, C, D A H

5 Hepatitis B: Impacto Clínico de los Genotipos Kramvis A, et al. J Viral Hepat. 2005;12: HBV Gt bien caracterizados (A-H) Gt A asociado a hepatopatia de menor importancia, menor progresión que Gt C Gt A menos chance de desarrollar HCC Gts A y B mejor respuesta al IFN que los Gts C y D Gt F ?

6 Hepatitis B: Variantes Virales Variantes Salvajes: – HBeAg (+) Mutación Precore: (27% de los pacientes de USA) [1] – Impiden la producción de HBeAg, por lo tanto son HBeAg (-) Mutación promotor del Core: (44% de los pacientes de USA) [1] – Inhibe parcialmente la producción de HBeAg, HBeAg (+)/(-) Mutaciones inducidas por Antivirales Orales: – YMDD: inducidos por Lamivudina ( 20%/año) [2,3] – N236T y A181V: inducidos por Adefovir (0% al 1er año, 3% al 2 año, 11% al 3er año, 18% al 4 año, y 29% al 5 año) [4] 1. Chu CJ, et al. Hepatology. 2003;38: Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19: Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125: Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:

7 Hepatitis B: Modos de Transmisión A través de exposición a sangre y/ó fluidos corporales Encontrado en semen, saliva, mucosa vaginal, lágrimas pero en niveles 1000-veces menores que en suero No encontrado en orina, sudoración, o materia fecal Para infectar requiere de solución de continuidad de membrana mucosa y piel

8 Hepatitis B: Candidatos a Screening Personas nacidas en areas de endemicidad intermedia y alta ( 2% prevalencia) Hijos de inmigrantes de areas de endemicidad alta ( 8%; solo si no fueron vacunados al nacer) Convivientes o parejas sexuales de portadores del HBV Personas que usaron drogas EV Personas con parejas sexuales múltiples ó historia de ETS Homosexuales Internos de correccionales Individuos con ALT/AST elevadas crónicamente Individuuos infectados con HIV/HCV Pacientes en hemodialsis Pacientes previamente al inicio de tratamiento inmunosupresor Todas las mujeres embarazadas Infantes nacidos de madres portadoras Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

9 Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20. Hepatitis B: Candidatos a Screening Se debe hacer en individuos nacidos en áreas de prevalencia Intermedia y Alta HBsAg Prevalence HBsAg Prevalencia 8% (alta) 2% to 7% (intermedia) < 2% (baja)

10 Determinar HBsAg Positivo HC x HBV* Evaluar para tratamiento Negativo Determinar anti-HBs Negativo (No anticuerpos) Positivo (Anticuerpos presentes) VacunarInmune al HBV *Tiempo de detección de HBsAg para hacer diagnóstico de hepatitis crónica es de 6 meses. Hepatitis B: Algoritmo de Screening Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:

11 Hepatitis B: Marcadores Serológicos HBsAg – Marcador de infección crónica cuando se detecta en suero por período > 6 meses Anti-HBs – Marcador de inumidad HBeAg – Marcador de activa replicación viral y alta infectividad Anti-HBe – Aparece en las fases de recuperación tanto como de reactivación de la enfermedad Anti-HBc – Marcador de infección pasada o presente

12 Hepatitis B: Determinación del HBV DNA Indica hepatitis crónica cuando es positivo luego de 6 meses de haberse detectado la infección aguda – Ayuda a diferenciar estado de portador inactivo (< 2000 IU/mL) vs infección resuelta (no detectable) vs reactivación variantes core- precore Crucial para monitorear respuesta al tratamiento Elevaciones durante el tratamiento: variantes resistentes Niveles basales elevados de HBV DNA: baja respuesta al IFN Los niveles de HBV DNA son reportados en IU/mL (standard) ó copias/mL – Conversión: 1 IU/mL = ~ 5 copias/mL Adapted from Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:

13 HBV: Evaluación Clínica de Tests Diagnósticos *4 posibildades: 1) infección resuelta (lo más probable), 2) falso-positivo, 3) infección crónica oculta, 4) en proceso de resolver infección aguda.

14 FaseImmuno Tolerante Clearance Immune Portador crónico Inactivo Reactivación Hígado Inflamación y fibrosis mínimas Inflamación crónica activa Hepatitis y fibrosis leve Inflamación activa Momento ideal de terapia Anti-HBe HBV-DNA Niveles de ALT Entendimiento actual de la evolución de la infección crónica por HBV HBV: 4 Fases de la Infección Crónica por HBV HBeAg Yim HJ, et al. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in Hepatology. 2006;43:S173-S181. Copyright © 1999–2012 John Wiley & Sons, Inc. All Rights Reserved.

15 Hepatitis Crónica B HBeAg (-) y sus Diferencias con el Portador Inactivo Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:

16 Hepatitis B: El Estado de Portador Crónico tiene una Fase Dinámica Inmunotolerante Portador Inactivo (No portador sano !!) HCB HBeAg (-) 4% a 20% de los portadores inactivos revierten su estado a HBeAg positivos nuevamente 10% a 20% tiene reactivación luego de años de enfermedad quiescente Seguimiento y testeo serial es imprescindible durante el estadío de portador inactivo Después de seroconversión espontánea del HBeAg, sólo el 67% al 80% de los portadores crónicos se mantiene en ésa fase Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

17 Hepatitis B: Progresión de la Hepatopatía 1. CDC. HBV FAQs for health professionals. 2. Torresi J, et al. Gastroenterology. 2000;118(2 suppl 1):S83-S Fattovich G, et al. Hepatology. 1995;21: Seaberg EC, et al. Clin Transpl. 1998: Infección Aguda Infección Crónica Cirrosis Muerte 30% de los infectados crónicos [2] > 90% de los infantes progresan a HC de los adultos inmunocopententes progresan a HC [1] 23% de los pacientes se descompensan dentro de los 5 años del diagnóstico de cirrosis [3] HCC La infección crónica por HBV es la 6ta causa de trasplante en USA [4] Trasplante Descompensación hepática

18 Infección crónica (%) Infección sintomática autolimitada (%) 100 RN 1-6 Meses 7-12 Meses 1-4 Años Adolescentes y Adultos % 25% al 30% < 5% Hepatitis B: Evolución de la Infección en Función de la Edad de la Infección Stanford Asian Liver Center physicians guide to hepatitis B: a silent killer. Predominantemente en adultos en países occidentales Infección crónica Infección autolimitada Predominantemente en infección neonatal en Asia

19 Diferencias Epidemiológicas y Clínicas de Acuerdo al Area Geográfica Mast EE, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-33. Custer B, et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S158-S168.

20 Alta carga viral basal Genotipos C,D,F Variantes mutantes del core-precore Alcohol Tabaco Aflatoxinas Mayor edad Género masculino Raza Via de contagio Co-infeccíón con HDV, HCV ó HIV, NASH HBV: Factores Determinantes de Progresión McMahon BJ. Hepatology 2009;49:S45-S55. Factores del Huésped Factores del Medio Ambiente Factores del Huésped

21 Hepatitis B: Alta Carga Viral basal, uno de los factores de riesgo para desarrollo de HCC REVEAL estudio de cohorte longitudinal (3653 pacientes HBsAg +): Incidencia acumulativa de HCC luego de seguimiento de 13 años en relación al HBV DNA basal Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65– < to < a < a < HBV DNA basal (copias/mL) Incidencia acumulativa de HCC al final de 13 años (%)

22 Cuando empezar tratamiento de la HBV? BeneficiosRiesgos Edad, y preferencia del paciente y costos Chances de: Progresión sin tratamiento Respuesta en el largo plazo Eventos adversos Resistencia a las Drogas Chances de progresión sin tratamiento Actividad y estadío de la hepatopatía al momento de la presentación Riesgo de cirrosis/HCC en los próximos años Chances de beneficio en el largo plazo con el tratamiento

23 Objetivos de Tratamiento de HBV Como conseguir ese objetivo? Supresión De DNA-HBV Normalización de ALT Mejora histológica Seroconversión de HBeAg / HBsAg Supresión del DNA-HBV Prevenir la necesidad de trasplante, de muerte por Cirrosis, y de HCC...

24 Que información necesitamos para determinar necesidad de tratamiento? HBeAg ALT HBV DNA Histología Historia Familiar? Otros factores pronósticos: edad, género, raza ?

25 Conveniencia de Histología Biopsia Hepática: – Establece estadío antes de inicar tratamiento – Ayuda a excluir otras causas de enfermedad hepática – Más sensible y específico que el nivore sensitive and acl de ALT – Puede ser considerada necesaria para definir el diagnóstico de hepatitis crónica – Limitaciones Invasiva Errores de muestra Variabilidad inter-observador

26 1. EASL. J Hepatol. 2012; in press. 2. Lok et al. Hepatology. 2009; 3. Gadano et al. Acta Gastro 2011 Tratamiento de la Hepatitis Crónica B PBH: A2 / F2. Todos los criterios (HBV DNA, ALT e histología) deben reunirse.

27 HBV: Otras poblaciones a tratar Independientemente de HBV DNA y ALT – Rápido deterioro de la función hepática. – Cirrosis compensada: DNA > 2,000 IU/mL (AASLD) DNA detectable (EASL, ALEH) – Cirrosis descompensada (DNA detectable) – Portadores de HBV sometidos a tratamiento inmunosupresor – Recurrencia post-trasplante. 1. EASL. J Hepatol. 2012; in press. 2. Lok et al. Hepatology. 2009; 3. Gadano et al. Acta Gastro 2011

28 A quien tratar ? No es una pregunta a quién tratar y a quién no. Sino cuando tratar,…… si monitorear ahora y tratar después. Todos los portadores crónicos son eventuales candidatos a recibir tratamiento en algún momento en base a: – Cambios en el stautus de replicación/actividad/estadío – Recordar que los mismos suelen ser dinámicos a lo largo del tiempo – Acceso a terapias novedosas que optimicen el tratamiento actual

29 Disminución de la Replicación: Beneficios Histología antes del tto. Histología tras 3a. c/ NA Regresión de la fibrosis Schiff, AASLD 2000 Schiff, DDW 2009 Schiff, AASLD 2000 Schiff, DDW 2009 Placebo n=215 Lamivudina n= % HCC Años de tratamento 123 Disminución del riesgo de HCC Liaw et al, N. Engl. J. Med Liaw et al, N. Engl. J. Med Años de seguimiento Aumento de la sobrevida HBeAg (+) HBeAg (-) Niederau et al, 1996 Papatheodoridis et al, 2001 Años de seguimiento

30 Interferon alfa-2b Lamivudine Adefovir Peginterferon alfa-2a Telbivudine Tenofovir Hepatitis B: Tratamientos Aprobados Entecavir *Aprobados por FDA y EMEA

31 IFN convencional IFN peguilado Lamivudina Entecavir Telbivudina Adefovir Tenofovir 2013: Fármacos aprobados contra HBV 2 tipos de interferon- 5 tipos de análogos Nucleosídos Nucleotídos

32 Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Seroconversión HBeAg (%) PegIFN (n = 271) PegIFN + LAM (n = 271) LAM (n = 272) P <.001 P =.023 Seroconversión HBsAg : 3% grupo pegIFN / 0% grupo LAM (P =.001) Seguimiento (Semana 72) PEG-IFN. Seroconversión del HBeAg después de fin de tratamiento (Sem 48)

33 Supresión viral en pacientes HBeAg-neg post-tratamiento con PegIFN-2a ± LAM Marcellin P, et al. AASLD Abstract Marcellin P, et al. EASL Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL Abstract 103. *~ 80 IU/mL, los datos perdidos se consideran pacientes no respondedores Años posteriores a la finalización del tratamiento Pacientes con HBV DNA 400 copias/mL (%)*

34 Predictores de respuesta a IFN Edad Bajo nivel de HBV DNA ALT basal > 2-3 LSN Actividad inflamatoria +++ Genotipo A o F (?) Sin cirrosis, sin HIV IL28b ? ALT flares Niveles de HBV DNA HBeAg cuantitativo HBsAg cuantitativo BasalIntra-Tratamiento

35 Peg-IFN: Niveles de HBsAg en Sem 12 asociados a respuesta virológica en HBeAg+ Respuesta 6 meses post-tto de acuerdo a HBsAg en Sem 12 NEPTUNE, Gane E. 46th EASL 2011

36 Tratamiento de Hepatitis B con PegIFN La determinación cuantitativa de HBsAg en semana 12 es una herramienta para predecir respuesta Pobre respuesta en sem 12 Interrumpir tto Buena respuesta en sem Continuar tto Lij-Yuen Chan J Hepatol 2011

37 Elementos centrales en la elección de Análogos de Nucleos(t)idos Potencia Barrera genética

38 Espacio extracelular Hepatocito 1.HBV se une a los receptores de membrana y penetra en la celula 2.Denudamiento viral cccDNA 3.Reparación 4.Transcripción 6.Traducción en proteínas 7.Ensamblaje del core y empaqueta miento del RNA 10.Ensamblaje de la nucleocápsode y de la envoltura Persistencia viral Reactivación Recaída post -AN Carga viral Drogas antivirales 8.Síntesis de DNA – por TR 9.Síntesis de DNA + por polimerasa

39 Los Análogos de Nucleós(t)idos (AN) disminuyen la incidencia de HCC Of the 117 patients receiving NA therapy: 18 con LAM 28 con LAM y ADV 71 con ETV En 234 pacientes Japoneses con HBV: La tasa de HCC fue mayor en el grupo de no tratados (p = ) Kumada T, et al. J. Hepatology 2013:58;427–33. NA treatment (+) n = 117 NA treatment (-) n = 117 NA(+) NA(-) Tratamiento: Incidencia acumulativa de HCC (%) Años ETV no esta indicada para la prevención de HCC en pacientes con Hepatitis Crónica por HBV

40 HBV DNA indetectable* luego de un año de tratamiento *By PCR-based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies. Lok A, et al. Hepatology. 2007;45: EASL HBV Guidelines. Journal of Hepatology. 2009;50: HBeAg PositivoHBeAg Negativo HBV DNA indetectable *(%) LAMADVETVLdTTDF LAMADVETVLdTTDF No son estudios head-to-head; diferencias en las poblaciones de los pacientes y en el diseño de los estudios

41 Pilares de tratamiento exitoso con AN 1. EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2012;57:167–85. EASL Clinical Practice Guidelines: Entecavir y tenofovir son potentes inhibidores del HBV-DNA con alta barrera genética a la resistencia. Por lo tanto pueden ser utilizados con confidencia como terapia de 1 st línea (A1). 1 EASL Clinical Practice Guidelines: Entecavir y tenofovir son potentes inhibidores del HBV-DNA con alta barrera genética a la resistencia. Por lo tanto pueden ser utilizados con confidencia como terapia de 1 st línea (A1). 1 Alta potencia para obtenr máxima supresión viral Alta barrera genética para la resistencia Perfil de seguridad favorable para tratamientos extendidos Adherencia

42 ETV y TDF son efectivos en estudios de la vida real en pacientes NUC-naive 1. Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;24:535– Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54:443– Hou J, et al. AASLD 2012, poster Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster Mete B, et al. AASLD 2012, poster Seto WK, et al. EASL 2011, poster Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster Marcellin P, et al. EASL 2012, poster Petersen J, et al. EASL 2012, poster ,903 pacientes tratados con ETV en estudos de la vida real por un máximo de 60 meses pacientes tratados con TDV en 3 estudios de la vida real por un total de 42 meses 7-9

43 Cohorte Italiana con ETV: 100% de los pacientes naive obtuvieron HBV-DNA no detectable a los 60 meses * HBV-DNA no detectable Una mujer de 78 años con AH y un varón de 48- años con trasplante renal y cirrosis compensada Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 366. Available at lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id= [Accessed April 2013]. Seguridad Buena en generale Renal: solo dos pacientes tuvieron que reducir la dosis de ETV debido a caída del eGFR Seguridad Buena en generale Renal: solo dos pacientes tuvieron que reducir la dosis de ETV debido a caída del eGFR Resistencia Sólo un paciente (0.2%) desarrollo resistencia Resistencia Sólo un paciente (0.2%) desarrollo resistencia Pacientes en seguimiento Meses Estudio prospectivo de la vida real, evaluando seguridad y eficacia a los 5 años de ETV en pacientes NUC-naive

44 Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, Boston, MA. Poster 366. Available at lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id= [Accessed April 2013] Cohorte Italiana con ETV: sobrevida libre de complicaciones en pacientes con cirrosis compensada Tasa de descompensación/año: 0% Tasa de HCC /año: 2.8% 86% 100% Libre de HCC Libres de descompensación Patients at risk Complication-free survivlal* (%) *Kaplan–Meier estimates. Baseline characteristics (418 NUC-naive patients): Median (range) age: 58 (18 – 82) Cirrhosis: 49% Concomitant diseases: 56% HBeAg(-)ve: 83% Baseline characteristics (418 NUC-naive patients): Median (range) age: 58 (18 – 82) Cirrhosis: 49% Concomitant diseases: 56% HBeAg(-)ve: 83% Months

45 Cohorte Italiana con ETV: Sobrevida Global y relacionada a hepatica en pacientes con cirrosis compensada *Kaplan–Meier estimates. OLT = death. Sobrevida (%) Pacientes en riesgo % Sobrevida Global* Sobrevida relacionada a hepatopatía* 95% Muertes por HCC: 2 pacientes OLT por HCC: 4 pacientes Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, Boston, MA. Poster 366. Available at lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id= [Accessed April 2013] Meses

46 Cohorte Europea con TDF: 97% de los pacientes naive obtuvieron HBV-DNA negativo a los 42 meses 1. Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 401. Available at /pietro.lampertico.tenofovir.monotherapy.suppressed.viral.suppression.in.most.html?history_id= [Accessed April 2013]. 2. Lampertico P, et al. Curr Hepatitis Rep 2012;11:90–4. Seguridad 13 (4%) pacientes redujeron la dosis de TDF por eventos renales 3 (1%) paciente D/C TDF por complicaciones renales 7 (2%) pacientes D&C TDF por EAS no- renales Resistencia Ningún caso de resistencia a la semana 96 2 * HBV-DNA no detectable Caída del eGFR decline en 11, bajo fósforo en dos Caída del eGFR decline en dos, bajo fósforo en uno Pacientes en seguimiento Meses

47 Hepatitis B: La terapia prolongada con ETV mejora el estadío de fibrosis N = 57 NUC-naive HBeAg(+) y HBeAg(-) de estudios fase 3 Biopsia hepatica en una mediana de 6 años post ETV (rango 3 – 7 años) 88% de los pacientes tuvieron regresión de la fibrosis, incluyendo 10/57 con fibrosis avanzada o cirrosis (Ishak score 4) al inicio de la terapia Adapted from Chang TT, et al. Hepatology 2010;52:886–93. 1-punto en la caída del score de fibrosis de Ishak Número de pacientes Ishak Fibrosis Score

48 Regresión de la cirrosis a los 5 años de ETV Chang TT, et al. Hepatology 2010;52: F4 F2

49 VIRGIL: La respuesta al ETV se asocia a menor probabilidad de progresión a cirrosis Pacientes con cirrosis compensada (n = 89) y descompensada (n = 9) p = 0.04 Tiempo en semanas Probabildad del evento* % **VR defined as HBV-DNA <80 IU/mL. No virological response Virological response** Paciente cirróticos recibieron previamente ADV: 31% LAM: 34% * Eventos: descompensación, HCC ó muerte Adapted from Zoutendijk R, et al. Gut 2013;62:760–5.

50 Resumen El ETV y TDF demonstraron una alta tasa de respuesta virológica en pacientes tratados hasta 5 años en estudios de la vida real 1,2,3 La terapia prolongada con NUC (ETV y TDF) resultó en regresión de la fibrosis 4,5 La respuesta virologica está asociada a menores chances de progresión 6 En pacientes con cirrosis la supresión en el largo plazo del HBV DNA previene la descompensación y no necesariamente el desarrollo de HCC 2 El tratamiento con ETV reduce la incidencia de HCC comparativamente con los pacientes no tratados 7 1. EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2012;57:167– Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster Chang TT, et al. Hepatology 2010;52:886– Marcellin P, et al. Lancet 2013;381:468– Zoutendijk R, et al. Gut 2013;62:760–5. 7. Hosaka T, et al. Hepatology, 2013 [Epub ahead of print]. ETV no está indicado para prevenir HCC

51 Vigilancia de HCC en Pacientes con HBV Crónica: Recomendaciones AASLD Asiáticos varones mayores de 40 años Asiáticos mujeres mayores de 50 años Pacientes con: – Cirrosis – Historia amiliar de HCC Afroamericanos Aquellos con co-infección con HCV ó HIV, presencia de otra hepatopatía (Fe/NASH), y aquellos con alta carga viral basal Bruix J, et al. Hepatology. 2011;53:

52 Incidencia de HBV Aguda en EEUU y Relación con la Vacuna ( ) Wasley A, et al. MMWR Surveill Summ. 2008;57(SS-2):1-24. *Per 100,000 popblación Incidencia* Año Vacunación universal de infantes

53 Impacto de la Vacuna del HBV en la Incidencia de HCC y Mortalidad* Chang MH, et al. N Engl J Med. 1997;336: *Nationwide vaccination in Taiwan, implemented July Tiempo-período Incidencia Per 100,000 niños (6-14 años) Mortalidad Per 100,000 niños (6-14 años)

54 LA VACUNACIÓN ES LA MEJOR ESTRATEGIA PARA PREVENIR LA INFECCIÓN POR HBV Y SUS COMPLICACIONES

55 Muchas Gracias!!


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