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NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Guillermo Aldama.

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1 NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Guillermo Aldama

2 Nitritos y otros vasodilatadores HISTORIA Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de amilo inh. - Alfred Nobel patenta la dinamita William Murrel describe el uso de la nitroglicerina sl. en la crisis de angina. Lancet 1879;I:80-1 Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:41A-50A.

3 Nitritos y otros vasodilatadores. MECANISMO DE ACCION Donan ON Metabolismo mitocondrial. ALDH2 Grupos sulfidrilo (S-nitrosotioles) GMPc Ca RELAJACIÓN. Mayor efecto si disfunción endotelial.

4 Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS HEMODINÁMICOS Vasodilatación arterial y venosa No uniforme y dosis dependiente Dosis bajas Vasodilatador venoso Precarga demanda O2. PA no se modifica o ligeramente FC no se modifica o ligeramente. RVP y el GC ligeramente.

5 Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTOS HEMODINÁMICOS Dosis mayores Vasodilatador arterial. Postcarga consumo de O2 Dilatación coronaria aporte de O2. Dosis superiores Hipo TA taquicardia refleja aumento consumo de O2. Disminución flujo coronario disminución aporte O2. Excesiva venodilatación Bezold Jarisch.

6 Nitritos y otros vasodilatadores. HEMODINÁMICA CORONARIA Nitratos vasodilatación coronaria. Estudios en animales y humanos. (Circulation 1981;64:1089. Circulation 1996;94:2871). Importancia clínica incierta. Vasodilatación basal arterias con estenosis significativas. Efecto vasodilatador sistémico principal mecanismo antiisquémico a través de disminuir la demanda de O2.

7 Nitritos y otros vasodilatadores. HEMODINÁMICA CORONARIA Efectos con repercusión clínica 1.Reducen o revierten el espasmo coronario Am Heart J. 1982;103:44 - Angina vasoespástica - Componente vasoconstrictor importante 2. Favorecen el flujo coronario epicardio endocardio 3. Flujo a través de colaterales J. Clin Invest 1975:55:1219. J. Clin Invest 1973; 52:2836

8 Nitritos y otros vasodilatadores. EFECTO ANTIPLAQUETARIO AM Pc AMPAMP FOSFODIESTERASA GMPc - AMPc AMP GMPc inhibe Fibrinógeno-GP IIb/IIIa Circulation 1997;95:125 Am J Cardiol 1992;70:16B NG TD en pacientes con angina. Am J Cardiol 1994;73:1058 Importancia clínica incierta

9 Nitritos y otros vasodilatadores. DEMANDA MIOCÁRDICA DE O2 APORTE MIOCÁRDICO DE O2 VASODILATADOR VENOSO -Reduce la precarga -Reduce la precarga VASODILATADOR ARTERIAL -Disminuye la postcarga *TAQUICARDIA REFLEJA *TAQUICARDIA REFLEJA VASODILATADOR CORONARIO -Epicárdicas.-microcirculación. *REDISTRIBUCIÓN FLUJO SANGUÍNEO ADEMÁS EFECTO ANTIAGREGANTE EFECTOS ANTIISQUEMICOS

10 Nitritos y otros vasodilatadores. FORMULACIONES Rev Esp Cardiol Supl.2006;6:41A-50A

11 Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA 1. ANGINA ESTABLE 2. SINDROME CORONARIO AGUDO - SCASEST. - SCACEST

12 Nitritos y otros vasodilatadores. ANGINA CRÓNICA ESTABLE Alivio de las crisis anginosas Prevención de angina No hay ensayos clínicos Avalado por 100 años de experiencia clínica No mejoría supervivencia ni disminución eventos graves Mejora tolerancia al ejercicio y tiempo hasta angina o descenso ST Efecto añadido a betabloqueantes y calcioantagonistas. Bassan et alCirculation 1983;68:568-75

13 Nitritos y otros vasodilatadores. Efectividad nitratos VS betabloqueantes/ calcioantagonistas prevención de angina No suficientes estudios JAMA 1999;281: Lancet 1991;338: Tolerancia/angina de rebote Segunda línea ANGINA CRÓNICA ESTABLE

14 Nitritos y otros vasodilatadores NITROGLICERINA SUBLINGUAL Tratamiento de elección Crisis anginosa Profiláctico Recomendación tradicional Tres dosis/5 antes de solicitar asistencia Retrasos en la atención. Heart 2000;84:137 Inicio de acción 2-5 (evita paso hepático). Duración Dosis recomendada 0,3-0,4 mg. ½ dosis si hipo TA o efectos adversos. No tolerancia

15 Nitritos y otros vasodilatadores NITROGLICERINA SUBLINGUAL TABLETASPRAY Grageas de 0,4 mg200 dosis de 0,4 mg Sensibles a la luz y al calor Recipiente opaco. Nevera.No requirere refrigerador Renovar cada 3-6 meses2-3 años de vida media Importancia educación del paciente BMJ 1988;297:32 12% dosis máxima. 28% almacenamiento 52% efectos adversos

16 Nitritos y otros vasodilatadores NITRATOS ORALES DINITRATO DE ISOSORBIDA MONONITRATO DE ISOSORBIDA Baja biodisponibilidad por metabolismo hepático Metabolito activo con acción más prolongada Inicio Acción15-30 min30-60 min Duración2-6 h3-6 h Posología10-60 mg 2-3 veces día20-40 mg 2 veces día Retard mg/24h (10-14h) mg/24h (10-14h) No evidencia de ventajas. Mayor coste

17 Titulo de la diapositiva NITRATOS ORALES. Resultados DINITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD Eficacia antianginosa sin tolerancia si 2-3 c/día (período libre 14 h) Efecto benecicioso dosis única Mejoría capacidad de ejercicio 8 h (15-30mg) Reducción PAS dosis dep. 8 h Am J Cardiol 1978;41:82 Tolerancia limita beneficio DNI 4/día durante 2 semanas Atenuación del efecto. 2h. Am J Cardiol 1982;49:411

18 Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS ORALES. Resultados Regímenes para prevenir tolerancia dosis/24h vs placebo Capacidad de ejercicio 1ª dosis ( h) Dosis simple beneficio 5h. 1 semana: Pautas de 2-3 dosis beneficio vs placebo (tolerancia parcial) No con 4 dosis. Pauta de tres dosis: 3 h beneficio tras 1ª y 2ª dosis. Parker et al N Engl J Med 1987;316:1440

19 Nitritos y otros vasodilatadores NITRATOS ORALES. Resultados MONONITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD Eficacia antianginosa 2 cp al día de forma excéntrica (separados por 7 horas) mg. Parker et al. Am J Cardiol 1995;72:871-6 Thadami. Ann Intern Med 1994;120:353-9 MONONITRATO DE ISOSORBIDE RETARD Efectivo en mejorar la capacidad de ejercicio sin desarrollo de tolerancia si se consigue un periodo libre de 12 h. Chrysant et al.Am J Cardiol1995;72: DINITRATO DE ISOSORBIDE LIB. RETARDADA Eficaz con periodo libre de 12h. Kohli. Am J Cardiol 1986;58:727

20 Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS TRANSDERMICOS Aprobado su uso FDA Matriz o gel de silicona (NG) + membrana semipermeable Liberación continuada Inicio 30 min. Duración h. Dosis 0,2-0,8 mg/h. - Beneficio antianginoso - Terapia continuada se asocia a tolerancia Parker et al Am J Cardiol 1984;54:471: NTG TD continuada. 1ª día eficacia antianginosa a la 2-4h. No 24h. 2 semanas No diferencias con placebo Ensayo multicentrico randomizado Am J Cardiol 1991:68:1263 NTG TD continuada 526 pacientes AEE no diferencia con placebo.

21 Nitritos y otros vasodilatadores. Nitratos transdérmicos. TERPIA INTERMITENTE Terapia intermitente (12h) se asocia beneficio antianginoso (tiempo hasta la angina y depresión del ST) Dosis dependiente. Se atenúa a lo largo de12 horas pero que se mantiene a largo plazo Parker et al. Circulation 1995;91: Frecuencia de angina e isquemia silente aumenta un 14% durante los periodos sin parche Am J Cardiol 1997;30:955

22 Nitritos y otros vasodilatadores. NITRATOS orales VS transdermicos Ensayo clínico randomizado, aleatorizado, de diseño cruzado de 12 semanas de duración para comparar NTG TD 10 mg y mononitrato de isosorbide 40 mg/día Mejoría significativa y similar en la calidad de vida de pacientes.< episodios anginosos y consumo de NTG. No diferencias significativas en cuanto a eficacia y tolerabilidad Ann Cardiol Angeiol (Paris) Oct;50(6): Estudio comparativo

23 Nitritos y otros vasodilatadores. Nitratos en la ANGINA ESTABLE Tratamiento sintomático prevención de angina. Pauta correcta para prevención de tolerancia. Intervalo libre suficiente (10-12 h). Día : Angina de esfuerzo pautados. Noche: Angina nocturna/congestión No diferencias de eficacia oral y TD Tolerancia/Angina de rebote Segunda línea

24 Nitritos y otros vasodilatadores. SINDROME CORONARIO AGUDO 60s: Contraindicados en el IAM. Hoy en día se considera razonable su uso Efectos hemodinamicos Disminución Consumo de O2 Disminución Precarga (PTDVI /PCP) Disminución postcarga Aumento aporte de O2 Vasodilatación coronaria Circulación colateral Angina vasoespástica Reducción tamaño infarto en modelos animales. J Am Coll Cardiol 2002;39:923. Mayo Clin Proc 2004;79:1284

25 Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. ERA PRETOMBOLITICA Yusuf et al. Lancet 1988; 1: Nitratos IV precozmente reducción significativa del 35% del riesgo de muerte. Nitratos v.o. iniciados precozmente No reducción mortalidad

26 Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. ERA REPERFUSIÓN GISSI-3 Lancet 1994; 343: % control nitratos - Beneficio de Lisinopril + Nitratos - Menos angina postinfarto y Shock - Escasa incidencia de efectos adversos MORTALIDAD: No se objetivaron diferencias significativas a las 6 semanas entre nitratos y placebo

27 Nitritos y otros vasodilatadores ERA REPERFUSIÓN ISIS-4 Lancet 1995; 345: % control nitratos - Mayor incidencia hipoTA severa y EF 2 os. - Captopril reduce mortalidad. MORTALIDAD: No se objetivaron diferencias significativas a los 35 días y a un año

28 Nitritos y otros vasodilatadores SCACEST. Resultados mortalidad. METAANALISIS Ensayos clínicos de nitratos en IAM pacientes Reducción significativa mortalidad 7,7 7,4%. 3-4 muertes/1000 tratados. Circulation 2004;110:

29 Nitritos y otros vasodilatadores SCA. Beneficio sintomático. Uso extendido. Poca información sobre eficacia NTG IV en el SCA Basado en fisiopatología y experiencia clínica Pequeños estudios han evaluado el beneficio sintomático Tampoco datos objetivos sobre dosis y duración del tratamiento No evidencia de beneficio superior que con nitratos orales o TD Registro PEPA (4115 SCASEST) 67% Nitratos Rev Esp Cardiol 2003:56: Karlberg et al disminucion de frecuencia y duración angina J Intern Med 1998;243:25 Ensayo NTG oral-TD-IV en 40 pacientes SCA No diferencias. Circulation 1983;67:276

30 Nitritos y otros vasodilatadores RECOMENDACIONES ACTUALES OBJETIVO TERAPEUTICO - Alivio sintomático. Reducción PAm 10 % (25% HTA) - Nunca PAS < 90mmHg. Reducción paulatina mcgr/min 5-20 mcgr/min (5-10 min). Max 400 mcgr/min - Desarrollo tolerancia 24h (GISSI-3) Heart J 2002:23: Figueras et al. Eur Heart J 1991; 12:405. NO SUSPENSIÓN BRUSCA

31 Nitritos y otros vasodilatadores RECOMENDACIONES ACTUALES Nitratos en el SCACESTNitratos en el SCASEST

32 Nitritos y otros vasodilatadores RESUMEN nitratos en el SCA Importante papel en SCA a pesar de no beneficio en la supervivencia. Mejoría sinomática: - Angina - Congestión pulmonar - Control HTA - Dx y tto vasoespasmo Parte del tratamiento. Nunca en lugar de medidas que mejoran supervivencia. Evitar efectos secundarios HipoTA agrava la isquemia IAM VD. Deplección volumen. Sildenafilo.

33 Nitritos y otros vasodilatadores TOLERANCIA Atenuación de efectos farmacológicos con el uso continuado - Antianginosos/TA Depende de dosis y frecuencia. Todas las formulaciones. Rápida aparición (24h). También rápida recuperación. Time zero effect/Angina de rebote - supersensibilidad a vasoconstrictores por disfucción endotelial J Am Coll Cardiol 2000;36:2311 MECANISMOS POSTULADOS 1- Deplección intracelular de grupos sulfidrilo ALDH Circulation 2000;102: Reducción bioactividad del ON J Clin Invest 1998;102: Aumento sensibilidad periférica a vasoconstrictores J Am Coll Cardiol 1998;32:1969.

34 Nitritos y otros vasodilatadores TOLERANCIA Dosis mínima eficaz REGIMEN INTERMITENTE (intervalo libre de nitratos 12h) Medidas farmacológicas - Acido fólico. Revierte disfunción endotelial Circulation 2001;104: L-Arginina. Sustrato síntesis de ON. J Am Coll Cardiol 2002:39: Hidralazina. Radicales superóxido. J Am Coll Cardiol 1995;26: Carvedilol. Antioxidante. J Am Coll Cardiol 1998;32:1194 IECA, Diuréticos. Vit C. VitE

35 Nitritos y otros vasodilatadores Efectos secundarios Contraindicaciones Cefalea. - 25%. Disminuye a lo largo del tratamiento. - Analgesia y reducción de dosis. Retirar si no se tolera. Hipotensión - Ancianos y deplección volumen - Bezold-Jarisch. MCHO Inhibidores fosfodiesterasa hipoTA severa Sildenafilo 24h. Tadalafilo 48h. Vardenafilo 24h? Infarto de VD Deplección de volumen y EAo severa

36 Nitritos y otros vasodilatadores NICORANDIL Ester nicotinamida. Vasodilatador sistémico y coronario. - Actúa sobre canales de K. - Posee una parte nitrato. Antianginoso - Disminución pre/postcarga y aumento flujo coronario - Eficacia similar a betabloq/nitratos/Ca.antag Efecto cardioprotector - Mediado por canales de K precondicionamiento isquémico Resultados - IONA Lancet 2002;359: ACE. 20 mg/12h. 1,6. - Reducción de muerte cardíaca, IAM, hospitalización por angina

37 Nitritos y otros vasodilatadores

38 COMPUESTOS METABÓLICOS TRIMETACIDINA Y RANOLACINA Inhiben oxidación de ac.grasos. - Desplazan el metabolismo miocárdico hacía vías de mayor eficiencia de consumo de O2. No efectos hemodinámicos Resultados - TRIMPOL II Eur Heart J 2001;22:2267 ACE. 20 mg/8h. 12 semanas. - Incremento tolerancia ejercicio. Reducción frecuencia angina - Metanalisis 2005 (Cochrane Database).

39 Nitritos y otros vasodilatadores GRACIAS POR VUESTRA ATENCION


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