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Farmacología de Antivirales Dr. Esteban Zavaleta HCB ACCP & ASHP.

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1 Farmacología de Antivirales Dr. Esteban Zavaleta HCB ACCP & ASHP

2 Virus Los virus son parásitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica llamada a capside GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

3 Clasificación Virus DNA Poxvirus (viruela) Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital) Adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta) Hepadnavirus (hepatitis B) Papillomavirus (verrugas) Virus RNA Rubella virus (German measles) Rhabdovirus (rabia) Picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A) Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa) Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C) Ortomixovirus (influenza) Paramixovirus (sarampion, paperas) Coronavirus (resfríos, SARS) Retrovirus (HIV)

4 Replicación

5

6 Transmisión Vía aérea: ej. virus de la influenza Vía alimentos o agua: ej. Rotavirus Vía sexual: ej. HIV Vía vectores: ej. Virus de la fiebre amarilla

7 Posibles consecuencias para las células infectadas Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders 2007 John Wiley & Sons, Ltd

8 Antivirales En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis de 5- iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia para uso clínico fue reportada por Prusoff (1959). 50 años después de este reporte, existen aproximadamente 50 antivirales disponibles en el mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros 25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o influenza. En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió la mayor dificultad no ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproducción de virus… sino descubrir sustancias que restrinjan la multiplicación de virus en el ser humano sin causar al mismo tiempo daño al paciente

9 Antivirales En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22 estudios clínicos favorables en la efectividad de IDU el tratamiento de queratitis herpética. En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado arabinosil nucleósido, se sintetizó por Lee et al; el cual se consideró como un potente agente anti cáncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968). Posteriormente se mostró que era suficientemente no tóxico para ser administrado sistémicamente. Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976 que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en pacientes inmunosuprimidos.

10 Antivirales La selectividad de la acción anti viral del aciclovir, fue anunciada en la edición de diciembre de 1977 de Proceedings of the US National Academy of Sciences (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral fue documentado meses después en marzo de 1978 en Nature. BVDU (descrito en 1979 en Proc. Natl. Acad. Sci. USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los primeros antivirales verdaderamente selectivos.

11 Antivirales Infecciones por HSV Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Penciclovir (uso topico) Idoxuridina (uso topico) Trifluridina (uso topico) Vidarabina (ya no es utilizado) Infecciones por VZV Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Brivudina Infecciones por CMV Ganciclovir Valganciclovir Foscanet Cidofovir Fomivirsen

12 Antivirales Infecciones crónicas por HBV Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Infecciones crónicas por HCV Ribavirina + Interferón - pegilado Infecciones por el virus de la Influenza Amantadina Rimantadina Zanamivir Oseltamivir

13 Farmacología de agentes para infecciones por HSV y VZV

14 Aciclovir y Valaciclovir E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115–133

15 Aciclovir 200:1 TK HSV>TK mamíferos ACV-TP veces más en células infectadas Micofenolato de Mofetilo acción anti HSV al dGTP Mecanismos de resistencia Biodisponibilidad oral: 10 – 30%

16 Aciclovir t 1/2 eliminación plasmática 2.5 horas, rango 1.5 – 6 h en pacientes con FR normal Eliminación es por FG y ST principalmente Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales, incluyendo fluido vesicular, humor acuoso y fluido cerebroespinal.

17 USOS APROBADOS Tratamiento de HSV Herpes Labial Herpes Zoster Encefalitis HSV HSV Neonatal HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos Varicella-Zoster EN INVESTIGACIÓN Prevención de reactivación de HSV: En HIV Positivos Durante períodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda. En Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

18 Valaciclovir Se transforma rápida y completamente en aciclovir luego de la administración oral. Metabolismo de primer paso-hidrólisis Biodisponibilidad relativa de ACV hasta 70%

19 Usos Valaciclovir Aprobados Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno comprometidos Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio. Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmuno comprometidos. Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV. Tratamiento de Herpes Labial.

20 Aciclovir y Valaciclovir Efectos adversos Aciclovir, generalmente bien tolerado. –Poca frecuencia: nauseas, diarrea, rash o dolor de cabeza. Dosis de Valaciclovir, asociado con confusión, alucinaciones, nefrotoxicidad. Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR reversible en 5% pacientes. Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes. La Hemodialisis podría ser útil en casos severos. Interacciones Zidovudina + Aciclovir: somnolencia severa y letargo Ciclosporina + Aciclovir: riesgo de nefrotoxicidad Aciclovir aclaramiento renal de drogas que se eliminan por secreción renal activa como Metrotexate

21 Penciclovir y Famciclovir

22 Mecanismo de acción y resistencia similar a ACV Similar en espectro de acción y potencia que el aciclovir en HSV y VZV Biodisponibilidad 65 a 77% tras la administración oral de Famciclovir Se metaboliza por medio de deacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina (intestino) Alimentos retardan absorción t 1/2 de eliminación plasmática aprox. 2 h 90% de la droga es secretada sin cambios en orina Hemodiálisis remueve eficientemente el penciclovir EA: dolor de cabeza, diarrea y nauseas. Urticaria, rash, alucinaciones (adultos mayores)

23 USOS Aprobados para Penciclovir Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles) Aprobados para Famciclovir Manejo de Herpes Zoster Agudo Tx y supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmuno comprometidos. Tx de Herpes Simple Genital y Muco cutáneo en pacientes con HIV

24 Idoxuridina (IDU) Mecanismo: inhibe la síntesis de DNA, se incorpora al DNA tras ser fosforilado Uso aprobado en queratitis por HSV. RA: dolor, inflamación y prurito en ojos o párpados

25 USOS Aprobados Manifestaciones cutáneas del herpes simple y del herpes zoster.

26 Trifluridine (TFT) Inhibe irreversiblemente la Timidilato sintasa; y TFT- TP es un inhibidor competitivo de Timidine- TP, TFT se incorpora al DNA viral y celular. Tx de queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitileal recurrente

27 USOS Aprobados Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y II

28 Brivudina

29 Más noble que IDU y TFT en inhibir la replicación de HSV-1 Su actividad se restringe a HSV-1 y VZV (De Clerq et al, 1980); pero inactivo contra HSV-2 Dosis y frecuencia recomendadas: 125 mg VO día por 7 dias

30 Brivudina Parámetros farmacocinéticos: –Concentración máx plasmática: 1.7 g/ml –Tiempo para concentración plasmática máx: 1 h –Volumen de distribución: 75 L –t 1/2 de eliminación plasmática aprox. 16 horas. Efectos adversos –Nause y otros efectos GI; dolor de cabeza Interacciones –5-FU ( niveles de 5-FU) –Capecitabina

31 Brivudina vs Aciclovir

32 Brivudina

33 Farmacología de agentes para Infecciones por CMV

34 Ganciclovir y Valganciclovir Valganciclovir prodroga de ganciclovir –Biodisponibilidad oral GCV: 6 a 9% con alimentos –Luego de la administración oral de VGCV: 61% GCV

35 Ganciclovir y Valganciclovir Mecanismo de acción: GCV inhibe la síntesis de DNA –GCV-MP HSV-TK o fosfostransferasa codificada por UL 97 en la infección por CMV –GCV-DP y GCV-TP se forman por enzimas celulares –GCV-TP se incorpora al DNA –Al menos 10 veces es la Conc. de GCV-TP en células infectadas que en las no infectadas t 1/2 de eliminación intracelular> 24 horas 90% de GCV se elimina intacto por secreción renal por medio de FG y ST Efectos adversos: Mielosupresión principalmente –Neutropenia: 15 a 40% pacientes –Trombocitopenia: 5 a 20% –Tx Neutropenia con G-CSF (Filgrastim) VGCV oral –Se asocia con dolor de cabeza y molestias GI + neutropenia

36 USOS DEL GANCICLOVIR Aprobados Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmuno comprometidos incluidos pacientes con SIDA. Profilaxis de infección por CMV en pacientes trasplantados. Oral: Alternativo a formulación IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA. Implante: Tx de retinitis por CMV En Investigación En combinación con Foscarnet en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

37 USOS DEL VALGANCICLOVIR Aprobados Tratamiento del CMV Retinitis en pacientes con SIDA Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo (trasplante de riñón, corazón, riñón/páncreas)

38 Cidofovir Baja biodisponibilidad oral t 1/2 de eliminación aprox. 2.6 h Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en CSF Se elimina vía renal por medio de FG y ST Efectos adversos: –Nefrotoxicidad principalmente (probenecid oral y rehidratación reducen el riesgo)

39 Cidofovir Disfunción tubular proximal: proteinuria, azotemia, glicosuria, acidosis metabólica, poco común Síndrome de Fanconi Transportador anionico sensible a Probenecid media la captura de Cidofovir en células epiteliales del túbulo proximal. Dosis altas de probenecid bloquean el transporte tubular de cidofovir reduciendo el aclaramiento renal y nefrotoxicidad asociada.

40 Mecanismo de acción de Cidofovir

41 USOS Aprobados Tratamiento de Retinitis por CMV en pacientes con SIDA NOTA: Debe ser administrado junto con Probenecid

42 Foscarnet MECANISMO DE ACCIÓN Análogo de Pirofosfato que actúa como inhibidor no competitivo de muchas ADN y ARN polimerasas virales, así como con la transcriptasa reversa en HIV. No requiere activación por parte de la Timidina Kinasa. En la mayoría de los pacientes causa falla renal durante el tx.

43 FOSCARNET t 1/2 : 3h Excreción: Urinaria RA: >10%: -SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza (26%) -GI: Náuseas (47%), Diarrea (30%), Vómito -Anemia (33%) -Renal: Función renal anormal/ disminución de aclaramiento de creatinina (27%) INTERACCIONES Aumenta el efecto/Toxicidad: Ciprofloxacina (o otras FQs ). Junto con ciclosporina efecto sinérgico. Evitar drogas nefrotóxicas (Anfotericina B, Aminoglucósidos), para disminuir riesgo renal con Foscarnet. Con Inhibidores de Proteasa se ha visto asociado con aumento de riesgo de falla renal

44 USOS Aprobados Tx de infecciones por Herpes Virus cuando hay resistencia al Aciclovir (HSV, VZV) o resistencia al Ganciclovir (CMV). Tx de retinitis por CMV en personas con SIDA En investigación Otras infecciones por CMV en personas con intolerancia al Ganciclovir. Puede darse junto con Ganciclovir en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

45 FOMIVIRSEN Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos los que tienen SIDA. Es un oligonucleótido con uniones de fosforotionaro (resistentes a la degradación por parte de nucleasas) y contienen la secuencia: 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

46 Mecanismo Oligonucleótido que bloquea la translación del ARNm viral ya que se une a un segmento codificador en una región específica del gen del CMV. Es la primer droga antisense aprobada por FDA (1998), previene que se produzcan la proteína IE2, la cual es esencial en la producción de la infección por CMV.

47 FOMIVIRSEN RA: Uveitis en 25% de los pacientes. 5-20% pacientes: Visión borrosa, cataratas, cambios de color en la visión, aumento de presión intraocular, fotofobia, problemas de retina. INTERACCIONES No se recomienda el uso en pacientes que han utilizado recientemente IV, Intravitreal Cidofovir debido a que aumenta el riesgo de inflamación ocular.

48 Farmacología de agentes para infecciones por Influenza

49 ADAMANTANOS Activas con virus de influenza A. Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los canales iónicos. Impide el desnudamiento (no permite la disminución del pH en el interior de la partícula viral contenida en endosoma (función controlada por M2), que es esencial para inducir cambios conformacionales en la HA para permitir la fusión de membranas (envoltura viral- membrana del endosoma) y liberación de ribonucleoproteína al citoplasma.

50 Hayden F. N Engl J Med 2006;354: Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors

51 AMANTADINA Buena absorción Biodisponibilidad: 86-90% Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis ~ 59% Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ± 6h, Enfermedad renal de último estadío Metabolismo: No apreciable. Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción tubular. INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos. HTC, Trimetroprim.

52 USOS Aprobados: Profilaxis y Tratamiento de infección por influenza tipo A. Tx de Parkinson –Altera dopamina, propiedades como anticolinérgico, pero más importante es el bloqueo de receptores NMDA. Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por drogas.

53 RIMANTADINA Vida media de eliminación: 25,4h Metabolismo: Hepático Excreción: Orina (<25% sin cambios) INTERACCIONES: Aumentan el efecto: Cimetidina Disminuyen el efecto: Acetaminofén.

54 USOS Aprobados: Profilaxis (adultos y niños mayores de un año) y tratamiento por infección viral Influenza tipo A.

55 Inhibidores de Neuraminidasa Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos glicoproteínas: una hemaglutinina y una neuraminidasa, que son los antígenos que definen un tipo particular de virus de la gripe. Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viral quedaría limitada a una sola replicación del virus, insuficiente para causar la enfermedad de la gripe. Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la agregación y liberación de la partícula viral.

56 Moscona A. N Engl J Med 2005;353: Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors

57 ZANAMIVIR Absorción: Inhalación:4-17% Unión a Proteínas: Plama: <10% Vida media de eliminación: 2,5-5,1h Metabolismo: Ninguno Excreción: Orina y heces Interacciones: Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva atenuada del virus de influenza

58 USOS Aprobados Tx de enfermedad aguda no complicada debido a virus de la influenza A y B. Profilaxis contra virus influenza A y B

59 OSETALMIVIR Buena absorción Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato. Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir (42%) Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir carboxilato (6-10h) Metabolismo: Hepático (90%) Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de influenza

60 USOS Aprobados Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos que han manifestado síntomas por más de dos días. Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de un año y adultos. Se ha convertido en el tratamiento de elección en: –Gripe aviar –Gripe por influenza A H1N1

61 Direrectrices nacionales para prescripción y despacho de oseltamivir El tratamiento se administrará solamente a: –Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condición clínica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciar en el momento y en el lugar de captación del paciente –Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza. Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes enfermedades crónicas –Enfermedades pulmonares, incluida el asma –Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatías congénitas –Enfermedades renales, hepáticas o hematológicas con imunosupresión –Pacientes con HIV o inmunosuprimidos –Obesidad mórbida –Enfermedades metabólicas en niños –DM descompensada en cualquier edad.

62 Dosis de Oseltamivir Neumonías severas (incluye embarazadas obesas) –Dosis inicial de carga: 300 mg STAT –Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días Neumonías en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas) –Dosis inicial de carga: 300 mg STAT –Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días Neumonías leves y moderadas –Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días Neumonías en embarazadas no obesas –Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días Pacientes sospechosos con factores de riesgo –75 mg bid por 5 días

63 Profilaxis La profilaxis con antivirales se dará solo en casos muy calificados y previa valoración médica y epidemiológica : –Contactos cercanos de casos confirmados que pertenecen a un grupo de alto riego –Trabajadores de salud que no utilizaron el equipo adecuado y estuvieron en contacto con un caso confirmado o probable.

64 Farmacología de agentes para infecciones por HBV y HCB

65 Interferón PEG y Rivabirina Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y Lindenmann Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et al. en 1976 Actualmente la terapia estándar contra HCV se basa en la combinación de Interferón PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)

66 Interferones Potentes citoquinas –Antiviral –Inmunomodulación –antiproliferación PEG –Enlentece la absorción –Disminuye el aclaramiento –Concentraciones séricas mayores y mas prologadas EA: –Pseudoinfluenza –Dosis limitante: mielosupresión con agranulocitosis y trombocitopenia; neurotoxicidad

67

68 Tratamiento contra HBV Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

69

70 Preguntas y Comentarios Fin


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