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Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Dra. Beatriz Badilla B. II Ciclo 2009 Farmacología.

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1 Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Dra. Beatriz Badilla B. II Ciclo 2009 Farmacología de tiroides

2 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1909 for his work on the physiology, pathology and surgery of the thyroid gland" Emil Theodor Kocher Switzerland Berne University Berne, Switzerland b d. 1917

3 Epidemiología de problemas tiroideos Las primeras encuestas sobre bocio endémico en C.R. realizadas en los años 1952 y 1966, señalaron una prevalencia del 18% de la población, por lo que fue declarado problema de salud pública. Fernandez-Olaechea et al. Bocio en la provincia de Cartago. Acta Médica Costarricense 2001,43(1)

4 Guanacaste es la zona donde aún se detectan casos de bocio por deficiencia de yodo. En los últimos años las notificacciones de los casos de bocio en la provincia de Cartago han ido aumentando. Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001,43(1)

5 En 1995, se observó que el 24,1% de Guanacaste y el 22,5 % de Cartago presentaban yodurias bajas. Yoduria baja: <10 g/dl Costa Rica se encuentra entre los países latinoamericanos que tiene menos problemas de déficit de yodo. Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001,43(1) Ascensio M. et al. Control de los desórdenes por deficiencia de yodo. Costa Rica 1997

6 GuatemalaE. SalvadorHondurasNicaraguaCosta RicaPanamá 20,4% (1987) 25% (1990) 8,8% (1987) 3,9% (1990) 3,7 % 11,4% G (1990) 13,2 % (1991) Prevalencia de bocio endémico en CA. Molina et al. Principales deficiencias de micronutrientes en CA. OPS, INCAP, 1995.

7 Molina et al. Principales deficiencias de micronutrientes en CA. OPS, INCAP, Zona endémica: 10% Yoduria en Costa Rica: Mediana 23,3 g/dl Ministerio de Salud. Instittuto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud. Encuesta Nacional de Nutrición. Micronutrientes. San José, Costa Rica, 1997.

8 Glándula tiroides

9 Adultos 1-2 g/kg 1 mg/semana Adicionar g al día en embarazo * Requerimientos diarios de ioduro

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11 Glándula tiroides (folículos)

12 Síntesis de hormonas tiroideas T 4 = 90% T 3 = 10% rT 3 < 1% NIS 1:20-50

13 Cooper D. N Engl J Med 2005;352: Synthesis of Thyroxine and Triiodothyronine

14 Cooper D. N Engl J Med 2005;352: Synthesis of Thyroxine and Triiodothyronine

15 Síntesis de hormonas tiroideas

16 Síntesis de hormonas tiroideas NIS

17 Síntesis de hormonas tiroideas NIS Peroxidases

18 T4T4 T3T g/día g/día (20%) 41% T3 38% rT3 21% met. T4T4 HIGADO

19 Isoenzimas de la desyodasa T3T3 rT 3 D2 T4T4 Brain Pituitary BAT Heart Skeletal muscle D1 D3 Placenta Skin Brain Liver Kidney Thyroid D1-D2 = 5´desyodasas Aporta T3 intracelular Usada en casi todos los tej. blanco periféricos Up y Down regulation Selenoproteínas PTU

20 Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994;331: Estructuras de T4, T3, y T3 Reversa

21 Conditions and Factors That Inhibit Type I 5´-Deiodinase Activity (D1) Acute and chronic illness Caloric deprivation (specially carbohydrate) Malnutrition Glucocorticoids -Adrenergic receptors antagonists (e.g., propranolol in high doses) Oral cholecystographic agents (e.g., iopanoic acid, sodium ipodate) Amiodarone Propylthiouracil Fatty acids Fetal/neonatal period Selenium deficiency G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

22 Transporte de hormonas tiroideas Globulina de unión a la tiroxina (TBG) (T3-T4) Albúmina Transtiretina (prealbúmina de unión a la tiroxina) (T4) Apolipoproteínas de las lipoproteínas HDL2 y HDL3 G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

23 Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin INCREASE BINDINGDECREASE BINDING Estrogens Methadone Clofibrate 5-Fluorouracil Heroin Tamoxifen Selective estrogen receptor modulators Drugs Glucocorticoids Androgens L-Asparaginase Salicylates Mefenamic Acid Antiseizure medications (phenytoin, carbamazepine) Furosemide Systemic Factors Liver disease Porphyria HIV infection Inheritance Acutate and chronic illness G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

24 Control de la secreción de las hormonas tiroideas

25 Surks, M. I. et al. N Engl J Med 1995;333: The Hypothalamic-Pituitary- Thyroid Axis and Extrathyroidal Pathways of Thyroid Hormone Metabolism

26 Katzung B.G. Basic and Clinical Pharmacology 10th Ed. Control de la secreción de las hormonas tiroideas

27 Paschke R and Ludgate M. N Engl J Med 1997;337: The Thyrotropin Receptor

28 Secretion of TSH

29

30 Acción de h. tiroidea en el núcleo celular

31 Mecanismo intracelular de hormona tiroidea

32 Efectos de la hormona tiroidea El efecto mas evidente de la HT es la estimulación del consumo de oxígeno, de la utilización de de sustratos y de la producción de calor. Boron y Boulpaep.Medical Physiology 2005 La HT es crítica para el desarrollo y funcionamiento de los nervios, el esqueleto, y los tejidos reproductivos. Sus efectos dependen de la síntesis proteica así como de la potenciación, de la secreción y de la acción de la hormona de crecimiento. Katzung B 11 th Ed. 2009

33 Efectos de la hormona tiroidea La HT es imprescindible para el desarrollo del SNC. Berne y Levi. Fisiología.2000 El efecto que mejor resume la acción de la HT es el incremento generalizado de la actividad metabólica, lo que implica un aumento en la utilización de los sustratos, de la actividad de las enzimas y de la secreción de otras hormonas. Florez J. 4ª Ed. 2004

34 Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994;331: Interrelations of Maternal, Placental, and Fetal Thyroid Metabolism

35 Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994;331: Relative Changes in Maternal and Fetal Thyroid Function during Pregnancy

36 H.tiroidea. Crecimiento y desarrollo

37 H. Tiroidea. Crecimiento y desarrollo

38

39 El hipotiroidismo congénito (HC) ocurre en 1x 4000 recién nacidos. Solo el 10% de los recién nacidos con HC es reconocido clínicamente durante los tres primeros meses de edad. Si la terapia tiroidea se establece en los tres primeros meses de vida, se producirá un desarrollo intelectual normal en el niño. Todos los recién nacidos deben ser estudiados por hipotiroidismo congénito (HC) por las siguientes razones:

40 This is a placeholder text. This text can be replaced with your own text. TH y formación ósea Fostasa alcalina y OSTEOCALCINA. Calcificación y formación ósea Resorción ósea Fostasa alcalina y OSTEOCALCINA. Calcificación y formación ósea Resorción ósea TH Osteoblastos Osteoclastos Resorción ósea Porosidad Pérdida de grosor trabecular OSTEOPOROSIS Resorción ósea Porosidad Pérdida de grosor trabecular OSTEOPOROSIS

41 H. Tiroidea y SNC Gen Milein Basic Protein (MBP) Laminina

42 Klein, I. et al. N Engl J Med 2001;344: Efecto de H. tiroidea en el sistema cardiovascular

43 Klein, I. et al. N Engl J M. 2001;344: Sites of Action of Triiodothyronine on Cardiac Myocytes

44 Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343:

45 Klein, I. et al. N Engl J Med 2001;344:

46 Efectos de la hormona tiroidea Cardiac rate and output

47 Efectos metabólicos de HT Col ABiliares LDL R/hepático Resp. lipolìtica Conservan acoplamiento R/ β3 HT Hipercolesterolemia R/LDL

48 Acción calorigénica de HT 30-40% Estimulación de la contracción cardiaca 30-40% Estimulación de la contracción cardiaca 4% Estimulación de lipogénesis 4% Estimulación de lipogénesis

49 Efectos de la hormona tiroidea

50 Datos de Laboratorio CR Valores Normales Total T g/dL Serum T ng/dL Indice de tiroxina libre (FT 4 I) TSH lU/mL (>80a)

51 Datos de Laboratorio (CR )TSH en diversas situaciones funcionales TSH ( lU/mL Valores < O.1 < O.1 Probable hiperfunción Situación dudosa ( controlar) Normal Hipotiroidismo subclínico >10.0 Hipotiroidismo clínico Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD.

52 Asociación Americana de Tiroides Hipotiroidismo subclínico Se define como una concentración de TSH sérico sobre el límite superior normal, cuando T4 es normal. Hipertiroidismo subclínico Se define como una concentración de TSH sérico < 0.1 uU/L, cuando T3 y T4 son normales.

53 Asociación Americana de Tiroides Medir TSH en todos los adultos mayores de 35 años y repetir cada 5 años. Tamizaje mas frecuente en individuos de alto riesgo sintomáticos.

54 Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD

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56 Estados de hipofunción tiroidea Hipotiroidismo- Mixedema Bocio hipotiroideo Hipotiroidismo primario, secundario Hipotiroidismo subclínico Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad tiroidea nodular Cretinismo Coma mixedematoso

57 Estados asociados con una disminución de la conversión periférica de T 4 en T 3 FISIOLÓGICO Vida Fetal y Neonatal Precoz ¿Ancianos? PATOLÓGICO Ayuno Desnutrición Enfermedad sistémica Estado postoperatorio Fármacos (propiltiouracilo, propranolol, amiodarona) Contrastes radiológicos (ipodato, ipanoato)

58 Disturbios en la concentración, memoria e intelecto. Falta de ambición Pensamiento y habla lentos Depresión, sicosis Sonnolencia, letargo. Dificultad para despertarse Aumento de la necesidad de sueño Alucinaciones auditivas y visuales. Sintomas neurosiquiátricos de hipotiroidismo

59 Farmacología de H. tiroideas Variable cinética T4T3 Volumen de distribución 10L40L Producción diaria 75 ug 25 ug Vida media 7 días 1 día Potencia biológica 14 Unión a proteínas 99.96%99.6% Absorción oral 50-80%95% Katzung B. Basic & Clinic Pharmacolog 10 th. Ed. 2009

60 Levotiroxina (T4) Levotiroxina Indicaciones y uso Terapia de reemplazo en hipotiroidismo; supresión de TSH pituitaria D.I.H. 18th ED

61 Levotiroxina Farmacocinética Inicio de acción terapéutica: vo 3-5 d, iv 6-8h Abs. Oral: Errática (50-80%) (I. delg) Metabolismo:Hepático Vida ½ elimin: 6-7 d (eutiroideo) 9-10 d (hipot.), 3-4 d (hipert.) Excreción:Orina y heces D.I.H. 18th ED Est. vacío

62 Control periódico Tirotoxicosis IM reciente Insuficiencia adrenal no corregida Insuficiencia adrenal Diabetes respuesta exagerada Mixedema respuesta exagerada Arritmias cardíacas Angina pectoris o enf. C.V. Precauciones Contraindicaciones

63 alopecia

64 Levotiroxina Interacciones * Interferencia con la absorción gastrointestinal ( efecto) 1.Colestiramina 2.Sulfato ferroso 3.Sucralfato 4.Antiácidos con hidróxido de aluminio 5.Suplementos de calcio *Tomar 1 h antes o 2 h después de comidas TOMAR CON ESTÓMAGO VACÍO D.I.H. 18th ED

65 LT Aumenta efecto de hipoprotrombinemia de warfarina. Aumenta las necesidades de hipoglicemiantes orales e insulina 1.Carbamazepina 2.Rifampicina 3.Fenitoína Aumento del metabolismo por Inductores Enzimáticos

66 T4+ADT aumento de efectos tóxicos de ambos. Estrógenos aumentan la proteína fijadora de Tiroxina (TBG) Dosis de T4 puede requerir aumento cuando se agrega ISRS Categoría A

67 Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y los requerimientos de levotiroxina

68 Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y los Requerimientos de levotiroxina

69 Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin INCREASE BINDINGDECREASE BINDING Estrogens Methadone Clofibrate 5-Fluorouracil Heroin Tamoxifen Selective estrogen receptor modulators Drugs Glucocorticoids Androgens L-Asparaginase Salicylates Mefenamic Acid Antiseizure medications (phenytoin, carbamazepine) Furosemide Systemic Factors Liver disease Porphyria HIV infection Inheritance Acutate and chronic illness

70 Sobredosis crónica Efectos: síntomas de hipertiroidismo El eje H-A-T retornará a la normalidad en 6-8 semanas. Sobredosis aguda: T4 sérica no correlaciona con la toxicidad. Toxicidad Levotiroxina

71 Medidas de soporte general Falla cárdíaca: digitálicos Actividad adrenégica excesiva: propranolol Fiebre: acetaminofen

72 Levotiroxina Usual: Muy variable Incrementos de 50 ug cada 3-4 semanas 25 ug en intervalos de 2-3 semanas Dosis promedio ( adulto) (200) ug/día. Maxima 200 ug Coma mixedematoso: ug una vez ug día siguiente si PRN. SEMANAL? D.I.H. 18th ED Dosis

73 H. tiroidea Presentación CCSS Levotiroxina (T4) 25 y 100 ug Levotironina (T3) 25 mg Eurirox (T4) Litiroxin (T4) Levoriroxina(T4)25 ug, 100 ug Triyotex (T3) 25 mg

74

75 Estados de hiperfunción tiroidea Tirotoxicosis Hipertiroidismo dif. de Tirotoxicosis Enfermedad de Graves Bocio tóxico difuso Hipertiroidismo subclínico Tormenta tiroidea

76 Nerviosismo Pérdida de peso Intolerancia al calor y fatiga Taquicardia Temblor Reflejos vivos Piel lisa Hiperhidrosis Mirada fija Aumento de la motilidad intestinal Exoftalmos Diplopía Inflamación corneal Hipertiroidismo

77 Weetman A. N Engl J Med 2000;343: Clinical Manifestations Of Graves' Disease

78

79 Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343: Pathogenesis of Graves' Disease

80 Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343: Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy

81 Fármacos antitiroideos e inhibidores tiroideos

82 Clasificación 1. Antitiroideos: Interferencia directa con la síntesis de HT 2. Inhibidores iónicos: Bloqueo del mecanismo de transporte de ioduro. 3.Yodo en altas concentraciones: Disminución de la síntesis de HT. 4. Yodo radioactivo: Lesión a la glándula por radiaciones ionizantes.

83 Cooper D. N Engl J Med 2005;352: Chemical Structures of Propylthiouracil and Methimazole, as Compared with Thiourea

84 Chemical Structures of Propylthiouracil and Methimazole, as Compared with Thiourea

85 Tioamidas ( Tiocarbamida) G&G. Tha Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Ed. 2001

86 Fármacos antiroideos * *

87 Cooper D. N Engl J Med 2005;352: Efecto de derivados de tiourea

88 Inactivación de la PEROXIDASA (grupo hem en el estado oxidado) Mecanismo de acción Interfiere en la Oxidación de yodo Interfiere en la Oxidación de yodo Interfiere en la incorporación del yodo en los residuos tirosil Interfiere en la incorporación del yodo en los residuos tirosil Desyodación periferica de T4 a T3 Inmunosupresor (??) Desyodación periferica de T4 a T3 Inmunosupresor (??) PTU

89 Cooper D. N Engl J Med 2005;352: Effects of Antithyroid Drugs

90 Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343: Efectos inmunosupresores Inducción de apoptosis en linfocitos intratiroideos

91 Goodman & Gilman's Pharmacology > XII. Hormones and Hormone Antagonists > Chapter 56. Thyroid and Antithyroid Drugs > Antithyroid Drugs and Other Thyroid Inhibitors > Antithyroid Drugs > Absorption, Metabolism, and Excretion > 1:1 D

92 DPTUDMetimazol Unión a proteínas plasmáticas80-90%Nula Duración de la acción2-3 h36-72h ExcreciónUrinaria Vida media eliminación1.5 h4-13 h Volumen de distribución20 L (Conc. en Tiroides 40 L (Conc. en tiroides) Metabolismo durante enfermedad Nefropatía graveNormal Paso trasplacentarioBajoAlto Concentraciones en leche maternaBajas1:1 Características farmacocinéticas de los fármacos antitiroideos DIH.18 th Ed

93 Cooper D. N Engl J Med 2005;352: Side Effects of Antithyroid Drugs 3%PTU 7% M

94 Cooper D. N Engl J Med 2005;352: Side Effects of Antithyroid Drugs Ac. citoplasmáticos contra neutrófilos (ANCA).

95 Lactancia materna Las cantidades muy pequeñas que aparecen en leche no parecen afectar la función tiroidea del lactante.(PTU) G&G 11Th Ed Seguimiento estrecho de los valores séricos de T4 y TSH del bebé.

96 Farmacos antitiroideos Aumenta su toxicidad: litio, yoduro de potasio. Warfarina: El efecto anticoagulante puede verse aumentado Requieren ajuste de dosis en el tx de hipertiroidismo: beta bloqueadores, digoxina y teofilina D.I.H. 12th ED Interacciones Información al paciente Tomar con comidas

97 Farmacos antitiroideos Usos terapéuticos Tx en hipertiroidismo para: 1.Tx definitivo para Enf de Graves. 2.+ Yodo radioactivo mientras efecto. 3.Para control del problema tiroideo en la preparación a la cirugía. Tx en hipertiroidismo para: 1.Tx definitivo para Enf de Graves. 2.+ Yodo radioactivo mientras efecto. 3.Para control del problema tiroideo en la preparación a la cirugía.

98 Tx coadyuvante Propranolol Atenolol Bloq. C. Ca ++ Dexametasona mg qid Ac. Yopanoico mg qid Colestiramina

99 Inhibidores iónicos TIOCIANATO (SCN) PERCLORATO (ClO 4 ) 10 veces + potente LITIO ( disminución de la secreción T4 y T3) G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed Sustancias que interfieren con la concentración de yodo en la glándula tiroidea. Bloqueo competitivo de la bomba de ioduro

100 Yodo o Yoduro Altas concentraciones producen el efecto de Wolff-Chaikoff. Efecto muy rápido (24h). Efecto máximo a10-15d. Efecto por corto tiempo. Vascularidad Tamaño de la célula Yoduro i / Yoduro e G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

101 Yodo o Yoduro Tx de hipertiroidismo en: -Período preparatorio de preparación para tiroidectomía. -Tx de crisis tirotoxicósica -Protección de la tiroides contra la precipitación de yodo radioactivo después de un accidente nuclear. Uso G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

102 Solución de yodo fuerte (Sol. Lugol) Yodo 5% y KI 10% (6,3 mg yodo/gota) 3-5 gotas tid Solución saturada de yoduro de potasio 38 mg yodo/gota 1-3 gotas/ tid Yoduro.. G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

103 Sabor metálico y ardor en boca garganta, dientes y encías. Yodismo leve resfriado Inflamación de faringe, laringe y amígdalas (parotiditis?) Lesiones cutáneas acneiformes Irritación gástrica, diarrea sanguinolenta. Yodismo desaparece al ss Tx. Yoduro. Efectos secundarios G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006

104 Yodo radiactivo 131 I

105 Yodo radiactivo 131 I T ½= 8 días Rayos gama y partículas beta Beta destructivas dentro del folículo Gama pasa a través del tejido para cuantificación

106 Precautions after using this medication Following treatment of hyperthyroidism or thyroid carcinoma. To prevent radiation contamination of other persons or environment : For 48 to 96 hours after receiving radioiodide. Not kissing anyone and not handling or using another person's eating or drinking utensils, toothbrush, or bathroom glass. Not engaging in sexual activities. Avoiding close and prolonged contact with others, especially children and pregnant women Sleeping alone Washing sink and tub after use (including brushing teeth) Washing hands after using or cleaning toilet Using separate towels and washcloths Laundering clothes and linens separately Double-flushing toilet to decrease radiation exposure to the urinary bladder Increasing intake of fluids to promote more frequent voiding to help eliminate radioactive iodine Following treatment of hyperthyroidism: Periodic blood tests to check thyroid hormone concentration

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108 Fármacos capaces de inhibir la síntesis de hormona tiroidea

109 Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003;348: Features of Amiodarone-Induced Thyroid Dysfunction

110 Amiodarona T4 T3 en todos los tejidos Inhibición de síntesis y secreción de HT En eutiroideo T3 en 20-25% Hipotiroidismo 5-25%Hipertiroidismo 2-10%

111 Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003;348: Monitoring Thyroid Function in Patients Receiving Amiodarone Therapy


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