Farmacología de los antibióticos

Presentación del tema: "Farmacología de los antibióticos"— Transcripción de la presentación:

1 Farmacología de los antibióticos
Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III Farmacología de los antibióticos Dra. Beatriz Badilla B. II Ciclo 2009

2 Fallecen cuatro pacientes más infectados con bacteria ‘Clostridium’
Fallecidos tenían enfermedades graves de fondo; les realizarán autopsias Especialistas de la UCR harán estudios de superficies en dos servicios del Hospital La Nación. ÁNGELA ÁVALOS R. | Publicado: 29/05/2009

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8 Overall In-Hospital Mortality Rate among Patients Hospitalized for Sepsis, 1979-2000
Figure 4. Overall In-Hospital Mortality Rate among Patients Hospitalized for Sepsis, Mortality averaged 27.8 percent during the first six years of the study and 17.9 percent during the last six years. The I bars represent the standard error. Martin G et al. N Engl J Med 2003;348:

9 Numbers of Cases of Sepsis in the United States, According to the Causative Organism, 1979-2000
Figure 3. Numbers of Cases of Sepsis in the United States, According to the Causative Organism, Points represent the number of cases for the given year, and I bars the standard error. Martin G et al. N Engl J Med 2003;348:

10 Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000
Figure 1. Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, Points represent the annual incidence rate, and I bars the standard error. Martin G et al. N Engl J Med 2003;348:

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12 Inflamatoria sistémica Inflamatoria compensatoria
Síndrome de respuesta Inflamatoria sistémica Síndrome de respuesta Inflamatoria compensatoria Di Piro et al. Pharmacotherapy 7th Ed p 1945.

13 Di Piro et al. Pharmacotherapy 7th Ed. 2008 p 1944.

14 Di Piro et al. Pharmacotherapy 7th Ed. 2008 p 1944.

15 The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells Figure 1. The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells. Macrophages and dendritic cells are activated by the ingestion of bacteria and by stimulation through cytokines (e.g., interferon-{gamma}) secreted by CD4 T cells. Alternatively, CD4 T cells that have an antiinflammatory profile (type 2 helper T cells [Th2]) secrete interleukin-10, which suppresses macrophage activation. CD4 T cells become activated by stimulation through macrophages or dendritic cells. For example, macrophages and dendritic cells secrete interleukin-12, which activates CD4 T cells to secrete inflammatory (type 1 helper T-cell [Th1]) cytokines. Depending on numerous factors (e.g., the type of organism and the site of infection), macrophages and dendritic cells will respond by inducing either inflammatory or antiinflammatory cytokines or causing a global reduction in cytokine production (anergy). Macrophages or dendritic cells that have previously ingested necrotic cells will induce an inflammatory cytokine profile (Th1). Ingestion of apoptotic cells can induce either an antiinflammatory cytokine profile or anergy. A plus sign indicates up-regulation, and a minus sign indicates down-regulation; in cases where both a plus sign and a minus sign appear, either up-regulation or down-regulation may occur, depending on a variety of factors. Hotchkiss, R. S. et al. N Engl J Med 2003;348:

16 Patogénesis de la invasión tisular Staphylocóccica
Figure 5. Pathogenesis of Staphylococcal Invasion of Tissue. The sequence of events progresses from left to right. Circulating staphylococci bind to sites of endovascular damage where platelet-fibrin thrombi (PFT) have formed. The bacteria may attach through MSCRAMM-mediated mechanisms. Alternatively, they may adhere to endothelial cells directly through adhesin-receptor interactions or by means of bridging ligands that include serum constituents such as fibrinogen. Modifications of the endothelium resulting from microenvironmental changes (such as alterations in the extracellular matrix [ECM]) can signal changes in cellular susceptibility to infection.59 After phagocytosis by endothelial cells, the bacteria elaborate proteolytic enzymes that facilitate the spread to adjoining tissues and the release of staphylococci into the bloodstream. Tissue factor is expressed by infected endothelial cells, facilitating the deposition of fibrin and the formation of vegetations.60 Once in the adjoining subepithelial tissues, the bacteria elicit an inflammatory response that results in abscess formation. This sequence of events contributes to the establishment of metastatic foci of infection, as well as the pathogenesis of endocarditis when cardiac endothelium is involved. After phagocytosis, endothelial cells express Fc receptors and adhesion molecules (vascular-cell adhesion molecules [VCAM] and intercellular adhesion molecules [ICAM]) and release interleukin-1, interleukin-6, and interleukin-8. As a result, leukocytes adhere to endothelial cells, with diapedesis to the site of infection. Changes in the conformation of endothelial cells result in increased vascular permeability, with transudation of plasma proteins. Both tissue-based macrophages and circulating monocytes release interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor {alpha} (TNF-{alpha}) after exposure to staphylococci. Macrophage activation occurs after the release of interferon-{gamma} by T cells. Cytokines released into the bloodstream from monocytes or macrophages, as well as endothelial cells, contribute to the manifestations of the sepsis syndrome and vasculitis associated with systemic staphylococcal disease. Expression of Fc receptors may contribute to the vasculitis occasionally encountered during bacteremia by acting as a binding site for immunoglobulin (Ig) or immune complexes. PMN denotes polymorphonuclear leukocyte. Lowy, F. D. N Engl J Med 1998;339:

17 Inflammatory Responses to Sepsis
Figure 1. Inflammatory Responses to Sepsis. Sepsis initiates a brisk inflammatory response that directly and indirectly causes widespread tissue injury. Shown here are key components of this process and their interactions at the level of the microvasculature of a representative vital organ. Gram-positive and gram-negative bacteria, viruses, and fungi have unique cell-wall molecules called pathogen-associated molecular patterns that bind to pattern-recognition receptors (toll-like receptors [TLRs]) on the surface of immune cells. The lipopolysaccharide of gram-negative bacilli binds to lipopolysaccharide-binding protein, CD14 complex. The peptidoglycan of gram-positive bacteria and the lipopolysaccharide of gram-negative bacteria bind to TLR-2 and TLR-4, respectively. Binding of TLR-2 and TLR-4 activates intracellular signal-transduction pathways that lead to the activation of cytosolic nuclear factor {kappa}B (NF-{kappa}B). Activated NF-{kappa}B moves from the cytoplasm to the nucleus, binds to transcription initiation sites, and increases the transcription of cytokines such as tumor necrosis factor {alpha} (TNF-{alpha}), interleukin-1beta, and interleukin-10. TNF-{alpha} and interleukin-1beta are proinflammatory cytokines that activate the adaptive immune response but also cause both direct and indirect host injury. Interleukin-10 is an antiinflammatory cytokine that inactivates macrophages and has other antiinflammatory effects. Sepsis increases the activity of inducible nitric oxide synthase (iNOS), which increases the synthesis of nitric oxide (NO), a potent vasodilator. Cytokines activate endothelial cells by up-regulating adhesion receptors and injure endothelial cells by inducing neutrophils, monocytes, macrophages, and platelets to bind to endothelial cells. These effector cells release mediators such as proteases, oxidants, prostaglandins, and leukotrienes. Key functions of the endothelium are selective permeability, vasoregulation, and provision of an anticoagulant surface. Proteases, oxidants, prostaglandins, and leukotrienes injure endothelial cells, leading to increased permeability, further vasodilation, and alteration of the procoagulant-anticoagulant balance. Cytokines also activate the coagulation cascade. Russell J. N Engl J Med 2006;355: Toll-like Receptor

18 Procoagulant Response in Sepsis
Figure 2. Procoagulant Response in Sepsis. Sepsis initiates coagulation by activating endothelium to increase the expression of tissue factor. Activation of the coagulation cascade, and especially factors Va and VIIIa, leads to the formation of thrombin-{alpha}, which converts fibrinogen to fibrin. Fibrin binds to platelets, which in turn adhere to endothelial cells, forming microvascular thrombi. Microvascular thrombi amplify injury through the release of mediators and by microvascular obstruction, which causes distal ischemia and tissue hypoxia. Normally, natural anticoagulants (protein C and protein S), antithrombin III, and tissue factor-pathway inhibitor (TFPI) dampen coagulation, enhance fibrinolysis, and remove microthrombi. Thrombin-{alpha} binds to thrombomodulin on endothelial cells, which dramatically increases activation of protein C to activated protein C. Protein C forms a complex with its cofactor protein S. Activated protein C proteolytically inactivates factors Va and VIIIa and decreases the synthesis of plasminogen-activator inhibitor 1 (PAI-1). In contrast, sepsis increases the synthesis of PAI-1. Sepsis also decreases the levels of protein C, protein S, antithrombin III, and TFPI. Lipopolysaccharide and tumor necrosis factor {alpha} (TNF-{alpha}) decrease the synthesis of thrombomodulin and endothelial protein C receptor (EPCR), thus decreasing the activation of protein C. Sepsis further disrupts the protein C pathway because sepsis also decreases the expression of EPCR, which amplifies the deleterious effects of the sepsis-induced decrease in levels of protein C. Lipopolysaccharide and TNF-{alpha} also increase PAI-1 levels so that fibrinolysis is inhibited. The clinical consequences of the changes in coagulation caused by sepsis are increased levels of markers of disseminated intravascular coagulation and widespread organ dysfunction. t-PA denotes tissue plasminogen activator. Russell J. N Engl J Med 2006;355:

19 BACTERIAS

20 Estructura del S. aureus
Figure 1. Structure of S. aureus. Panel A shows the surface and secreted proteins. The synthesis of many of these proteins is dependent on the growth phase, as shown by the graph, and is controlled by regulatory genes such as agr. Panels B and C show cross sections of the cell envelope. Many of the surface proteins have a structural organization similar to that of clumping factor, including repeated segments of amino acids (Panel C). TSST-1 denotes toxic shock syndrome toxin 1. Lowy, F. D. N Engl J Med 1998;339:

21 Fisiopatología del Anthrax
Figure 1. Pathophysiology of Anthrax. Pathogenic Bacillus anthracis endospores reach a primary site in the subcutaneous layer, gastrointestinal mucosa, or alveolar spaces. For cutaneous and gastrointestinal anthrax, low-level germination occurs at the primary site, leading to local edema and necrosis. Endospores are phagocytosed by macrophages and germinate. Macrophages containing bacilli detach and migrate to the regional lymph node. Vegetative anthrax bacilli grow in the lymph node, creating regional hemorrhagic lymphadenitis. Bacteria spread through the blood and lymph and increase to high numbers, causing severe septicemia. High levels of exotoxins are produced that are responsible for overt symptoms and death. In a small number of cases, systemic anthrax can lead to meningeal involvement by means of lymphatic or hematogenous spread. In cases of pulmonary anthrax, peribronchial hemorrhagic lymphadenitis blocks pulmonary lymphatic drainage, leading to pulmonary edema. Death results from septicemia, toxemia, or pulmonary complications and can occur one to seven days after exposure. The inset shows the effects of anthrax exotoxins on macrophages. Vegetative anthrax bacilli secrete two exotoxins that are active in host cells. Edema toxin is a calmodulin-dependent adenylate cyclase that increases intracellular levels of cyclic AMP (cAMP) on entry into most types of cell. This is believed to alter water homeostasis, resulting in massive edema. Lethal toxin is a zinc metalloprotease that causes a hyperinflammatory condition in macrophages, activating the oxidative burst pathway and the release of reactive oxygen intermediates, as well as the production of proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor {alpha} (TNF-{alpha}) and interleukin-1{beta}, that are responsible for shock and death. MAPKK denotes mitogen-activated protein kinase kinase. Dixon, T. C. et al. N Engl J Med 1999;341:

22 The Formation of a Biofilm by Pseudomonas aeruginosa
Figure 1. The Formation of a Biofilm by Pseudomonas aeruginosa. In the normal host, inadvertently inhaled bacteria are cleared by the innate defenses of the airway. Under such conditions of low bacterial density, bacterial expression of quorum sensors (QS), which are diffusible homoserine lactones, is negligible and planktonic growth (left-hand panel) predominates. Lactoferrin, a component of the innate defense system, actively protects against the formation of a biofilm by blocking the primitive motility system of P. aeruginosa. Under conditions of high bacterial density (right-hand panel), quorum sensors are secreted by the bacteria and freely diffuse within the bacterial community. Quorum sensors interact with transcriptional activators LasR and RhlR to direct the expression of several factors that facilitate the persistence of bacteria in the lung, such as proteases, hemolysins, exotoxin A, pyocyanin, superoxide dismutase, and catalase, and thus enable the organisms to evade the effects of antibiotics. Prince, A. S. N Engl J Med 2002;347:

23 Mechanism of Damage Due to M Protein
Figure 1. Mechanism of Damage Due to M Protein. As group A streptococcus invades the blood, M protein is shed from its surface and forms a complex with fibrinogen. A recent study shows that the M protein-fibrinogen complexes bind to integrins on the surface of polymorphonuclear leukocytes, activating these cells.1 Once activated, the polymorphonuclear leukocytes adhere to endothelium and degranulate, releasing a wide variety of hydrolytic enzymes and producing a respiratory burst. The resulting damage to the underlying endothelium leads to vascular leakage and hypercoagulability, which in turn cause the hypotension, disseminated intravascular coagulation, and organ damage that are characteristic of the streptococcal toxic shock syndrome. Brown E. N Engl J Med 2004;350:

24 Wenzel, R. P. N Engl J Med 2004;351:523-526

25 La droga no llega al blanco El blanco está alterado
Mecanismos bacterianos de resistencia a diversos agentes antibacterianos La droga no llega al blanco Alteración en el balance de la acumulación (impermeabilidad y eflujo) La droga no es activa Inactivación enzimática El blanco está alterado Pérdida de porina Bombas de eflujo para explulsar los abs. B.lactamasas Enzimas modificadoras de AMG Alteración de PFPs Metilación ribosomal Mutacióon de ADN girasa Casi todos los AMG Depende de la bomba Penicilinas, cefalosp., carbap. AMG B-lactámicos Macrólidos FLuoroquinolonas Ab. afectados Ejemplos Mecanismo de resistencia

26 Araya-Fonseca et al. Infecciones nosocomiales por bacterias productoras de BLEA.
Acta Medica Costarricense junio 2007

27 Araya-Fonseca et al. Infecciones nosocomiales por bacterias productoras de BLEA.
Acta Medica Costarricense junio 2007

28 Estrategias de Resistencia
= Antibiótico Estrategias de Resistencia  penetración Cambios Sitio de Acción  Salida Inactivación o Modificación Enzimática “ Bypass” Metabólico

29 Resistencia de los agentes patógenos causantes de infecciones nosocomiales a diversos antimicrobianos Staphylococcus aureus resistente a meticilina (oxacilina) Enterococos resistentes a vancomicina La proporción de agentes patógenos causantes de infecciones nosocomiales resistentes a determinados agentes antimicrobianos sigue aumentando a un ritmo alarmante. Actualmente, más de 50% de los aislados de Staphylococcus aureus causantes de infecciones en unidades de cuidados intensivos son resistentes a la meticilina; en otras unidades del hospital esa resistencia pasa de 40%. A fines de la década de 1980 se observó resistencia de los enterococos a la vancomicina; hoy en día es endémica en muchos hospitales. En muchos hospitales, más de 25% de las infecciones por enterococos son causadas por cepas resistentes a la vancomicina. Pacientes de unidades de atención general Pacientes de unidades de cuidados intensivos Fuente: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

30 Resistencia a trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) en aislados bacterianos-paciente*
Unidades sin VIH (n = aislados-paciente) Unidades con VIH (n = aislados-paciente) Prevalencia del uso de TMP/SMX en pacientes con SIDA Hospital General San Francisco *30,886 aislados-paciente Staphylococcus aureus Escherichia coli Enterobacter spp. Klebsiella pneumoniae Morganella spp. Proteus spp. Serratia spp. Citrobacter spp. % aislados resistentes-paciente En este ejemplo, la proporción de más de aislados bacterianos-paciente resistentes a trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX), evaluados en el Hospital General de San Francisco, aumentó constantemente en un período de 8 años. Cuando se estratificó el antibiograma según unidades de pacientes con infección por el VIH y sin ésta, se observaron grandes diferencias en el grado de resistencia. Esta observación se atribuyó al creciente uso de TMP/SMX para prevenir las infecciones oportunistas en pacientes infectados por el VIH durante ese mismo intervalo. Martin JN, et al: J Infect Dis 1999;180:

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32 RESISTENCIA!! Consecuencias...
Cambiamos para siempre nuestro equilibrio con las bacterias, forzamos su capacidad evolutiva, imponiendo una nueva y gran presión de selección natural a estas especies . RESISTENCIA!!

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34 Prevalencia de tratamiento antimicrobiano inapropiado en pacientes atendidos en unidades de cuidados intensivos Grupo de pacientes % inapropiado 17,1% 34,3% 45,2% Tratamiento antimicrobiano inapropiado (n = 655 pacientes con infección atendidos en unidades de cuidados intensivos) Infección originada en la comunidad Infección nosocomial posterior a la infección originada en la comunidad Lamentablemente, no todos los pacientes reciben tratamiento antimicrobiano apropiado. En este estudio prospectivo de 2000 pacientes internados en unidades de cuidados intensivos, 655 tenían una o más infecciones. Recibieron tratamiento inapropiado 17,1% de los pacientes con infecciones originadas en la comunidad; 34,3% de quienes presentaron infecciones nosocomiales; y 45,2% de los afectados por infecciones nosocomiales que complicaban otras contraídas en la comunidad. Kollef M, et al: Chest 1999;115:462-74

35 National inpatient sample

36 Número de tratamientos prescritos
Duración de los tratamientos antibióticos prescritos. Salones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres, HSRA CCSS. Febrero-Abril 2007 Días de duración Número de tratamientos prescritos Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E., Badilla B. 2007

37 Tratamiento antimicrobiano inapropiado: impacto en la mortalidad
No. pacientes infectados 42,0% mortalidad 17,7% mortalidad Tratamiento inapropiado apropiado Riesgo relativo = 2,37 (IC 95% 1,83-3,08; p < 0,001) # Muertes # Sobrevivientes En este estudio se muestra una estrecha relación entre el tratamiento inapropiado y la mortalidad. Fallecieron 42% de los pacientes que recibieron tratamiento antimicrobiano inapropiado en comparación con 17,7% de quienes recibieron tratamiento apropiado. En otras palabras, el riesgo relativo de mortalidad de los pacientes que recibieron tratamiento inapropiado es de 2,37. La diferencia en las tasas de mortalidad de ambos grupos fue estadísticamente significativa, aun después de hacer los ajustes correspondientes a posibles factores de confusión. Fuente: Kollef M,et al: Chest 1999;115:462-74

38 Campaña de prevención de la resistencia a los antimicrobianos
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) Centro Nacional para las Enfermedades Infecciosas División de Promoción de la Calidad de la Atención de Salud Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), entidades de los Estados Unidos de América, dirigieron un grupo de trabajo constituido por 10 instituciones con objeto de elaborar un plan integral para hacer frente a la naciente amenaza de resistencia a los antimicrobianos. Uno de los puntos de máxima prioridad del plan es “establecer y facilitar, en colaboración con diversos socios, la ejecución de intervenciones educativas y conductuales que ayuden a los médicos a recetar antimicrobianos de manera apropiada”. Esta Campaña de prevención de la resistencia a los antimicrobianos, organizada por los CDC junto con la Fundación CDC, socios empresariales, asociaciones profesionales, organizaciones de atención de salud, entidades de salud pública y expertos, es una actividad nacional para abordar este problema de carácter prioritario.

39 Estrategias clave para la prevención
Prevención de la infección Diagnóstico y tratamiento eficaces de la infección Uso acertado de los antimicrobianos Prevención de la transmisión Estas cuatro estrategias, prevención de la infección, diagnóstico y tratamiento eficaces, uso acertado de los antimicrobianos y prevención de la transmisión, constituyen el marco de la Campaña de prevención de la resistencia a los antimicrobianos organizada por los CDC. Los médicos y sus socios en la atención de los pacientes tienen la solución para incorporar estas estrategias a su ejercicio cotidiano y optimizar el cuidado y la seguridad de todos los pacientes.

40 12 pasos para prevenir la resistencia a los antimicrobianos: adultos hospitalizados
Prevención de la transmisión Uso acertado de los antimicrobianos Diagnóstico y tratamiento eficaces Prevención de la infección 12 Rompa la cadena Aísle el agente patógeno 10 Deje de tratar si hay cura 9 Sepa rechazar la vancomicina 8 Trate la infección, no la colonización 7 Trate la infección, no la contaminación 6 Use datos locales 5 Practique el control de los antimicrobianos 4 Consulte a los expertos 3 Adapte el tratamiento al agente patógeno 2 Retire los catéteres 1 Vacune El programa de intervención titulado “12 pasos para prevenir la resistencia a los antimicrobianos: adultos hospitalizados” es el primero de esta serie en lanzarse porque los pacientes internados están particularmente expuestos a alto riesgo de contraer infecciones graves resistentes a los antibióticos. En los Estados Unidos de América, casi 2 millones de pacientes contraen anualmente una infección nosocomial. De ese total de pacientes, alrededor de mueren a causa de la infección. Más de 70% de las bacterias causantes de infecciones nosocomiales son resistentes por lo menos a uno de los medicamentos más comúnmente empleados para tratarlas. Las personas infectadas por microorganismos resistentes a los antimicrobianos suelen tener una hospitalización más prolongada y necesitar tratamiento con medicamentos de segunda o tercera elección, que pueden ser menos eficaces, más tóxicos y más costosos.

41 Agente patógeno sensible
Resistencia a los antimicrobianos: Estrategias clave para la prevención Agente patógeno sensible Patógeno Resistente Patógeno Infección Prevención de la transmisión Prevención de la infección Uso de antimicrobianos Resistencia a los antimicrobianos Una vez que un agente patógeno produzca infección, el tratamiento antimicrobiano puede ser indispensable. Sin embargo, el uso de antimicrobianos promueve la selección de cepas de agentes patógenos resistentes a los mismos. A medida que aumente la prevalencia de cepas resistentes en una población, será cada vez más probable que las infecciones subsiguientes sean causadas por esas cepas. Por fortuna, este ciclo de resistencia emergente a los antimicrobianos—polifarmacorresistencia—puede interrumpirse. La prevención de infecciones, en primer lugar, reducirá la necesidad de exposición a antimicrobianos y el surgimiento y la selección de cepas resistentes. El diagnóstico y el tratamiento eficaces redundarán en beneficio del paciente y en menos oportunidades de desarrollo y selección de microbios resistentes; esto exige un diagnóstico preciso rápido, identificación del agente patógeno causal y determinación de su sensibilidad a los antimicrobianos. El uso acertado de los antimicrobianos es otra estrategia clave; el uso acertado asegurará el debido cuidado del paciente y, al mismo tiempo, evitará el uso excesivo de antimicrobianos de amplio espectro y el tratamiento innecesario. Por último, la prevención de la transmisión de microorganismos resistentes de una persona a otra reviste importancia crítica para el éxito de las actividades pertinentes de prevención. Diagnóstico y tratamiento eficaces Uso acertado

42 Expertos en enfermedades infecciosas: Recursos
Especialistas en enfermedades infecciosas Cuidado óptimo del paciente Especialistas en control de infecciones Epidemiólogos hospitalarios Farmacéuticos clínicos Farmacólogos clínicos Expertos en infección quirúrgica Microbiólogos clínicos Los infectólogos constituyen un importante recurso para aportar conocimientos especializados, aunque muchos otros profesionales también pueden contribuir a la atención óptima de los pacientes con infección. Al igual que todas las actividades referentes a la seguridad de los pacientes, la colaboración multidisciplinaria es clave.

43 #1 ¡La prevención es PRIMORDIAL! Proteja a los pacientes…
Proteja al personal de salud… Promueva servicios de salud de calidad ¡La prevención es primordial! Centro Nacional para las Enfermedades Infecciosas División de Promoción de la Calidad de la Atención de Salud

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