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Patología de Hígado II Dra. Mónika Núñez. Hígado Desórdenes inflamatorios Desórdenes inflamatorios Incluye TB miliar Incluye TB miliar Malaria Malaria.

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1 Patología de Hígado II Dra. Mónika Núñez

2 Hígado Desórdenes inflamatorios Desórdenes inflamatorios Incluye TB miliar Incluye TB miliar Malaria Malaria Bacteremia estafilococcica Bacteremia estafilococcica Salmonelosis Salmonelosis Candida Candida Amebiasis Amebiasis

3 Hepatitis viral Mononucleosis (Epstein Barr virus) Mononucleosis (Epstein Barr virus) Citomegalovirus: recién nacidos e imuno suprimidos Citomegalovirus: recién nacidos e imuno suprimidos Fiebre amarilla en países tropicales. Fiebre amarilla en países tropicales. Rubéola, adenovirus, herpes, enterovirus Rubéola, adenovirus, herpes, enterovirus

4 Hepatitis por virus A Enfermedad autolimitada Enfermedad autolimitada Incubación días, no se cronifica Incubación días, no se cronifica 0.1% van a hepatitis fulminante. 0.1% van a hepatitis fulminante. Antígeno HVA alto >10 años en países pobres. Antígeno HVA alto >10 años en países pobres. HVA 50% en USA >50 años. HVA 50% en USA >50 años.

5 Hepatitis A Infección por alimentos y agua contaminada (ano, mano, boca) 2-3 semanas antes y 1 semana después de ictericia Infección por alimentos y agua contaminada (ano, mano, boca) 2-3 semanas antes y 1 semana después de ictericia HVA IgM aparece durante los síntomas por lo que es marcador de fase activa HVA IgM aparece durante los síntomas por lo que es marcador de fase activa HVA IgG aparece meses después y da inmunidad. HVA IgG aparece meses después y da inmunidad.

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7 Virus por Hepatitis B Ocasiona hepatitis aguda, hepatitis crónica no progresiva, crónica progresiva que va a cirrosis o no progresiva que se asocia a carcinoma hepatocelular. Ocasiona hepatitis aguda, hepatitis crónica no progresiva, crónica progresiva que va a cirrosis o no progresiva que se asocia a carcinoma hepatocelular. 300 millones de infectados en mundo 300 millones de infectados en mundo 300 mil casos nuevos al año en USA 300 mil casos nuevos al año en USA

8 Hepatitis B Incubación días Incubación días Se presenta en todos los fluidos en fase aguda o crónica excepto en heces (semen, saliva, sudor, lágrimas, leche materna, sangre y derivados, diálisis, agujas (drogadictos, prestar aretes). Se presenta en todos los fluidos en fase aguda o crónica excepto en heces (semen, saliva, sudor, lágrimas, leche materna, sangre y derivados, diálisis, agujas (drogadictos, prestar aretes). Un tercio es desconocido Un tercio es desconocido

9 Hepatitis B Asia y África infección vertical madre hijo es común el neonato la carga de por vida. Asia y África infección vertical madre hijo es común el neonato la carga de por vida. HBV es familia hepadnavirus. El virión maduro mide 42nm = partícula Dane que es la capa lipídica proteica que cubre el núcleo ó core de 28 nm tiene genoma circular DNA de 3200 nucleótidos HBV es familia hepadnavirus. El virión maduro mide 42nm = partícula Dane que es la capa lipídica proteica que cubre el núcleo ó core de 28 nm tiene genoma circular DNA de 3200 nucleótidos Hepatitis B core = antígeno HbcAg. Hepatitis B core = antígeno HbcAg.

10 Hepatitis B El sobre de glicoproteinas es el antígeno de superficie HBsAg. El sobre de glicoproteinas es el antígeno de superficie HBsAg. En gen X hay una proteína polimerasa de ADN tiene transcriptasa reversa y funciona en la replicación vía ARN = HbeAg es un polipéptido idéntico al HBcAg. En gen X hay una proteína polimerasa de ADN tiene transcriptasa reversa y funciona en la replicación vía ARN = HbeAg es un polipéptido idéntico al HBcAg. Contiene un precursor de core o procore Contiene un precursor de core o procore Hepadnaviridae con ADN circular de doble cadena de 3200 nucléotidos Hepadnaviridae con ADN circular de doble cadena de 3200 nucléotidos

11 Hepatitis Viral B Antigeno De superficie Partícula Dane Core HBc HBe Ag Transcriptasa reversa HBc AG HBs Ag Antigeno de superfici e

12 Hepatitis B 1. Exposición al virus. 1. Exposición al virus. 2. Período de incubación asintomático 4-26 semanas, promedio 6-8 semanas. 2. Período de incubación asintomático 4-26 semanas, promedio 6-8 semanas. 3. Enfermedad aguda: semanas o meses es seguida por marcadores serológicos. 3. Enfermedad aguda: semanas o meses es seguida por marcadores serológicos. 4. HBsAg aparece antes de síntomas y tiene pico durante la enfermedad manifiesta, declina en 3-6 meses 4. HBsAg aparece antes de síntomas y tiene pico durante la enfermedad manifiesta, declina en 3-6 meses

13 Hepatitis B 5. HBeAg (HVB-DNA y DNA polimerasa) aparece inmediatamente después al HBsAg y son marcadores de replicación viral activa. Si continúa indica progreso a cronicidad de la enfermedad 5. HBeAg (HVB-DNA y DNA polimerasa) aparece inmediatamente después al HBsAg y son marcadores de replicación viral activa. Si continúa indica progreso a cronicidad de la enfermedad 6. anti HBeAg se detecta después de desaparecer el HBeAg significa que la enfermedad tiene pico y empieza a decaer. 6. anti HBeAg se detecta después de desaparecer el HBeAg significa que la enfermedad tiene pico y empieza a decaer.

14 Hepatitis B 7. IgM anti HBc se detecta antes síntomas después de meses se reemplaza por IgG anti HBc. 7. IgM anti HBc se detecta antes síntomas después de meses se reemplaza por IgG anti HBc. 8. Anti HBs aumenta cuando la enfermedad aguda termina, se detecta pocas semanas o algunos meses después de desaparecer el antigeno HBs Ag. 8. Anti HBs aumenta cuando la enfermedad aguda termina, se detecta pocas semanas o algunos meses después de desaparecer el antigeno HBs Ag.

15 Hepatitis B El intervalo período de ventana se refiere al tiempo en que el anti-HBc y anti HBe son los únicos marcadores de la enfermedad. El intervalo período de ventana se refiere al tiempo en que el anti-HBc y anti HBe son los únicos marcadores de la enfermedad. 9. El anti HBs persiste en la mayoría de pacientes de por vida. 9. El anti HBs persiste en la mayoría de pacientes de por vida.

16 Período de ventana

17 Hepatitis Viral B Antigeno De superficie Partícula Dane Core HBc 24nm HBe Ag Transcriptasa reversa HBc AG HBs Ag Antigeno de superfici e

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19 Período de ventana

20 Infección Aguda Enf. Subclínica Hepatitis Aguda Portador Asintomático Infección Persistente Hepatitis Crónica 60-65% 20-25% 5-10% 4% 10-33% Recuperación 100% 99% Hepatitis Fulminante Muerte <1% Recuperación Cirrosis 67-90% 20-50% Carcinoma Hepatocelular Muerte 10% Hepatitis B

21 Hepatitis por virus C Anteriormente conocida como hepatitis no A no B Anteriormente conocida como hepatitis no A no B 95% hepatitis post transfusión. 95% hepatitis post transfusión. Descubierta en 1989 Descubierta en mil nuevos casos en USA / año. 170mil nuevos casos en USA / año. Infección: transfusión sanguínea, vertical, sexual. 40% desconicido. Infección: transfusión sanguínea, vertical, sexual. 40% desconicido.

22 Hepatitis C Seroprevalencia general USA % Seroprevalencia general USA % Homosexuales 8% Homosexuales 8% Hemodiálisis 8-24% Hemodiálisis 8-24% Hemofílicos 55-85% Hemofílicos 55-85% Drogadictos iv 50-90% Drogadictos iv 50-90% Carcinoma hepatocelular y cirrosis inexplicable, prevalencia de 50% HBC. Carcinoma hepatocelular y cirrosis inexplicable, prevalencia de 50% HBC.

23 Hepatitis C 50% virus C se cronifica (2% la B) 50% virus C se cronifica (2% la B) Período incubación 2-26 semanas promedio 6-12 semanas. Período incubación 2-26 semanas promedio 6-12 semanas. HCV RNA persiste 90% en enfermedad crónica HCV RNA persiste 90% en enfermedad crónica Cirrosis al momento del diagnóstico o 5-10 años después Cirrosis al momento del diagnóstico o 5-10 años después Anti HCV después de la infección no confiere inmunidad. Anti HCV después de la infección no confiere inmunidad.

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26 Hepatitis virus D (HDV) Hepatitis delta o agente delta Hepatitis delta o agente delta Virus RNA Virus RNA Sólo infección si esta encapsulado por HBs Ag. (infección depende totalmente de la infección por virus B) Sólo infección si esta encapsulado por HBs Ag. (infección depende totalmente de la infección por virus B) Hepatitis D 80% van a cirrosis Hepatitis D 80% van a cirrosis Italia, Asia, África 40% HBs Ag tiene anti HDV Italia, Asia, África 40% HBs Ag tiene anti HDV USA infrecuente 1-10% en homosexuales, hemofílicos y trabajadores en salud USA infrecuente 1-10% en homosexuales, hemofílicos y trabajadores en salud

27 Hepatitis Virus E Transmisión entérica en joven y adulto joven, raro en niños Transmisión entérica en joven y adulto joven, raro en niños Se da en África sub. Sariana, México, turistas. Se da en África sub. Sariana, México, turistas. Autolimitada, no se cronifica. Autolimitada, no se cronifica. Mortalidad de 20% en mujeres embarazadas Mortalidad de 20% en mujeres embarazadas

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29 Hepatitis fulminante Insuficiencia hepática progresiva con encefalopatía hepática 2-3 semanas de inicio de síntomas Insuficiencia hepática progresiva con encefalopatía hepática 2-3 semanas de inicio de síntomas Si se extiende por 3 meses se llama falla subfulminante. Si se extiende por 3 meses se llama falla subfulminante. Drogas: acetaminofén, isoniacida, antidepresivos (inhibidores de mono amino oxidasa ej. Amitriptilina, halotano, metildopa, hongos de tipo amanita phalloides. Drogas: acetaminofén, isoniacida, antidepresivos (inhibidores de mono amino oxidasa ej. Amitriptilina, halotano, metildopa, hongos de tipo amanita phalloides.

30 Hepatítis crónica Definición: Inflamación continua de hígado sin mejora durante seis meses. Definición: Inflamación continua de hígado sin mejora durante seis meses. Se relacionan con alteraciones similares a las de las hepatitis agudas pero con un curso crónico Se relacionan con alteraciones similares a las de las hepatitis agudas pero con un curso crónico

31 Hepatitis crónica Histología: infiltrado inflamatorio dado por linfocitos, macrófagos, ocasional células plasmáticas Histología: infiltrado inflamatorio dado por linfocitos, macrófagos, ocasional células plasmáticas Necrosis en sacabocados y necrosis de hepatocitos en la placa limitante Necrosis en sacabocados y necrosis de hepatocitos en la placa limitante Pérdida continua de hepatocitos llega a formar septos fibrosos y regeneración de hepatocitos lo cual lleva a cirrosis Pérdida continua de hepatocitos llega a formar septos fibrosos y regeneración de hepatocitos lo cual lleva a cirrosis

32 Hepatitis aguda Histología: necrosis al azar o en células aisladas o cuerpos aislados forman cuerpos de Councilman Histología: necrosis al azar o en células aisladas o cuerpos aislados forman cuerpos de Councilman Necrosis en puente de Vc a Vc ó E. porta- E. porta ó Vc. Necrosis en puente de Vc a Vc ó E. porta- E. porta ó Vc. Balonamiento de hepatocitos Balonamiento de hepatocitos Infiltrado inflamatorio mixto en espacio porta Infiltrado inflamatorio mixto en espacio porta

33 Comparación entre Hepatitis Aguda vs Crónica

34 Etiología de Hepatitis Crónica Virus de hepatitis B y C Virus de hepatitis B y C Autoinmunidad Autoinmunidad Fármacos Fármacos Enfermedad de Wilson Enfermedad de Wilson

35 Infección Aguda Enf. Subclínica Hepatitis Aguda Portador Asintomático Infección Persistente Hepatitis Crónica 60-65% 20-25% 5-10% 4% 10-33% Recuperación 100% 99% Hepatitis Fulminante Muerte <1% Recuperación Cirrosis 67-90% 20-50% Carcinoma Hepatocelular Muerte 10% Hepatitis B

36 Hepatitis Crónica

37 Ag. Core VHB

38 Hepatitis Crónica

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40 Síndromes Clínicos Estado de Portador: sin enfermedad aparente o con hepatitis crónica subclínica Estado de Portador: sin enfermedad aparente o con hepatitis crónica subclínica Infección asintomática: sólo evidencia serológica Infección asintomática: sólo evidencia serológica Hepatitis aguda: anictérico o ictérica Hepatitis aguda: anictérico o ictérica Hepatitis crónica: con o sin evolución a cirrosis Hepatitis crónica: con o sin evolución a cirrosis Hepatitis fulminante: necrosis hepática submasiva o masiva Hepatitis fulminante: necrosis hepática submasiva o masiva

41 Grado de Actividad en Hepatitis Crónica

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43 Enfermedad de Wilson (Degeneración Hepatolenticular) Alteración autosómica recesiva del metabolismo del cobre Alteración autosómica recesiva del metabolismo del cobre Concentraciones tóxicas de cobre en hígado cerebro y ojo Concentraciones tóxicas de cobre en hígado cerebro y ojo Mutación del gen de una ATP asa transportadora de cobre localizado en cromosoma 13 Mutación del gen de una ATP asa transportadora de cobre localizado en cromosoma 13 Incidencia mundial 1 por Incidencia mundial 1 por Incidencia en Costa Rica 4.5 por Incidencia en Costa Rica 4.5 por

44 Fisiología del Cobre 1. Absorción del cobre en primer porción del yeyuno 2. Transporte del cobre en plasma formando complejo con albúmina 3. Captación hepatocelular con incorporación a globulina-alfa para formar ceruloplasmina 4. Secreción de ceruloplasmina en plasma 5. Captación hepática de ceruloplasmina envejecida seguida por destrucción lisosomal y secreción del cobre libre en bilis

45 E. Wilson: Diagnóstico Niveles séricos de ceruloplasmina Niveles séricos de ceruloplasmina Niveles de cobre urinario Niveles de cobre urinario Determinación de cobre en tejido como biopsio hepática Determinación de cobre en tejido como biopsio hepática Tratamiento con quelantes del cobre permiten una vida normal Tratamiento con quelantes del cobre permiten una vida normal Importante el diagnóstico temprano Importante el diagnóstico temprano

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47 Hepatopatía Alcohólica Alcohol es una hepatotoxina y el daño hepático se relaciona con el consumo diario o frecuente Alcohol es una hepatotoxina y el daño hepático se relaciona con el consumo diario o frecuente Riesgo reducido de hepatopatía Riesgo reducido de hepatopatía g por día en hombres g por día en hombres g por día en mujeres g por día en mujeres Principal causa de cirrosis en Costa Rica Principal causa de cirrosis en Costa Rica

48 Hepatitis Alcohólica Consumo diario de más de 100 g de alcohol: 5 tragos de whisky, cinco botellas de cerveza o una botella de vino Consumo diario de más de 100 g de alcohol: 5 tragos de whisky, cinco botellas de cerveza o una botella de vino Hepatitis alcohólica aparece después de 3 a 5 años de ingesta sostenida, pero sólo aparece en el 35% de los alcohólicos crónicos Hepatitis alcohólica aparece después de 3 a 5 años de ingesta sostenida, pero sólo aparece en el 35% de los alcohólicos crónicos Solo 1/3 evolucionan a cirrosis Solo 1/3 evolucionan a cirrosis

49 Hepatitis Alcohólica Las mujeres están en mayor riesgo de hacer hepatitis Las mujeres están en mayor riesgo de hacer hepatitis Cantidades más pequeñas y un periodo de abuso más corto Cantidades más pequeñas y un periodo de abuso más corto

50 NAD ADH NADH ETANOL NADPH O2 H20 NADP MEOS ACETALDEHIDO RETÍCULO ENDOPLÁSMICO TRIGLICÉRIDOS HIGADO GRASO HIPERLIPIDEMIAACETATO H+H+ O2O2 Cadena Tpte e - H20 Acidos Grasos Mitocondria Ciclo Ac Cítrico CO2 H -glicerofosfato

51 Hepatopatía Alcohólica Hígado graso Hígado graso Hepatitis alcohólica Hepatitis alcohólica Fibrosis hepática Fibrosis hepática Cirrosis Cirrosis

52 Enfermedad Hepática por Alcohol

53 Hígado Graso Después de una dosis de alcohol se producen cambios grasos derivados de depósitos grasos Después de una dosis de alcohol se producen cambios grasos derivados de depósitos grasos En ingestión crónica son de origen dietético En ingestión crónica son de origen dietético Aumenta retículo endoplásmico Aumenta retículo endoplásmico

54 Efectos Acumulativos sobre Metabolismo Lipídico de Hepatocitos Acumulación de ac. grasos porque cambios redox del NADH:NAD inhiben oxidación por vía del ciclo ac. cítrico Acumulación de ac. grasos porque cambios redox del NADH:NAD inhiben oxidación por vía del ciclo ac. cítrico Aumento de -glicerofosfato que lleva a atrapamiento de ác. grasos Aumento de -glicerofosfato que lleva a atrapamiento de ác. grasos Se acumulan ésteres de colesterol Se acumulan ésteres de colesterol

55 Hígado Graso

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57 Morfología de Hepatitis Alcohólica Sobre un hígado graso se sobrepone tumefacción de hepatocitos y necrosis hepatocelular Sobre un hígado graso se sobrepone tumefacción de hepatocitos y necrosis hepatocelular Hay concomitante una reacción inflamatoria por neutrófilos Hay concomitante una reacción inflamatoria por neutrófilos La hepatitis se desarrolla alrededor de las venas hepáticas terminales La hepatitis se desarrolla alrededor de las venas hepáticas terminales

58 Cuerpos Hialinos de Mallory Representan acumulación de filamentos intermedios (prequeratina) en células dañadas Representan acumulación de filamentos intermedios (prequeratina) en células dañadas Secundarios al efectos del acetaldehido sobre los filamentos intermedios Secundarios al efectos del acetaldehido sobre los filamentos intermedios Causa desorganización del citoesqueleto Causa desorganización del citoesqueleto

59 Hepatitis Alcohólica

60 Cuerpos Hialinos de Mallory

61 Fibrosis y Cirrosis por Alcohol La fibrosis aparece tempranamente La fibrosis aparece tempranamente Se dispone alrededor de hepatocitos y se forman tabiques fibrosos Se dispone alrededor de hepatocitos y se forman tabiques fibrosos Hepatitis alcohólica continua origina fibrosis y cicatrización progresivas Hepatitis alcohólica continua origina fibrosis y cicatrización progresivas Tabiques fibrosos se extienden y forman enlaces entre áreas perivenulares contiguas y con espacios porta Tabiques fibrosos se extienden y forman enlaces entre áreas perivenulares contiguas y con espacios porta

62 Cirrosis por Alcohol

63 Carcinoma Hepatocelular Factores predisponentes: Factores predisponentes: Cirrosis Cirrosis Portador crónica de virus de hepatitis B Portador crónica de virus de hepatitis B Variabilidad geográfica Variabilidad geográfica Sétima causa de muerte por tumores en Costa Rica Sétima causa de muerte por tumores en Costa Rica

64 Epidemiología 3-7 casos por en Norte y Sudamérica 3-7 casos por en Norte y Sudamérica Europa y Mediterráneo 20 casos por Europa y Mediterráneo 20 casos por Taiwan, Mozambique y Sureste de China 150 por Taiwan, Mozambique y Sureste de China 150 por Alta incidencia de portadores de VHB por transmisión vertical Alta incidencia de portadores de VHB por transmisión vertical 200 veces más riesgo para carcinoma hepático en edad adulta 200 veces más riesgo para carcinoma hepático en edad adulta

65 Distribución de Carcinoma Hepatocelular

66 Incidencia de Cáncer de Hígado

67 Mortalidad por los Cánceres Más Frecuentes en Costa Rica

68 Tasas Ajustadas de Cáncer de Hígado en Costa Rica Hombres Hombres 9.2 por 100,000 habitantes 9.2 por 100,000 habitantes Mujeres Mujeres 2.3 por 100,000 habitantes 2.3 por 100,000 habitantes

69 Causas ADN del Virus de Hepatitis B está integrado en el genoma celular de CHC ADN del Virus de Hepatitis B está integrado en el genoma celular de CHC Integración induce inestabilidad genómica Integración induce inestabilidad genómica Ingestión de Aflatoxinas crónica Ingestión de Aflatoxinas crónica Induce mutaciones del gen p53 Induce mutaciones del gen p53 Enfermedad hepática crónica Enfermedad hepática crónica Cirrosis por aumento de la división celular aún en pacientes VHB y VHC Negativo Cirrosis por aumento de la división celular aún en pacientes VHB y VHC Negativo

70 Carcinoma Hepatocelular

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73 TAC Carcinoma Hepatocelular

74 Carcinoma Hepacelular

75 Carcinoma Hepatocelular

76 La mayoría son asintomáticos La mayoría son asintomáticos Hepatomegalia e Ictericia Hepatomegalia e Ictericia Niveles altos de alfa-fetoproteina sérica en 60 – 70 % Niveles altos de alfa-fetoproteina sérica en 60 – 70 % Pronóstico muy malo, con supervivencia de menos de 6 meses en la mayoría de los casos post diagnóstico Pronóstico muy malo, con supervivencia de menos de 6 meses en la mayoría de los casos post diagnóstico Caquexia, sangrado gastrointestinal o por várices esofágicas, ruptura del tumor Caquexia, sangrado gastrointestinal o por várices esofágicas, ruptura del tumor


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