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Update 2013 Fuengirola, Málaga UPDATE EN CARDIOLOGIA 2013 Lo mejor de 2012 en Lípidos y Prevención Cardiovascular. Dr. JJ Gómez Doblas Hospital Universitario.

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1 Update 2013 Fuengirola, Málaga UPDATE EN CARDIOLOGIA 2013 Lo mejor de 2012 en Lípidos y Prevención Cardiovascular. Dr. JJ Gómez Doblas Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga.

2 Update 2013 Fuengirola, Málaga Dislipidemia. Inhibicion CETP HDL LDL / VLDL Liver Bile CE LDL-R FC FC LCAT CETP CE SR-B1 X inhibition Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that catalyzes the transfer of CE from HDL to apoB-containing lipoproteins (VLDL and LDL-C) in exchange for Trig. Free Cholesterol (FC) in Extrahepatic tissues

3 Update 2013 Fuengirola, Málaga CharacteristicTorcetrapibAnacetrapibDalcetrapibEvacetrapib Clinical evidence of increased BP Yes 1 No 2 No 3 No 7 Preclinical evidence of increased aldosterone production* Yes 3 No 4 No 3 No 8 Preclinical evidence of aldosterone synthase (CYP11B2) mRNA induction* Yes 3 ?No 3 ? Preclinical evidence of RAAS-associated gene induction* Yes 5 ?No 5 ? L-type Ca 2+ channel activation* Yes 6 ?No 6 ? dal-VESSEL y dal-plaque

4 Update 2013 Fuengirola, Málaga Efecto sobre HDL/LDL

5 Update 2013 Fuengirola, Málaga End point primario

6 Update 2013 Fuengirola, Málaga The dal-OUTCOMES trial evaluated the efficacy and safety profile of dalcetrapib when added to existing standard of care in patients with stable coronary heart disease following an acute coronary syndrome. The dal-OUTCOMES trial evaluated the efficacy and safety profile of dalcetrapib when added to existing standard of care in patients with stable coronary heart disease following an acute coronary syndrome. Following the results of the second interim analysis of the dalcetrapib dal-OUTCOMES Phase III trial the Independent Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) has recommended stopping the trial due to a lack of clinically meaningful efficacy. No safety signals relating to the dal-OUTCOMES trial were reported from the DSMC. As a result, Roche has decided to terminate the dal-OUTCOMES trial, as well as all other on-going studies in the dal-HEART program, including dal-PLAQUE 2 and dal-OUTCOMES 2. Additional information will be provided in due course as data become available. Excerpt from letter to dal-OUTCOMES Investigators from Roche. Finalizacion de Dalcetrapib Clinical Trial 7/7/2012

7 Update 2013 Fuengirola, Málaga AMG 145 y REGN727/SAR (REGN727), anticuerpos monoclonales humanos que se unen PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)

8 Update 2013 Fuengirola, Málaga En tres ensayos fase I, tratamiento con con REGN727 redujo de forma significativa el LDL en voluntarios sanos y pacientes con hipercolesterolemia familiar o no. No se aprecio ninguna suspensión de tratamiento por efectos adversos. En tres ensayos fase I, tratamiento con con REGN727 redujo de forma significativa el LDL en voluntarios sanos y pacientes con hipercolesterolemia familiar o no. No se aprecio ninguna suspensión de tratamiento por efectos adversos.

9 Update 2013 Fuengirola, Málaga Dosis respuesta con AMG 145 SC cada 2 semanas. % reducción LDL en 12 semanas

10 Update 2013 Fuengirola, Málaga Diseño del estudio Kohli P, et al. Clin Cardiol. 2012;35: centers 5 countries 934 screened631 random.629 treated ( *2 subjects assigned placebo Q4W received no study drug) Screening and Placebo Run-in Period Subcutaneous injection of 6 mL placebo Fasting LDL-C 5-10 days before randomization Maximum 6 weeks Day 1 Visits: Week 2Week 8 Week 12 Week 6Week 4Week 10Week mg AMG 145 SC Q2W 79 Subjects 105 mg AMG 145 SC Q2W 79 Subjects 140 mg AMG 145 SC Q2W 78 Subjects Placebo SC Q2W 78 Subjects Q2W: 280 mg AMG 145 SC Q4W 79 Subjects 350 mg AMG 145 SC Q4W 79 Subjects 420 mg AMG 145 SC Q4W 80 Subjects Placebo SC Q4W 77 Subjects Q4W: Primary Endpoint Assessed

11 Update 2013 Fuengirola, Málaga

12 Update 2013 Fuengirola, Málaga En LAPLACE-TIMI 57, 631 pacientes estables con estatinas (y 10% con ezetimibe) se randomizaron a 6 brazos de AMG-145 o placebo.En LAPLACE-TIMI 57, 631 pacientes estables con estatinas (y 10% con ezetimibe) se randomizaron a 6 brazos de AMG-145 o placebo. LDL basal medio fue 120 mg/dL.LDL basal medio fue 120 mg/dL. Tras 12 sem de tratamiento los niveles de LDL cayeron hasta LDL un 66% con AMG-145. No eventos adversos ni anticuerpos Tras 12 sem de tratamiento los niveles de LDL cayeron hasta LDL un 66% con AMG-145. No eventos adversos ni anticuerpos En un análisis de 284 pacientes con alto riesgo cardiovascular, 90% con la dosis mas alta de AMG-145 alcanzaron los niveles de LDL <70 mg/dL.En un análisis de 284 pacientes con alto riesgo cardiovascular, 90% con la dosis mas alta de AMG-145 alcanzaron los niveles de LDL <70 mg/dL.

13 Update 2013 Fuengirola, Málaga Figure 2 Percentage change in LDL-C concentration from baseline to week 12 in AMG 145 every 2 weeks, placebo every 2 weeks, and daily ezetimibe groups (A) and AMG 145 every 4 weeks, placebo every 4 weeks, and daily ezetimibe groups (B) Data are... Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Volume 380, Issue Hipercolesterolemia LDL > 100 MENDEL study

14 Update 2013 Fuengirola, Málaga Intolerantes a estatinas. GAUSS Trial LDL-C values at baseline and week 12 were measured using preparative ultracentrifugation. Q4W, every 4 weeks; QD, daily; SE, standard error JAMA. 2012;308(23):

15 Update 2013 Fuengirola, Málaga Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to week 12. Circulation. 126(20): , November 13, Hipercolesterolemia familiar. RUTHEFORD study

16 Update 2013 Fuengirola, Málaga Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to week 12. Hipercolesterolemia familiar. REGN727/SAR Lancet 2012; 380: 29–36

17 Update 2013 Fuengirola, Málaga Que esperamos… The ODYSSEY Outcomes incluira pacientes con un SCA y LDL fuera de objetivos valorara la eficacia de SAR236553/REGN727 (inyeccion SC de 75 mg SC cada 2 semanas) añadido a dosis maximas de estatinas y evaluara reducción de eventos CV.5 años de seguimiento. Marzo Fase 3The ODYSSEY Outcomes incluira pacientes con un SCA y LDL fuera de objetivos valorara la eficacia de SAR236553/REGN727 (inyeccion SC de 75 mg SC cada 2 semanas) añadido a dosis maximas de estatinas y evaluara reducción de eventos CV.5 años de seguimiento. Marzo Fase 3 Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study - DESCARTES; Fase 2 con AMG 145 que evalúa efectos a las 52 semanas en pacientes con hipercolesterolemia. Abril 2014.Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study - DESCARTES; Fase 2 con AMG 145 que evalúa efectos a las 52 semanas en pacientes con hipercolesterolemia. Abril Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk -FOURIER que evalúa efectos sobre muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, ictus o revascularización coronaria con un seguimiento de unos 5 años pacientes. Mayo Fase 3Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk -FOURIER que evalúa efectos sobre muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, ictus o revascularización coronaria con un seguimiento de unos 5 años pacientes. Mayo Fase 3 Fuente: Clinicaltrials.gov

18 Update 2013 Fuengirola, Málaga 25,673 high-risk patients with occlusive arterial disease from China, Scandinavia and UK Randomized comparison: ER niacin/laropiprant (ERN/LRPT) 2g daily versus placebo Primary end point: Major vascular events after median follow-up of 4 years Pre-specified safety analyses: Median follow-up of 3.4 years (to January 2012) Background LDL-lowering therapy with: Simvastatin 40mg (+/- ezetimibe 10mg) daily

19 Update 2013 Fuengirola, Málaga HPS2-THRIVE: Diseño y randomizacion

20 Update 2013 Fuengirola, Málaga HPS2-THRIVE: Suspension del estudio In the study, adding the combination of extended-release niacin and laropiprant to statin therapy did not significantly further reduce the risk of the combination of coronary deaths, non- fatal heart attacks, strokes or revascularizations compared to statin therapy.In the study, adding the combination of extended-release niacin and laropiprant to statin therapy did not significantly further reduce the risk of the combination of coronary deaths, non- fatal heart attacks, strokes or revascularizations compared to statin therapy. In addition, there was a statistically significant increase in the incidence of some types of non- fatal serious adverse events in the group that received extended-release niacin/laropiprant.In addition, there was a statistically significant increase in the incidence of some types of non- fatal serious adverse events in the group that received extended-release niacin/laropiprant.

21 Update 2013 Fuengirola, Málaga DIABETES. ESTUDIO ORIGIN

22 Update 2013 Fuengirola, Málaga El control intensivo tardío no mejora los eventos CV American Diabetes Association. Diabetes Care * Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal, ictus no fatal, muerte ECV ACCORDADVANCEVADT Características de los pacientes n Edad media (años) Duración de la diabetes (años)10811,5 Historia de ECV (%) Mediana de HbA 1c basal (%)8,17,29,4 Tratamiento con insulina en el basal (%)351,552 Características del protocolo del estudio Objetivos de HbA 1c (%) (l vs. E)< 6,0 vs. 7,0 - 7,9< 6,0 vs. recomendacion local 6,5) vs dif -1,5 Protocolo de control glucémico (l vs. E)Múltiples fármacos+ gliclizida vs - gliclizidaMúltiples fármacos Manejo de otros factores de riesgopresión arterial y lípidospresión arterial Protocolo tratamiento intensivo ambos grupos Resultados del estudio Mediana de HbA 1c alcanzada (%) (l vs. E) 6,4 vs. 7,56,3 vs. 7,06,9 vs. 8,5 Insulina al final del estudio (%) (l vs. E) 77 vs. 55*40 vs vs. 0,74 Cambios en el peso (kg) (l vs. E) + 3,5 vs +0,4- 0,1 vs -1,0+ 7,8 vs +3,4 Hipoglucemias severa (pac con >1 episodios durante el estudio) (l vs. E) 16,2 vs 5,12,7 vs 1,521,2 vs 9,9 Variables Definición variable principalMacrovascular ^ Microvascular más macrovascular (IM no fatal, ictus no fatal, muerte ECV) Macrovascular ^, hospitalización por IC, revascularización HR para variable principal (IC 95%)0,90 (0,78 - 1,04) 0,90 (0,82 - 0,98); Macro 0,94 (0,84 - 1,06) 0,88 (0,74 - 1,05) HR para resultados mortalidad (IC 95%)1,22 (1,01 - 1,46)0,93 (0,83 - 1,06)1,07 (0,81 - 1,42) Aumento de la mortalidad con tto intensivo Reducción evento microvascular (macroalbuminuria) Aumento de mortalidad CV pero NS

23 Update 2013 Fuengirola, Málaga Meta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs estandard (ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): pacientes Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52: * Seguimiento hasta 5 años para el metaanalisis. Fatal o non-fatal IM. 9% riesgo eventos coronarios mayores, 15% riesgo Infarto de miocardio. No efecto en la incidencia de ICTUS, insuficiencia cardiaca, mortalidad cualquier causa, muerte CV 2-5 veces riesgo de hipoglucemias en tto intensivo vs menos intensivo

24 Update 2013 Fuengirola, Málaga ORIGIN abarca eventos CV asi como prevención de diabetes 0a-5a+5a+10a+15a-15a-10a Enfermedad CV Diabetes Mellitus tipo 2 GAA/IOG Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia ORIGIN NAVIGATOR STOP-NIDDM PROactive ACCORD ADVANCE VADT Tiempo desde el diagnóstico de la diabetes DREAM DPP STENO-2 UKPDS

25 Update 2013 Fuengirola, Málaga Cuestiones planteadas en el Estudio ORIGIN 1.¿Proporcionar insulina basal suficiente (glargina) para conseguir de una manera segura (normoglucemia en ayunas) reduce la incidencia de eventos CV más que el tratamiento estándar en personas con elevación moderada de la glucemia y alto riesgo CV? 2.¿Los ácidos insaturados (ω-3-acid ethyl esteres 90) reducen la mortalidad CV comparados con placebo? ¿Reduce la ECV, complicaciones ojos/riñones, otros eventos? ¿Retrasa la diabetes en personas con alteraciones de la glucemia? ¿La hipoglucemia producida por insulina causa daños? 3.Proporcionar insulina basal, glargina titulada para conseguir GPA normal durante más de 6 años:

26 Update 2013 Fuengirola, Málaga The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367: Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia

27 Update 2013 Fuengirola, Málaga The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367: n–3 Fatty Acids and Cardiovascular Outcomes in Patients with Dysglycemia

28 Update 2013 Fuengirola, Málaga

29 Update 2013 Fuengirola, Málaga Novedades respecto a las guías 2007 Nueva escala de recomendación.Nueva escala de recomendación. 4 niveles de riesgo CV.4 niveles de riesgo CV. Se etiquetan mas países de bajo riesgo.Se etiquetan mas países de bajo riesgo. Concepto de edad-riesgo y tablas de riesgo relativoConcepto de edad-riesgo y tablas de riesgo relativo Importancia de los factores psicosocialesImportancia de los factores psicosociales Papel limitado de los nuevos biomarcadores de riesgoPapel limitado de los nuevos biomarcadores de riesgo Tabaquismo pasivoTabaquismo pasivo Objetivos en HTA, DM y LípidosObjetivos en HTA, DM y Lípidos

30 Update 2013 Fuengirola, Málaga Recomendaciones: Nueva escala de recomendación Método convencional:Método convencional: –Niveles de evidencia: A, B y C –Recomendación: I, IIa, IIb o III Escala GRADE:Escala GRADE: –Strong o Fuerte: Uno debería recomendar este tratamiento –Weak o débil : Uno podría considerar tras opciones

31 Update 2013 Fuengirola, Málaga 4 CATEGORIAS DE RIESGO

32 Update 2013 Fuengirola, Málaga Paises de alto y bajo riesgo Punto de corte: mortalidad CV y por DM en 2008 para personas de edades comprendidas entre los 45 y los 74 años (220/ varones y 160/ mujeres) Low risk: Andorra, Austria, Belgium, Cyprus, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Iceland, Ireland, Israel, Italy, Luxembourg, Malta, Monaco, The Netherlands, Norway, Portugal, San Marino, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom High risk: All others Very high risk: (>500/100,000 for men and >250/100/000 for women): Armenia, Azerbaijan, Belarus, Bulgaria, Georgia, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Latvia, Lithuania, Macedonia FYR, Moldova, Russia, Ukraine, Uzbekistan

33 Update 2013 Fuengirola, Málaga No data < > 200 Age standardised CHD mortality rates (under 65) in men & women

34 Update 2013 Fuengirola, Málaga

35 Update 2013 Fuengirola, Málaga En personas jóvenes, un riesgo absoluto bajo puede encubrir un riesgo relativo muy alto; el uso de las tablas de riesgo relativo o la estimación de su edad de riesgo son útiles en estas personas y permiten asesorarles sobre la necesidad de cambios en el estilo de vidaEn personas jóvenes, un riesgo absoluto bajo puede encubrir un riesgo relativo muy alto; el uso de las tablas de riesgo relativo o la estimación de su edad de riesgo son útiles en estas personas y permiten asesorarles sobre la necesidad de cambios en el estilo de vida VARON 55 AÑOS 120/80 CT 270 mg/dl FUMADOR 4 % Riesgo moderado Pero 3 veces mas que otro Varón de la misma edad sin FRC Tabla de riesgo relativo

36 Update 2013 Fuengirola, Málaga Edad de riesgo o edad vascular Cuende JL et al European Heart Journal (2010) 31, 2351–2358

37 Update 2013 Fuengirola, Málaga FACTORES PSICOSOCIALES Se reconocen los factores psicosociales como factores de riesgo que contribuyen a un aumento del riesgo CV y peor pronostico. Estos factores impiden la adherencia al tratamiento y estilo de vida saludable Estos factores deberian ser evaluados de forma sistematica para mejorar el pronostico y calidad de vida de estos pacientes

38 Update 2013 Fuengirola, Málaga FACTORES PSICOSOCIALES Arch Intern Med. 2012;172(22):

39 Update 2013 Fuengirola, Málaga LIMITACIONES NUEVOS BIOMARCADORES DE RIESGO El uso de estos biomarcadores queda reducido a pacientes con riesgo moderado para reclasificarlos a un riesgo superior con una recomendación débil (IIb B, GRADE débil).

40 Update 2013 Fuengirola, Málaga LIMITACIONES NUEVOS BIOMARCADORES DE RIESGO N Engl J Med 2012;367: Según las guías actuales, la evaluación de la PCR o fibrinógeno en personas de riesgo intermedio para un evento CV prevendría un único evento adicional sobre un periodo de 10 años por cada personas bajo screening. Evaluation of C-reactive protein prior to and on-treatment as a predictor of benefit from atorvastatin: observations from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2012;33:486–494.

41 Update 2013 Fuengirola, Málaga Como novedad, se resalta la importancia del tabaquismo pasivo y de las leyes que restringen el consumo de tabaco en lugares públicos. TABAQUISMO

42 Update 2013 Fuengirola, Málaga Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66

43 Update 2013 Fuengirola, Málaga DIABETES Información nueva importante: El objetivo terapéutico de HbA1c ha aumentado El objetivo terapéutico de HbA1c ha aumentado de < 6,5% a < 7,0%. Actualmente la aspirina no se recomienda para la prevención primaria en pacientes diabéticos Actualmente la aspirina no se recomienda para la prevención primaria en pacientes diabéticos Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66

44 Update 2013 Fuengirola, Málaga DISLIPEMIA Objetivos Riesgo Bajo o Moderado: LDL < 115Riesgo Bajo o Moderado: LDL < 115 Riesgo elevado: LDL < 100Riesgo elevado: LDL < 100 Riesgo muy alto: LDL < 70Riesgo muy alto: LDL < 70 Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66

45 Update 2013 Fuengirola, Málaga OTROS TRENDING TOPIC DEL AÑO Use of a Multidrug Pill In Reducing cardiovascular Events (UMPIRE): rationale and design of a randomised controlled trial of a cardiovascular preventive polypill- based strategy in India and Europe. Eur J Prev Cardiol Oct 4. Presentado AHA 2012Use of a Multidrug Pill In Reducing cardiovascular Events (UMPIRE): rationale and design of a randomised controlled trial of a cardiovascular preventive polypill- based strategy in India and Europe. Eur J Prev Cardiol Oct 4. Presentado AHA 2012 Physical activity levels, ownership of goods promoting sedentary behaviour and risk of myocardial infarction: results of the INTERHEART study. Eur Heart J 2012;33:452–466.Physical activity levels, ownership of goods promoting sedentary behaviour and risk of myocardial infarction: results of the INTERHEART study. Eur Heart J 2012;33:452–466. Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity. N Engl J Med 2012;367:1387– 1396.Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity. N Engl J Med 2012;367:1387– A trial of sugar-free or sugar- sweetened beverages and body weight in children. N Engl J Med 2012;367:1397–1406.A trial of sugar-free or sugar- sweetened beverages and body weight in children. N Engl J Med 2012;367:1397–1406. A randomized trial of sugar- sweetened beverages and adolescent body weight. N Engl J Med 2012;367:1407– 1416.A randomized trial of sugar- sweetened beverages and adolescent body weight. N Engl J Med 2012;367:1407– 1416.


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