NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica

Presentación del tema: "NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica"— Transcripción de la presentación:

1 NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica
Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Guillermo Aldama

2 1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina. 1867.
Nitritos y otros vasodilatadores HISTORIA 1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina. 1867. - T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de amilo inh. - Alfred Nobel patenta la dinamita. 1879 William Murrel describe el uso de la nitroglicerina sl. en la crisis de angina. Lancet 1879;I:80-1 Desde hace más de un siglo los nitratos orgánicos en sus diferentes pr esentaciones han constituido uno de los pilares para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina en Describe que colocada debajo de la lengua produce intenso dolor de cabeza,pero le produjo un gran pánico su alto poder explosivo y destruyó sus notas. En 1867 T. Lauder Brunton identifico que el nitrito de amilo por vía inhalatoria durante las crisis anginosas producía una mejoría de los síntomas entre 30 y 60 segundos despues. En ese mismo año, Alfred Nobel patentó la dinamita: forma más estable y menos peligrosa de de nitroglicerina mezclada con sílice.. 1879 William Murrel describió el uso de la nitroglicerina sublingual para aliviar el ataque de angina. Esta indicación ha permanecido estable hasta hoy y todavía no ha habido ningun fármaco que haya podido suplantar a la nitroglicerina para aliviar las crisis de angina. Desde entonces ha habido la terapia cardiovascular ha sufrido numerosos avances y este grupo farmacológico ha sufrido diversos cambios en sus indicaciones. Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:41A-50A.

3 Metabolismo mitocondrial. ALDH2 Grupos sulfidrilo (S-nitrosotioles)
Nitritos y otros vasodilatadores. MECANISMO DE ACCION Donan ON Metabolismo mitocondrial. ALDH2 Grupos sulfidrilo (S-nitrosotioles) GMPc  Ca  RELAJACIÓN. Mayor efecto si disfunción endotelial. Nitroglicerina y otros nitratos orgánicos son donadores de ON. Penetran en la célula, donde se metabolizan vía mitocondrial. El enzima responsable es la ALDH2. (mtALDH): Aldehido deshidrogenasa. El resultado es combina con grupos sulfidrilo para formar ON  S.Nitrosotioles. Estos estimulan la producción de GMPc que disminuye los niveles de calcio intracitoplasmático lo cual produce relajación del músculo liso  vasodilatación. Los grupos sulfidrilo de la ALDH2 son necesarios para la actividad de los nitratos. El efecto vasodilatador es mayor en presencia de disfunción endotelial (como la que ocurre en la aterosclerosis), ya que en esta situación existe una menor producción basal de ON.

4 EFECTOS HEMODINÁMICOS
Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS HEMODINÁMICOS Vasodilatación arterial y venosa No uniforme y dosis dependiente Dosis bajas  Vasodilatador venoso Precarga  demanda O2. PA no se modifica o ligeramente FC no se modifica o ligeramente. RVP y el GC ligeramente. Los nitratos relajan el músculo liso y a nivel de la circulación periferica esto tiene un efecto vasodilatador.. La vasodilatación que producen no es uniforme y es dosis dependiente. Producen tanto vasodilatación arterial como venosa. Efectos de los nitratos sobre la hemodinámica sistémica: A dosis bajas inducen principalmente vasodilatción venosa  disminuye la precarga  disminuye la PTDVI  disminuye el stress parietal  disminución de la demanda de O2. Mayor caída de la precarga sentado o de pie. A estas dosis el efecto sobre las arterias es menor, con lo que la PA no se modifica o desciende ligeramente y la FC no se modifica o aumenta ligeramente. Las RVP y el GC disminuyen ligeramente.

5 EFECTOS HEMODINÁMICOS
Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS HEMODINÁMICOS Dosis mayores  Vasodilatador arterial. Postcarga  consumo de O2 Dilatación coronaria  aporte de O2. Dosis superiores Hipo TA  taquicardia refleja  aumento consumo de O2. Disminución flujo coronario  disminución aporte O2. Excesiva venodilatación  Bezold Jarisch. Dosis mayores: Producen dilatacíon arterial  disminución de la postcarga  disminución del consumo de O2. Dilatación de arterias epicardicas y arteriolas coronarias  aumentan el aporte miocárdico de O2. Con dosis superiores puede producirse una excesica vasodilatación arterial  hipoTA  taquicardia refleja  aumento del consumo de O2  disminución del flujo coronario (st si estenósis fijas severas). Con lo que se agravaría la isquemia. Excesiva venodilatación  disminuya en exceso el retorno venoso  vaciado cardíaco  estimulación de mecanoreceptores cardíacos  hipoTA y bradicardia ( reflejo vagal – Bezold Jarisch-)  síncope. Los paciente con hipovolemia son especialmente susceptibles a la hipoTA. La disminución del consumo de o2 que pueden producir los nitratos se ve en parte limitada por el aumento de FC y contractilidad (salvo que se administren betabloqueantes.

6 HEMODINÁMICA CORONARIA
Nitritos y otros vasodilatadores. HEMODINÁMICA CORONARIA Nitratos  vasodilatación coronaria. Estudios en animales y humanos. (Circulation 1981;64:1089. Circulation 1996;94:2871). Importancia clínica incierta. Vasodilatación basal arterias con estenosis significativas. Se ha propuesto como mecanismo antisquémico de los nitratos el incremento del flujo coronario. Estudios en animales y humanos han mostrado que los nitratos dilatan tanto las arterias sanar como las dañadas, respuesta que se preserva en los implantes de safena. Sin embargo la importancia clínica de este efecto es incierta debido a que las arterias coronarias de los pacientes con una estenosis significativa se encuentran dilatadas casi al máximo en situación basal para mantener el flujo en reposo haciendo dificil la dilatación adicional durante la isquémia. (robo coronario CI su uso en el IAM 60s) La mayor parte del efecto antiisquémico de los nitratos se debe a su capacidad de disminuir la demanda miocardicad e o2 por su efecto vasodilatador sistémico más que por ser un vasodilatdor coronario. Efecto vasodilatador sistémico principal mecanismo antiisquémico a través de disminuir la demanda de O2.

7 HEMODINÁMICA CORONARIA
Nitritos y otros vasodilatadores. HEMODINÁMICA CORONARIA Efectos con repercusión clínica Reducen o revierten el espasmo coronario Am Heart J. 1982;103:44 Angina vasoespástica Componente vasoconstrictor importante 2. Favorecen el flujo coronario epicardio  endocardio Sin embargo los nitratos ejercen una serie de aciones sobre la hemodinámica coronaria que podrían implicar un beneficio clínico. - los nitratos reducen o revierten el espasmo coronario. Aquellos paciente con angina vasoespastica o en aquellos en los que el componente vasoconstrictor de su angina sea importante se beneficiarian en buena manera de los nitratos. - los nitratos disminuyen la PTDVI por disminución del llenado a traves de la vasodilatación venosa. Esto disminuiría la resistencia al flujo coronario de epicardio a endocardio. - además los nitratos disminuyen la resistencia de las colaterales favoreciendo el flujo a su través. 3. Flujo a través de colaterales J. Clin Invest 1975:55:1219. J. Clin Invest 1973; 52:2836

8 EFECTO ANTIPLAQUETARIO
Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTO ANTIPLAQUETARIO GMPc  inhibe Fibrinógeno-GP IIb/IIIa Circulation 1997;95:125 Am J Cardiol 1992;70:16B NG TD en pacientes con angina. Am J Cardiol 1994;73:1058 Importancia clínica incierta AMPc AMP FOSFODIESTERASA GMPc - Los nitratos presentan propiedades antiplaquetarias y antitrombóticas. Estimulan la Guanilato Ciclasa plaquetaria  GPMc  inhibe a la fosfodiesterasa  inhibir la unión del fibrinógeno al receptor plaquetario IIb/IIIa. Nitroglicerina transdérmica se ha descrito como inhibidora de la agregación plaquetaria y formoción de trombos en pacientes con angina Am J Cardiol 1994;73:1058 **** Relevacia clínica continua siendo incierta.

9 EFECTOS ANTIISQUEMICOS
Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS ANTIISQUEMICOS DEMANDA MIOCÁRDICA DE O2 APORTE MIOCÁRDICO DE O2 VASODILATADOR VENOSO -Reduce la precarga VASODILATADOR ARTERIAL -Disminuye la postcarga *TAQUICARDIA REFLEJA VASODILATADOR CORONARIO -Epicárdicas. -microcirculación. *REDISTRIBUCIÓN FLUJO SANGUÍNEO ADEMÁS EFECTO ANTIAGREGANTE

10 FORMULACIONES Nitritos y otros vasodilatadores.
Tabla con el resumen de las distintas formulaciones de nitratos disponibles, su dosificación habitual y su farmacocinética. Cafinitrinas: 0,4 mg. Spray: 200 dosis de 0,4 mg. MNI  Isolacer. Comp 20-60mg Retard. Parche 12h. 5mg  0,4 mg/h. 10mg  0,8mg/h  1,2 mg/h NTG pomada se ha descrito como antianginosa eficaz. Su uso para esta indicación es nulo. Rectal fisura anal dilata esfinter anal. Entraremos más en detalle en las preparaciones de mayor uso en la clínica a lo largo de la sesión. Rev Esp Cardiol Supl.2006;6:41A-50A

11 NITRATOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA 1. ANGINA ESTABLE 2. SINDROME CORONARIO AGUDO Indicaciones y resultados de los nitratos tanto en la cardiopatía isquemica estable como en el SCA y dentro de este ultimo el SCASEST y el SCACEST. SCASEST. SCACEST

12 ANGINA CRÓNICA ESTABLE Alivio de las crisis anginosas
Nitritos y otros vasodilatadores. ANGINA CRÓNICA ESTABLE Alivio de las crisis anginosas No hay ensayos clínicos Avalado por 100 años de experiencia clínica Prevención de angina Alivio de crisis anginosas. Avalado por la experiencia clínica de 100 años. No ensayos clínicos. Prevención de angina: Ningún ensayo clínico ha demostrado mejoría en la supervivencia ni disminución de incidencia de complicaciones graves. Publicaciones demuestran: - Mejoría en tolerancia alesfeurzo - Prolonga tiempo hasta angina o depresión ST 1mm. Tienen efecto añadido a a b-bloqueantes y calcio antagonistas. Gráfica:Se muestra el efecto de nifedipino,verapamilo y dinitrato de isosorbida en 10 pacientes con angina de esfuerzo estable a pesar de tratamiento con bloqueadores beta y entrenados previamente para la realización de ergometrías. Se midió el efecto sobre la tolerancia al ejercicio mediante ergometrías horarias durante 8 h después de la administración oral del fármaco. Adaptada de Bassan et al17 No mejoría supervivencia ni disminución eventos graves Mejora tolerancia al ejercicio y tiempo hasta angina o descenso ST Efecto añadido a betabloqueantes y calcioantagonistas. Bassan et alCirculation 1983;68:568-75

13 ANGINA CRÓNICA ESTABLE
Nitritos y otros vasodilatadores. ANGINA CRÓNICA ESTABLE Efectividad nitratos VS betabloqueantes/ calcioantagonistas prevención de angina  No suficientes estudios JAMA 1999;281: Lancet 1991;338:1036-9 Tolerancia/angina de rebote  Segunda línea No existen suficientes estudios que permitan discernir si hay diferencias en cuanto a efectividad en la prevención de crisis anginosas en comparación con betabloqueantes o calcioantagonistas. Por problemas como la tolerancia y la angina de rebote se reservan como segunda linea de antianginosos crónicos. Asi viene reflejado en las guias 2006.

14 NITROGLICERINA SUBLINGUAL
Nitritos y otros vasodilatadores NITROGLICERINA SUBLINGUAL Tratamiento de elección Crisis anginosa Profiláctico Recomendación tradicional  Tres dosis/5’ antes de solicitar asistencia Retrasos en la atención. Heart 2000;84:137 Inicio de acción 2-5’ (evita paso hepático). Duración 15-30’. Dosis recomendada 0,3-0,4 mg. ½ dosis si hipo TA o efectos adversos. No tolerancia Nitroglicerina sublingulal: Tratamiento de elección: para la crisis anginosa avalado por mas de 100 años de evidencia clínica. Uso profilactico ante actividades que puedan desencadenar angina (no suficientemente enfatizado a los pacientes) Inicio de acción 2-5 min (evita primer paso hepático) duración min. No tolerancia por uso intermitente (incluso combinado con nitratos orales). Dosis 0,3-0,4 mg. Media dosis en pacientes a los que genere cefalea o flushing. Cuidado en ancianos sincope sobre todo en ambientes calurosos. Recomendación tradicional  3 dosis cada 5 min antes de llamar al servicio de urgencias. Algunos estudios sugieren retrasos importantes en la asistencia sanitaria. Nuevas guias 2004 (sin cambios en las del 2007) recomiendan contactar con los servicios de urgencias si el dolor no disminuye o aumenta tras 5 minutos de 1ª dosis de nitro.

15 NITROGLICERINA SUBLINGUAL
Nitritos y otros vasodilatadores NITROGLICERINA SUBLINGUAL TABLETA SPRAY Grageas de 0,4 mg 200 dosis de 0,4 mg Sensibles a la luz y al calor Recipiente opaco. Nevera. No requirere refrigerador Renovar cada 3-6 meses 2-3 años de vida media Tableta VS spray igual de efectivos Grageas de 0,4 mg, Spray 200 dosis de 0,4 mg. Grageas sensibles al calor y a la luz  guardar en recipiente opaco en nevera (solo llevar una pequeña reserva). Renovarlas cada 3-6 meses. Spray no requiere refrigerador. 2-3 años de vida media. Importancia de la educación del paciente: Escuesta a 50 pacientes 12% dosis máxima en 15´. 28%’condiciones de almacenamiento. 52% efectos adversos. Mucosa debe estar humeda. Sequedad  beber trago de agua. Si efectivas el paciente notará sensación de hormigueo debajo de la lengua. Importancia educación del paciente BMJ 1988;297:32  12% dosis máxima. 28% almacenamiento 52% efectos adversos

16 DINITRATO DE ISOSORBIDA MONONITRATO DE ISOSORBIDA
Nitritos y otros vasodilatadores NITRATOS ORALES DINITRATO DE ISOSORBIDA MONONITRATO DE ISOSORBIDA Baja biodisponibilidad por metabolismo hepático Metabolito activo con acción más prolongada Inicio Acción 15-30 min 30-60 min Duración 2-6 h 3-6 h Posología 10-60 mg 2-3 veces día 20-40 mg 2 veces día Retard mg/24h (10-14h) mg/24h (10-14h) No evidencia de ventajas. Mayor coste Se utiliza el: - Dinitrato de isosorbida (Isolacer). - Mononitrato de Isosorbide: metabolito activo del dinitrato. No suficiente evidencia de que presente ventajas frente al dinitrato que justifiquen su mayor coste. Farmacocinética.

17 NITRATOS ORALES. Resultados
Titulo de la diapositiva NITRATOS ORALES. Resultados DINITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD Eficacia antianginosa sin tolerancia si 2-3 c/día (período libre 14 h) Efecto benecicioso dosis única Mejoría capacidad de ejercicio 8 h (15-30mg) Reducción PAS dosis dep. 8 h Am J Cardiol 1978;41:82 Tolerancia limita beneficio DNI 4/día durante 2 semanas Atenuación del efecto. 2h. Am J Cardiol 1982;49:411 Dinitrato de Isosorbide  Eficacia antianginosa sin tolerancia si 2-3 c/día (período libre 14 h) - Efecto beneficioso: Mejoria de la capacidad de ejercicio durante unas 8 horas con dosis de mg. Sin beneficio adicional con mg. Reducción PAS dosis dependiente durante 8 horas. AM J Cardiol 1978;41:82 Beneficio limitado por la tolerancia Am J Cardiol 1982;49:411. DNI 4/día 2 semanas: Atenuación de las dos respuestas (capacidad de ejercicio y PA). La capacidad de ejercicio solo mejoraba durante 2h entre dosis y dosis de 15 mg.

18 NITRATOS ORALES. Resultados
Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS ORALES. Resultados Regímenes para prevenir tolerancia 2-3-4 dosis/24h vs placebo Capacidad de ejercicio 1ª dosis ( h) Dosis simple beneficio 5h. 1 semana: Pautas de 2-3 dosis beneficio vs placebo (tolerancia parcial) No con 4 dosis. Pauta de tres dosis: 3 h beneficio tras 1ª y 2ª dosis. Parker et al N Engl J Med 1987;316:1440 Varios estudios trataron de modificar el régimen de tratamiento en un intento de prevenir la tolerancia. N Engl J Med 1987;316:1440. 30mg 7-12 Vs Vs durante una semana. Se examinó capacidad de ejercicio hasta angina antes, y 5 horas tras la dosis de la mañana Una simple dosis mejoraba la capacidad de ejercicio durante 5 horas Vs placebo. Tras una semana: La pauta con 2 y 3 dosis se asociaba con mejoría en la tolerancia al ejercicio Vs placebo (no con 4 dosis) aunque beneficio menos cuanto más tarde en el día lo que indicaba tolerancia parcial. Limitación: solo estudiaba dosis mañana. Pauta con tres dosis: Capacidad de ejercicio se incrementaba al menos 3 horas despues de dosis de mañana y tarde pero no sustancialmente tras dosis de la noche. ISDN 3v/día protección antianginosa de 6 horas. Formas retard: No estudios controlados Eficaz 1c/día o 2c/día con periodo libre de <12h Kohli. Am J Cardiol 1986;58:727 Figuras: 1- Duration of action of single oral doses of ISDN or placebo during acute and sustained therapy in 12 patients with stable angina. Compared to placebo, ISDN was associated with an increase in exercise time to angina that persisted for eight hours during acute therapy but was attenuated in degree and lasted for only two hours during sustained therapy. The improvement was dose-dependent up to the 30 mg dose; there was no further improvement with the 60 mg (not shown) and 120 mg doses. Data from Thadani, U, Fung, H, Darke, AC, Parker, JO, Am J Cardiol 1982; 49:411. 2- Mean duration of exercise time to angina at different hours during days on which eight men with stable angina were given isosorbide dinitrate (ISDN) or placebo at 8 AM, 1 PM, and 6 PM (arrows). A signficant increase in exercise duration occurred after each dose of ISDN; however, the total duration of benefit was only about six hours. Data from Bassan, MM, J Am Coll Cardiol 1990; 16:936.

19 NITRATOS ORALES. Resultados
Nitritos y otros vasodilatadores NITRATOS ORALES. Resultados MONONITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD Eficacia antianginosa 2 cp al día de forma excéntrica (separados por 7 horas) mg. Parker et al. Am J Cardiol 1995;72:871-6 Thadami. Ann Intern Med 1994;120:353-9 DINITRATO DE ISOSORBIDE LIB. RETARDADA Eficaz con periodo libre de 12h. Kohli. Am J Cardiol 1986;58:727 Mas tarde se avaló la eficacia antianginosa del mononitrato de isosorbide, igualmente dejando periodo libre para evitar tolerancia, al igual que con las formas retard. MONONITRATO DE ISOSORBIDE RETARD Efectivo en mejorar la capacidad de ejercicio sin desarrollo de tolerancia si se consigue un periodo libre de 12 h. Chrysant et al.Am J Cardiol1995;72:

20 NITRATOS TRANSDERMICOS
Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS TRANSDERMICOS Aprobado su uso FDA 1981. Matriz o gel de silicona (NG) + membrana semipermeable  Liberación continuada Inicio 30 min. Duración h. Dosis 0,2-0,8 mg/h. - Beneficio antianginoso - Terapia continuada se asocia a tolerancia Parker et al Am J Cardiol 1984;54:471: NTG TD continuada. 1ª día  eficacia antianginosa a la 2-4h. No 24h. 2 semanas  No diferencias con placebo Ensayo multicentrico randomizado Am J Cardiol 1991:68:1263 NTG TD continuada 526 pacientes AEE  no diferencia con placebo. Aprobados por la FDA en 1981. Matriz de polímero o gel de silicona inpregnada con nitroglicerina. Membrana semipermeable entre el reservorio y la piel que permite la liberación continuada de la nitroglicerina. Inicio de acción en 30 minutos. Duración acción horas. Dosis habitual 0,2-0,8 mg/h. De la misma manera que con la nitro oral se asocia la terapia continuada a tolerancia a sus efectos. Am J Cardiol 1984;54:471. mg de forma continuada. Evaluava la capacidad de ejercicio a las h. 1ª dia  Eficacia antianginosa a las 2 y a las 4 horas. No a las 24h. 2 semanas  No resultados significativamente diferentes respecto a placebo. Am J Cardiol 1991;68:1263: Ensayo multicéntrico randomizado con 526 paciente estudiaba nitroglicerina transdermica continua contra placebo. Dosis de mg/día No diferencia en tolerancia al ejercicio y frecuencia de angina con respecto al placebo.

21 Nitratos transdérmicos. TERPIA INTERMITENTE
Nitritos y otros vasodilatadores. Nitratos transdérmicos. TERPIA INTERMITENTE Terapia intermitente (12h) se asocia beneficio antianginoso (tiempo hasta la angina y depresión del ST) Dosis dependiente. Se atenúa a lo largo de12 horas pero que se mantiene a largo plazo Parker et al. Circulation 1995;91:1368 Evaluación de regímenes intermitentes. Circulation 1995;91:1368 0,2-0,4-0,8 aplicada 12h durante un mes en 291 pacientes con angina de esfuerzo estable. A los 30 días se estudió capacidad de ejercicio hasta la aparición de angina o descenso ST 1mm. Resultados: Mejoria significativa en todos los grupos respecto al placebo. No evidencia de angina de rebote o tolerancia parcial a los 30 días. Limitación: La angina de rebote no es correctamente evaluada al no comparar los periodos con y sin parche. J Am Coll Cardiol 1997;30:955. Evaluó directamente este problema. 72 pacientes. 72 h nitro TD vs placebo. Comparado con placebo mejoría del tiempo a inicio de angina y epresión del ST (no reducción del numero de episodios de angina). Comparaba periodos con y sin parche  Frecuencia de angina e isquemia silente aumentaban un 14% durante los periodos sin nitro. Figura: Within day changes on day 1 and day 30 in treadmill walking time to moderate angina in 291 patients with stable angina treated with placebo or increasing doses of transdermal nitroglycerin for 12 hours per day. Transdermal NTG was associated with a dose-dependent increase in exercise tolerance that attenuated over the course of 12 hours but was maintained over the long-term. Data from Parker, JO, Amies, MH, Hawkinson, RW, et al, Circulation 1995; 91:1368. - Frecuencia de angina e isquemia silente aumenta un 14% durante los periodos sin parche Am J Cardiol 1997;30:955

22 NITRATOS orales VS transdermicos
Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS orales VS transdermicos Estudio comparativo Ensayo clínico randomizado, aleatorizado, de diseño cruzado de 12 semanas de duración para comparar NTG TD 10 mg y mononitrato de isosorbide 40 mg/día Mejoría significativa y similar en la calidad de vida de pacientes.< episodios anginosos y consumo de NTG. No diferencias significativas en cuanto a eficacia y tolerabilidad Ann Cardiol Angeiol (Paris) Oct;50(6):340-50

23 Nitratos en la ANGINA ESTABLE
Nitritos y otros vasodilatadores. Nitratos en la ANGINA ESTABLE Tratamiento sintomático prevención de angina. Pauta correcta para prevención de tolerancia. Intervalo libre suficiente (10-12 h). Día: Angina de esfuerzo pautados. Noche: Angina nocturna/congestión No diferencias de eficacia oral y TD Tolerancia/Angina de rebote  Segunda línea

24 SINDROME CORONARIO AGUDO
Nitritos y otros vasodilatadores. SINDROME CORONARIO AGUDO 60s: Contraindicados en el IAM. Hoy en día se considera razonable su uso Efectos hemodinamicos Disminución Consumo de O2 Disminución Precarga (PTDVI /PCP) Disminución postcarga Aumento aporte de O2 Vasodilatación coronaria Circulación colateral Angina vasoespástica Reducción tamaño infarto en modelos animales. J Am Coll Cardiol 2002;39:923. Mayo Clin Proc 2004;79:1284 En los años 60 los nitratos se contraindicaban en el seno de un IAM. Robo coronario al dilatar coronarias sanas. HipoTA que produce taquicardia refleja y aumento de consumo de O2 y disminución del flujo coronario que agrava la isquemia. Estudios más recientes en animales y humanos avalan su uso para reducir angina y algunos destacan que podrían limitar el tamaño del infarto y el remodelado. Es razonable su uso por sus efectos hemodinámicos: Disminuyen precarga(disminuye tb PTDVI y PCP)  disminuyen consumo de O2 Disminuyen postcarga  disminuyen consumo de O2. Aumentan aporte de O2  por vasodilatación coronaria y circulación colateral. Tratamiento de los episodios de angina vasoespástica. Reducen tamaño del infarto en modelos animales.

25 SCACEST. Resultados mortalidad.
Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. ERA PRETOMBOLITICA Yusuf et al. Lancet 1988; 1: Nitratos IV precozmente  reducción significativa del 35% del riesgo de muerte. Resultados de su uso en el SCA. La mayor parte de los datos publicados son en pacientes con IAM (las conclusiones podrían extrapolarse a los pacientes con angina inestable). Los estudios los podemos dividir en era pretombolítica: Yusuf et al  10 ensayos clínicos con nitratos iv estudiando la mortalidad en el IAM. Nitroprusiato 3 ensayos. Nitroglicerina iv 7 ensayos. Precozmente en las primeras 24h. Excluidos mayores de 75 años IC grave y Shock Resultados: Reducción de un 35% en pacientes con nitratos iv. 49% en los pacientes con nitroglicerina. Individualmente ninguno de los ensayos tenia volumen suficiente para demostrar efecto de los nitratos. De esta época existe 4 pequeños ensayos con nitratos v.o. iniciados precozmente en el IAM  No beneficio en cuanto a reducción de mortalidad. Nitratos v.o. iniciados precozmente  No reducción mortalidad

26 SCACEST. Resultados mortalidad.
Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. ERA REPERFUSIÓN GISSI-3 Lancet 1994; 343: MORTALIDAD: No se objetivaron diferencias significativas a las 6 semanas entre nitratos y placebo En la era de la reperfusión dos grande s estudios dirigidos a analizar el papel de los nitritos en la fase aguda del IAM. En ninguno se demuestra beneficio sobre la mortalidad pero requieren un análisis minucioso. GISSI-3: grupo italiano para el estudio de la supervivencia en el IAM. 19394 pacientes IAM >24h randomizados en un estudio 2x2: lisinopril Vs placebo. Nitratos (24h nitro iv+parche 10 mg 6 semanas) Vs placebo y lisinopril+nitratos VS placebo. Recibián trtamiento habitual para el infarto: AAS 84%. Trombolisis 72%. Análisis por intención de tratar: Objetivo primario:mortalidad a las 6 semanas: No diferencias significativas nitratos VS placebo. Ojo: 51,7 grupo control recibió nitratos por su médico debiso a angina o IC. La mayoría durante poco tiempo pero hasta un 11,3% a largo plazo. Subgrupos con lisinopril menor mortalidad, no significativa. Y menos en lisinopril+nitratos (efecto aditivo de nitratos a IECA??) Menor incidencia de angina postinfato y shock en paciente con nitratos. 51% control nitratos Beneficio de Lisinopril + Nitratos Menos angina postinfarto y Shock Escasa incidencia de efectos adversos

27 ISIS-4 ERA REPERFUSIÓN Nitritos y otros vasodilatadores MORTALIDAD:
Lancet 1995; 345: MORTALIDAD: No se objetivaron diferencias significativas a los 35 días y a un año 4º estudio internacional de la supervivencia en el infarto. 58050 pacientes con IAM de menos de 24 horas. Diseño factorial 2x2x2 con mononitrato de isosrbida 60 mg/magnesio iv y captopril VS placebo. 70% trombolisis. Mortalidad a las 5 semanas  Sin diferencias. 55% grupo placebo recibió nitratos. Mayor incidencia hipoTA severa y EF 2º. Captopril reducción significativa mortalidad. 55% control nitratos Mayor incidencia hipoTA severa y EF 2os. Captopril reduce mortalidad.

28 SCACEST. Resultados mortalidad.
Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. METAANALISIS Ensayos clínicos de nitratos en IAM. pacientes Reducción significativa mortalidad 7,7  7,4%. 3-4 muertes/1000 tratados. Circulation 2004;110: Metaanálisis de todos los ensayos clínicos de nitratos frente a placebo en el IAM pacientes. Reducción significativa de mortalidad.7,7-7,4%  Datos que muestran pequeño efecto a favor de los nitratos. 3-4 muertes evitadas por cada 1000 tratados. Metananalisis sesgado, combina estudos de la epoca pretrombolítica y que tan solo demuestra un beneficio escaso y que por tanto no justifica el uso sistemático de los nitratos en el IAM

29 SCA. Beneficio sintomático.
Nitritos y otros vasodilatadores SCA. Beneficio sintomático. Uso extendido. Poca información sobre eficacia NTG IV en el SCA Basado en fisiopatología y experiencia clínica Pequeños estudios han evaluado el beneficio sintomático Tampoco datos objetivos sobre dosis y duración del tratamiento No evidencia de beneficio superior que con nitratos orales o TD Registro PEPA (4115 SCASEST)  67% Nitratos Rev Esp Cardiol 2003:56:346-53 Karlberg et al  disminucion de frecuencia y duración angina J Intern Med 1998;243:25 Ensayo NTG oral-TD-IV en 40 pacientes SCA  No diferencias. Circulation 1983;67:276 A pesar de su uso extendido hay poca información sobre la eficacia de la nitro iv en el SCA. PEPA  4115 SCASEST  67% reciben nitratos (solo superado por la AAS) Rev Esp Cardiol 2003:56:346-53 Su uso se basa en consideraciones fisiopatológicas, experiencia clínica y pequeños estudios. Pequeños estudios han evaluado el beneficio sintomático de los nitratos IV. Arch Inter Med 1982;142:1806 Am J Cardiol 1983;51:694. Karlberg et al J Intern Med 1998;243:25 Ensayo randomizado 167 pacientes  Disminución de frecuencia y duración episodios anginosos. Tampoco hay muchos datos objetivos sobre dosis y duración optima del tratamiento.Si se ha descrito la necesidad de retirada paulatina por el riesgo de angina de rebte. Figueras et al  Eur Heart J 1991;12: A pesar de su amplia utilización no hay evidencia de que supere a la administración oral o TD. Circulatio 1983;67:276.Randomizado Nitro oral, TD e IV SCA  no diferencias en cuanto a beneficio sintomático. Solo 40 pacientes.

30 RECOMENDACIONES ACTUALES
Nitritos y otros vasodilatadores RECOMENDACIONES ACTUALES NO SUSPENSIÓN BRUSCA Heart J 2002:23: Figueras et al. Eur Heart J 1991; 12:405. Recomendaciones:  Paciente que acude a urgencias  Nitroglicerina s.l. 0,4 mg/5min hasta 3 dosis/cefalea/hipoTA o flushing salvo contraindicaciones.  Nitro IV si Angina persistente Fallo cardíaco HTA Objetivo alivio sintomático o PAm 10% menor de la basal en normotensos o 25-30% en hipertensos Disminución de PA debe ser gradual y teniendo en cuenta signos de hipoperfusión. La PAS no debe reducirse <90 o más de 30 mmHg. Inicio 5-10 mcgr/min. Si no se alcanzan objetivos incrementar cada 5-10 min a intervalos de 5-20 mcg/min. Dosis maxima mcgr/min. Desarrollo de tolerancia en 24h (GISSI-3 efecto sobre TA). Retirada debe ser paulatina o transición hacia otra vía si paciente asintomático 12-24h. (Heart J 2002:23: ). Nitratos orales o TD alternativa cuando el paciente está asintomático en el momento de inicio de la terapia o tras nitro iv. OBJETIVO TERAPEUTICO Alivio sintomático. Reducción PAm 10 % (25% HTA) Nunca PAS < 90mmHg. Reducción paulatina. 5-10 mcgr/min  5-20 mcgr/min (5-10 min). Max 400 mcgr/min Desarrollo tolerancia 24h (GISSI-3)

31 RECOMENDACIONES ACTUALES
Nitritos y otros vasodilatadores RECOMENDACIONES ACTUALES Nitratos en el SCACEST Nitratos en el SCASEST En la actualidad no se recomienda la administración sistemática de nitratos en el SCACEST. 1. Use sublingual NTG 0.4 mg every 5 minutes as needed for chest pain or discomfort. 2. Intravenous NTG for CHF, hypertension, or persistent ischemia that responds to nitrate therapy.(2004 AHA sin cambios en las siguientes)(IC) En las guias de SCASEST: Nitratos orales e IV son efectivos para el manejo del los epidosios anginosos.

32 RESUMEN nitratos en el SCA
Nitritos y otros vasodilatadores RESUMEN nitratos en el SCA Importante papel en SCA a pesar de no beneficio en la supervivencia. Mejoría sinomática: Angina Congestión pulmonar Control HTA Dx y tto vasoespasmo Parte del tratamiento. Nunca en lugar de medidas que mejoran supervivencia. Evitar efectos secundarios HipoTA  agrava la isquemia IAM VD. Deplección volumen. Sildenafilo. Resumen SCA: Nitratos tienen un importante papel en el SCA a pesar de no heber demostrado beneficio en cuanto a mortalidad. Producen mejoría sintomática: Angina/congestión pulmonar/control HTA/dx y trat vasoespasmo. No son más que una parte del trat y no deben administrarse en lugar de otras medidas que han demostrado mejorar la supervivencia Cuidado con lo EF2º hipoTApuede agravar la isquemia (ST IAMVD/Deplección volumen/Sildenafilo). Ademas puede evitar dosis optimas de otras terapias beneficiosas como los betableoqueantes.

33 MECANISMOS POSTULADOS
Nitritos y otros vasodilatadores TOLERANCIA Atenuación de efectos farmacológicos con el uso continuado - Antianginosos/TA Depende de dosis y frecuencia. Todas las formulaciones. Rápida aparición (24h). También rápida recuperación. Time zero effect/Angina de rebote - supersensibilidad a vasoconstrictores por disfucción endotelial J Am Coll Cardiol 2000;36:2311 MECANISMOS POSTULADOS 1- Deplección intracelular de grupos sulfidrilo ALDH Circulation 2000;102:2810. 2- Reducción bioactividad del ON J Clin Invest 1998;102:2061 3- Aumento sensibilidad periférica a vasoconstrictores J Am Coll Cardiol 1998;32:1969. El mayor problema con el uso crónico de los nitratos como antianginosos, del que ya hemos hablado a lo largo de la sesión, es el desarrollo de tolerancia. No comletamente conocido. Consiste en la atenuación de sus efectos hemodinamicos hasta incluso la abolición - Antianginoso y TA. Se debe a atenuación de sus efectos vasculares y no a alteraciones farmacocinéticas (N Engl J Med 1998;338:520) Depende de dosis y frecuencia. 2 aspectos a tener en cuenta respecto a la toletarncia: Time zero effect  deterioro capacidad de ejercicio respecto a placebo previo a la dosis de la mañana. Angina de rebote  Incremento de angina durante el intervalo libre de nitratos. - Supersensibilidad a vasoconstrictores por disfunción endotelial Relevancia clínica de estos efectos no es conocida. Se han postulado tres mecanismo no mutuamente excluyentes Deplección intracelular de grupos sulfidrilo de la ALDH  disminuación de conversión de nitratos en ON y S Nitrosotioles. Apoyan esta teoría: No se observa en otros precursores del ON no nitratos como el nitroprusiato. Se ha evidenciado reducción de actividad de mtALDH No hay tolerancia a los N-nitrosotioles. Teoría más apoyada hoy en día. Aunque la utilización de donadores de grupos sulfidrilo N-Acetilcisteina no ha desmotrado evitar la tolerancia. Circulation 2000;102:2810. Reducción bioactividad del ON Apoyan la teoría estudios en animales.Tolerancia hemodinámica ocurre a pesar de elevados niveles de ON. Animales transgenicos que sobrexpresan ON endotelial reducción de respuesta vascular mediada por liberadores de ON. J Clin Invest 1998;102:2061. Mayor sensibilidad periférica vascular a vasoconstrictores inducida por nitratos (SRAA y SNS se estimula también su liberación). En animales se ha descrito respuesta coronaria constrictora anormal tras exposición crónica a nitratos. J Am Coll Cardiol 1998;32:1969.

34 Medidas farmacológicas
Nitritos y otros vasodilatadores TOLERANCIA Dosis mínima eficaz REGIMEN INTERMITENTE (intervalo libre de nitratos 12h) Medidas farmacológicas - Acido fólico. Revierte disfunción endotelial Circulation 2001;104:1119. - L-Arginina. Sustrato síntesis de ON. J Am Coll Cardiol 2002:39:1199 Hidralazina. Radicales superóxido J Am Coll Cardiol 1995;26:1575 Carvedilol. Antioxidante. J Am Coll Cardiol 1998;32:1194 IECA, Diuréticos. Vit C. VitE Estrategias para evitar tolerancia Se han estudiado multiples estrategias terapeúticas pero lo más efectivo es: Dosis mínima eficaz Sobre todo terapia intermitente con un intervalo libre de nitratos lo que permitiria regenerar grupos sulfidrilo y recuperar la respuesta vascular a nitritos.(aunque estudios con N acetilcisteina (donador de grupos sulfidrilo) no se ha demostrado eficaz en pacientes con angina de esfuerzo estable tratados con nitratos orales Circulation 1989;79:188. Se han propuesto varias medidas farmacológicas. Ninguna todavia con uso clínico Acido fólico. Circulation 2001:104:1119. Revierte disfunción endotelial por mecanismo no bien conocido. L-Arginina. J Am Coll Cardiol 2002;39:1199. Sustrato para síntesis de ON. Previene tolerancia durante uso continuo de nitratos TD. Hidralazina. Parece atenuar tolerancia a nitratos. Previene generación de radicales superoxido. J Am Coll Cardiol 1995;26:1575. Esto podría contribuir a la eficacia combinada de Nitratos+hidralazina en la IC. Carvedilol: actividad antioxidante J Am Coll Cardiol 1998;32:1194. IECA,diureticos, vitE,vitC Am J Cardiol 1998;82:1024

35 Efectos secundarios Contraindicaciones
Nitritos y otros vasodilatadores Efectos secundarios Cefalea. - 25%. Disminuye a lo largo del tratamiento. - Analgesia y reducción de dosis. Retirar si no se tolera. Hipotensión Ancianos y deplección volumen Bezold-Jarisch. Contraindicaciones MCHO Inhibidores fosfodiesterasa  hipoTA severa Sildenafilo 24h. Tadalafilo 48h. Vardenafilo 24h? Infarto de VD Deplección de volumen y EAo severa Efectos secundarios. El más frecuente la cefalea. 25%. Disminuye a lo largo del tratamiento. Analgesia más reducir dosis. Si no tolerable stop nitratos. HipoTA. Bezold-Jarisch  hipoTA+ bradicardia. Contraindicaciones: 1- No deben emplearse en pacientes con MCHO. Incluso aún en ausencia de gradiente basal. 2- Inhibidores fosfodiesterasa 5  precipiran hipoTA graves. Sildenafilo(viagra) 24h. Tadalafilo(cialis) 48 h. Vardenafilo (levitra) 24h. La fosfodiesterasa degrada al GMPc que media la Vd por el ON. 3- Pacientes con sospecha de infarto de VD 4- Con cuidado en pacientes con deplección de vol o EAo severa.

36 Ester nicotinamida. Vasodilatador sistémico y coronario.
Nitritos y otros vasodilatadores NICORANDIL Ester nicotinamida. Vasodilatador sistémico y coronario. - Actúa sobre canales de K. - Posee una parte nitrato. Antianginoso Disminución pre/postcarga y aumento flujo coronario Eficacia similar a betabloq/nitratos/Ca.antag Efecto cardioprotector - Mediado por canales de K  precondicionamiento isquémico Nicorandil: Ester nicotinamida que dilata vasos de resistencia periférica y coronario: - Actúa sobre canales de K sensibles a ATP. - Posee parte nitrato. Se postula efecto antianginosos por reducción de precarga y postcarga e incremento del flujo coronario. Efecto cardioprotector mediado por la activación de canales de potasio precondicionamiento isquémico (mecanismo no bien conocido) Resultados con nicorandil  Ensayo IONA Lancet 2002;359:1269.1,6 años 5126 angina crónica estable 20 mg/2 veces al día Reducción riesgo de fallecimiento por causas cardíacas , IAM y hospitalización por angina.(objetivo primario  13% Vs 15,5% No arroja beneficio sintomático significativo  Empeoramiento de clase CCS 22% Vs 24% Los beneficios del tratamiento con nicorandil se obtuvieron en los pacientes con otros antianginosios standart (b-bloqueantes/Ca antag/ nitratos). Con estos resultados los autores hablan de la utilización del nicorandil como antianginoso de 2ª elección tras betabloqueantes en lugar de nitratos o calcioantagonistas que no han demostrado beneficio en cuanto a supervivencia. Secondly, the secondary prevention properties established in IONA, combined with the already known antianginal properties of nicorandil, suggests that nicorandil should be considered at an earlier stage in the treatment of angina ahead of calcium channel blockers and nitrates. Las recomendaciones actuales Resultados - IONA Lancet 2002;359: ACE. 20 mg/12h. 1,6. - Reducción de muerte cardíaca, IAM, hospitalización por angina

37 Nitritos y otros vasodilatadores
Nicorandil: Ester nicotinamida que dilata vasos de resistencia periférica y coronario: - Actúa sobre canales de K sensibles a ATP. - Posee parte nitrato. Se postula efecto antianginosos por reducción de precarga y postcarga e incremento del flujo (eficacia antianginosa similar a betabloqueantes,nitratos y antagonistas del calcio) Efecto cardioprotector mediado por la activación de canales de potasio precondicionamiento isquémico (mecanismo no bien conocido) Resultados con nicorandil  Ensayo IONA Lancet 2002;359:1269. 5126 angina crónica estable 20 mg/2 veces al día Reducción riesgo de fallecimiento por causas cardíacas , IAM y hospitalización por angina.(objetivo primario  13% Vs 15,5% No arroja beneficio sintomático significativo  Empeoramiento de clase CCS 22% Vs 24% Los beneficios del tratamiento con nicorandil se obtuvieron en los pacientes con otros antianginosios standart (b-bloqueantes/Ca antag/ nitratos). Con estos resultados los autores hablan de la utilización del nicorandil como antianginoso de 2ª elección tras betabloqueantes en lugar de nitratos o calcioantagonistas que no han demostrado beneficio en cuanto a supervivencia. Secondly, the secondary prevention properties established in IONA, combined with the already known antianginal properties of nicorandil, suggests that nicorandil should be considered at an earlier stage in the treatment of angina ahead of calcium channel blockers and nitrates. Las recomendaciones actuales

38 COMPUESTOS METABÓLICOS
Nitritos y otros vasodilatadores COMPUESTOS METABÓLICOS TRIMETACIDINA Y RANOLACINA Inhiben oxidación de ac.grasos. - Desplazan el metabolismo miocárdico hacía vías de mayor eficiencia de consumo de O2. No efectos hemodinámicos Resultados - TRIMPOL II Eur Heart J 2001;22:2267 ACE. 20 mg/8h. 12 semanas. - Incremento tolerancia ejercicio. Reducción frecuencia angina - Metanalisis 2005 (Cochrane Database). Compuestos metabólicos: Trimetacidina y Ranolacina. Incrementan la eficiencia metabólica de los miocitos cardíacos. Sin efectos hemodinámicos Inhiben parcialmente la oxidación de los ácidos grasos desplazando el metabolismo miocárdico hacia vías con mayor eficiencia. Han sido evaluados en pacientes con angina crónica estable. Ensayos como el TRIMPOL II (20 mg/3 día): Eur Heart J 2001;22 : semanas. Cochrane Database (metaanalisis 2005) Incremento de duración ejercicio Reducción frecuwencia angina y consumo de NTG. Son precisos ensayos a largo plazo para aclarar el papel de estos fármacos. Recomendaciones actuales.

39 GRACIAS POR VUESTRA ATENCION
Nitritos y otros vasodilatadores GRACIAS POR VUESTRA ATENCION