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Aspectos FA del Tratamiento del VIH Sem FA. H la Paz. 1/Nov/04 Ángela Tavera Tolmo Clara Soto Abanades Pilar Ruiz Seco Enrique Jaureguizar Cervera.

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2 Aspectos FA del Tratamiento del VIH Sem FA. H la Paz. 1/Nov/04 Ángela Tavera Tolmo Clara Soto Abanades Pilar Ruiz Seco Enrique Jaureguizar Cervera

3 1. Introducción: a.-Situación Actual del SIDA en el Mundo. b.-Mecanismo de infección del virus. 2. Fármacos antiretrovirales: Principales familias mecanismo de acción e Interacciones. 3. Cuando hay que comenzar el tratamiento. 4. Terapias de inicio recomendadas: ventajas e inconvenientes. 5. Criterios de fracaso terapéutico y factores que influyen. 6. Pautas de rescate recomendadas. 8. Adherencia al tratamiento. Índice Aspectos FA del Tratamiento del VIH

4 1. SITUACIÓN ACTUAL DEL SIDA EN EL MUNDO

5 MECANISMO DE INFECCIÓN DEL VIH

6 ARN Transcriptasainversa Núcleo M int p17/18 M ext p41 p120 P24 ESTRUCTURA DEL VIH

7 VIH 3D

8 FARMACOS ANTIRRETROVIRALES Principales familias Mecanismo de acción Interacciones

9 1.-INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA ANALOGOS DE NUCLEOSIDOSANALOGOS DE NUCLEOSIDOS AZT = Zidovudina AZT = Zidovudina (Retrovir) ddI = Didanosina ddI = Didanosina (Videx) ddC = Zalcitabina ddC = Zalcitabina (Hivid) d4T = Estavudina d4T = Estavudina (Zerit) 3TC = Lamivudina 3TC = Lamivudina (Epivir) Abacavir Abacavir (Ziagen) NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOSNO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS Nevirapina Nevirapina (Viramune) Efavirenz Efavirenz (Sustiva) Delavirdina Delavirdina (Recriptor) ANALOGOS DE NUCLEOTIDOSANALOGOS DE NUCLEOTIDOS Tenofovir Tenofovir (Viread)

10 Saquinavir Saquinavir (Fortovase, Invirase) Indinavir Indinavir (Crixivan) Ritonavir Ritonavir (Norvir) Nelfinavir Nelfinavir (Viracept) Amprenavir Amprenavir (Agenerase) Lopinavir/r Lopinavir/r (Kaletra)AtazanavirTipranavir 2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASA

11 T-20= Efuvirtide 3.- INHIBIDORES DE LA FUSIÓN

12 INTERACCIONES FarmacodinámicasFarmacodinámicas FarmacocinéticasFarmacocinéticas -IP y NN -Insuficiencia renal o hepática -ATB en enfermedades oportunistas

13 FARMACODINÁMICAS 1.-Antagonismo en la fosforilación iÇ: AZT+d4T, 3TC+ddC 2.-VHC con INF y Ribavirina: -Monitorizar AN (3TC AZT y d4T)+Ribav. -Toxicidad mitocondrial: Ribav+ddI. 3.-Se recomienda evitar: ddI+d4T -> lipoatrofia periférica.

14 FARMACOCINÉTICAS -Metabólicas (CYP-450) substratos, inductores o inhibidores. -Bomba Transp Glicoproteina P.

15 FARMACOCINÉTICAS

16 1.-INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA ANALOGOS DE NUCLEOSIDOSANALOGOS DE NUCLEOSIDOS AZT = Zidovudina AZT = Zidovudina (Retrovir) ddI = Didanosina ddI = Didanosina (Videx) ddC = Zalcitabina ddC = Zalcitabina (Hivid) d4T = Estavudina d4T = Estavudina (Zerit) 3TC = Lamivudina 3TC = Lamivudina (Epivir) Abacavir Abacavir (Ziagen) Interacciones (Asociación Contraindicada) ddI, 3TC Disulfiram Metronidazol Pentamidina i.v. Vincristina d4T MUCHAS tablas Atb, aConv, ACO, Estatinas, I-S, Metadona… ddC AZT ddC Cotrimoxazol (dosis altas) NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOSNO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS Nevirapina Nevirapina (Viramune) Efavirenz Efavirenz (Sustiva) Delavirdina Delavirdina (Recriptor)

17 Nevirapina Efavirenz Delavirdina

18 Nevirapina Efavirenz Delavirdina Nevirapina Efavirenz Delavirdina

19 Saquinavir Saquinavir (Fortovase, Invirase) Indinavir Indinavir (Crixivan) Ritonavir Ritonavir (Norvir) Nelfinavir Nelfinavir (Viracept) Amprenavir Amprenavir (Agenerase) Lopinavir/r Lopinavir/r (Kaletra)AtazanavirTipranavir 2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASA Interacciones (Asociación Contraindicada) MUCHAS tablas Atb, aConv, ACO, Estatinas, I-S, Metadona…

20 Indinavir Ritonavir Saquinavir …

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22 RECOMENDACIONES Dosis tóxicas y por otro subterapéuticas.Dosis tóxicas y por otro subterapéuticas. Monitorización de los niveles plasmáticos.Monitorización de los niveles plasmáticos. Medicaciones y productos naturales que toman.Medicaciones y productos naturales que toman.

23 ¿ Cuándo y cómo? cómo?

24 ¿Por qué tratar? Ventajas Ventajas 1.Disminuye CVP 2.Restaura el sistema inmune Inconvenientes Inconvenientes 1.Toxicidad fármacos 2. Adherencia 3. Aparición resistencias 4.Transmisión cepas resistentes 5.Menor calidad de vida

25 Tratamiento en…. Infección aguda Infección aguda(primoinfección) VENTAJAS (*)VENTAJAS (*) INCONVENIENTESINCONVENIENTES RECOMENDACIONESRECOMENDACIONES TERAPIAS EN EXPERIMENTACIÓNTERAPIAS EN EXPERIMENTACIÓN (IFN- α e IET). Infección crónica Infección crónica Paciente con tto previo Paciente SIN tto previo (naïve o virgen) ¡¡¡Evaluar el riesgo!!! Estudio MACS Ventajas Inconvenientes

26 VENTAJAS 1. 1.Acortar la sintomatología 2. 2.Disminuye la diseminación virus y nº de cels infectadas 3. 3.Reduce la heterogeneidad población virica 4. 4.Preservar resp.inmuniológica gral.y específica(*) 5. 5.Evitar complicaciones graves INCONVENIENTES 1. 1.No erradica la enfermedad 2. 2.Rebote CVP al interrumpir tto (tto de por vida) 3. 3.Toxicidad en 1año como pac.crónico 4. 4.Adherencia

27 RECOMENDACIONES INFECCIÓN AGUDA NO evidencias científicas de uso TAR (2AN+1IP), EXCEPTO : Pacientes con clínica GRAVE o duración prolongada Deseo del paciente tras información de todos los efectos Uso nuevas terapias: TARV + INF IET (Interrupciones estructuradas del tratamiento)

28 ESTUDIO MACS CD4 <200 CD4 CVP %SIDA 3 AÑOS % CD < > % 36.46% 64.4% CD4>350 < >50000 Muy baja 14.8% 39.6% Este estudio sugiere: 1. 1.>or evolución a SIDA en pac.< Gran beneficio con tto TAR si < CVP útil en pac. CD

29 GUIAS GESIDA Infección crónica asintomáticaCD4TTOCVP <10000 bDNA <20000 PCR CD Riesgo Monitorización >10000bDNA >20000PCR >30000bDNA >55000PCR Tto. Considerar situación individual teniendo en cuenta evol.de CD4 y CVP CD4 > 350 < <20000 Monitorización Diferir inicio de tto. hasta CD4<350 >30000 >55000 Considerar situación individual teniendo en cuenta evol.de CD4 y CVP Infección crónica Sintomática ó CD4<200 Ó CD4 normal Tto

30 RECOMENDACIONES GESIDA Nos basamos en SINTOMAS, CD4 Y CVP Pac sintomático: SIEMPRE TAR Pac asintomático: <200 SIEMPRE TAR >350 DIFERIR TAR SIEMPRE TAR Excepto CD4+/ CVP<10000/20000 DIFERIR TAR Individualizar Previo TAR: 2 determinaciones CD4 / CVP + Preparar al paciente

31 ¿Con qué comenzar?

32 CONSIDERACIONES GRALES AN + 1IP tienen mejor uso en CD4<50 (ID) AN + 1NN Ó 3AN uso en pac.menos ID AN y Nevirapina tienen eficacia en pac.con CVP> IP cada vez más uso (siendo 1 de ellos Ritonavir) 5. 5.Poca experiencia en combinación 3 fármacos distintos 6. 6.Poca experiencia en combinación NN + IP 7. 7.En la combinación 3AN uno debe ser Abacavir 3 grupos de fármacos y 2 dianas terapéuticas Tener en cuenta ANNNIP Grado IS y CVP Adherencia Complejidad psológica Restricción alimentaria Efect. 2º Interacciones farmacológicas consideraciones

33 COMBINACIONES POSIBLES Y NO RECOMENDADAS ANNNIP Zidovudina (AZT) + lamivudina( 3TC) Tenofovir (TDF) + Lamivudina (3TC) Abacavir + Lamivudina (3TC) Zidovudina (AZT) + Zalcitrabina (ddC) Estavudina + didanosina Didanosina (ddI) + lamivudina (3TC) Zidovudina (AZT) + didanosina (ddI) Efavirenz (1º) Nevirapina(2º ) Ritonavir + lopinavir (1) Ritonavir + saquinavir (2) Ritonavir + Indinavir Ritonavir + amprenavir Nelfinavir ANNNIP Estavudina + zidovudina Zalzitrabina + estavudina Zalzitrabina + didanosina Zalzitrabina + lamivudina Abacavir + lamivudina+ tenofovir Didanosina + lamivudina+ tenofovir Saquinavir- CGD COMBINACIONES POSIBLES COMBINACIONES NO RECOMENDADAS

34 FRACASO TERAPÉUTICO Y PAUTAS DE RESCATE 1.- Criterios de fracaso terapéutico. 2.- Factores que influyen en el fracaso. 3.- Indicaciones de estudios de resistencia. 4.- Tratamientos tras el fracaso: A) Tras el primer fracaso. A) Tras el primer fracaso. B) Pautas de rescate: tras más de un fracaso. B) Pautas de rescate: tras más de un fracaso.

35 CRITERIOS DE FRACASO TERAPÉUTICO 1. Clinicos: aparición de: Infección oportunista Síndrome consuntivo asociado al VIH Neoplasia relacionada con SIDA Sindrome de restauración inmunitaria 2. Inmunológicos (CD-4): Descenso del 30% sobre la cifra basal en el primer año 3. Virológicos (CVP = Carga Viral Plasmática): inicial < 1 log 10 /ml a las 4-8 sem de inicio o cambio de TAR CVP > 3 veces o > 0.5 log 10 /ml con respecto al valor minimo si no se logró carga indetectable Paciente que tras alcanzar CVP indetectable, vuelve a ser detectable en 2 determinaciones consecutivas.

36 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FRACASO TERAPÉUTICO 1. Dependientes del paciente: Adherencia (grupos problemáticos) 2. Dependientes del fármaco: Farmacocinética Farmacodinámica Bombas transportadoras de fármacos 3. Dependientes del virus: Resistencias Santuarios

37 INDICACIONES DE ESTUDIOS DE RESISTENCIAS A) Pacientes sin TAR previo Infección aguda por VIH en pacientes que vayan a recibir TAR Infección aguda por VIH en pacientes que vayan a recibir TAR Profilaxis postexposición ocupacional en el caso fuente Profilaxis postexposición ocupacional en el caso fuente Mujeres embarazadas Mujeres embarazadas B) Paciente con TAR Entre el primer y tercer fracaso Entre el primer y tercer fracaso A partir del cuarto fracaso A partir del cuarto fracaso

38 Individualizar en función de: Situación clínica Situación inmunológica Tipo de tratamiento Número de fracasos previos Resultados de los estudios de resistencia Disponibilidad de nuevos fármacos TRATAMIENTO TRAS FRACASO TERAPÉUTICO

39 PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (1) 1. Paciente con 2 AN: 2 nuevos AN + 1 NN 2 nuevos AN + 1 NN + 1IP 2 nuevos AN + 1 IP + 1 IP 1 NN + 1 IP/r

40 PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (2) 2. Paciente con 3 AN: 2 AN nuevos + 1 IP 2 AN nuevos + 1 NN + 1 IP 2 AN nuevos + 1 NN

41 PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (3) 3. Paciente con 2 AN + 1 NN: 3. Paciente con 2 AN + 1 NN: 2 AN nuevos 2 AN nuevos + 1 IP ( preferible IP/r) ? + 1 IP ( preferible IP/r) ?

42 PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (4) 4. Paciente con 2 AN + 1 IP: Fracaso relacionado con potencia antiviral, con potencia antiviral, farmacocinética y resistencias: resistencias: 2 AN nuevos + 1 NN + nuevo IP/r Fracaso relacionado relacionado con problemas con problemas de adherencia: de adherencia: 2 nuevos AN 2 nuevos AN + 1 NN 2 nuevos AN + 2 IP ó IP/r

43 PAUTAS DE RESCATE: TRAS MÁS DE UN FRACASO Recomendaciones: Al menos 2 fármacos nuevos a los que el virus sea sensible Al menos 2 fármacos nuevos a los que el virus sea sensible Reciclamiento de fármacos previamente usados sin evidencia de resistencias Reciclamiento de fármacos previamente usados sin evidencia de resistencias Evitar la adición de un único fármaco nuevo Evitar la adición de un único fármaco nuevo

44 ADHERENCIA AL TRATAMIENTO 1. 1.Definición de adherencia 2. 2.Importancia 3. 3.Factores predictores de la adherencia 4. 4.Métodos para valorar adherencia 5. 5.Estrategias para mejorar la adherencia

45 1. 1.Definición: Capacidad del paciente de implicarse correctamente en la elección, inicio y control del TAR que permita mantener el cumplimiento riguroso del mismo con el objetivo de conseguir una adecuada supresión de la replicación viral. 2. Importancia (estudio GEEMA): La falta de adherencia es la 1ª causa de fracaso terapéutico. Para que TAR sea efectivo es necesaria una adherencia del 95%. Relación con mortalidad, desarrolo de resistencias, nº ingresos y evolución a SIDA. En España 20-50% inadecuada adherencia. ADHERENCIA

46 LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO ES VITAL Hogg, et al. AIDS 2002;16:1051

47 ¿QUE GRADO DE ADHERENCIA SE PRECISA? % Prescribed doses taken (MEMS Caps) % Viral Load Suppression Paterson et al. Ann Intern Med 2000;133:21

48 3.FACTORES QUE INFLUYEN EN ADHERENCIA: 1. Del individuo 2. De la enfermedad 3. Del régimen terapéutico 4. Equipo asistencial y sistema sanitario

49 MALA ADHERENCIA MALA ADHERENCIA BUENA ADHERENCIA Enfermedad mental Educación inadecuada del paciente Consumo activo de drogas y/o alcohol Efectos 2arios de fármacos Miedo de aparición de cambios morfológicos Pauta de tratamiento compleja Mala relación médico-paciente Falta de acceso a seguimiento correcto y a medicación Apoyo emocional Capacidad del paciente para incluir medicación en su vida diaria Comprensión de que la mala adherencia lleva al desarrollo de resistencias Reconocimiento de la importancia de la toma de medicación

50 EFECTOS ADVERSOS DE TARANNNIP Grupo- específicos Acidosis láctica Acidosis láctica Esteatosis hepática Esteatosis hepática Lipodistrofia Lipodistrofia Dislipemia Dislipemia Exantema Exantema Hipertrans aminasemia Hipertrans aminasemia Dislipemia ( TG, col, HDL) Dislipemia ( TG, col, HDL) R insulina R insulina Lipodistrof Lipodistrof Osteopen? Osteopen? Osteonecr? Osteonecr?

51 ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOSZIDOVUDINA Mielodepresión, anemia macrocítica, fiebre, miopatía mitocondrial. DIDANOSINA Neuropatía periférica, pancreatitis, hiperuricemia, PTT. (no mielotóxico!!!) ZALCITABINA Mielotoxicidad, neuropatía periférica, pancreatitis. ESTAVUDINA Mielotoxicidad débil, neuropatía, enzimas hepáticas, pancreatitis. LAMIVUDINA = que zalcitabina. El mejor tolerado. ABACAVIR Reacciones hipersensibilidad

52 NO ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOSDELAVIRDINA Rash cutáneo, anomalías en la función hepática. NEVIRAPINA (= que Delavirdina) EFAVIRENZ Mareos, sueños vívidos, teratogenia.

53 INHIBIDORES DE LA PROTEASASAQUINAVIR Náuseas. (el mejor tolerado pero el menos potente de los IP) RITONAVIR Náuseas, dolor abdominal. INDINAVIR Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia indirecta. NELFINAVIRDiarrea. AMPRENAVIR Dispepsias, hepatotoxicidad. LOPINAVIRDiarrea.

54 4. MÉTODOS DE EVALUACIÓN DE LA ADHERENCIA DIRECTOS: 1. Concentraciones plasmáticas de fármacos. 2. Evolución clínica y datos analíticos. INDIRECTOS: 1. Valoración del profesional sanitario (sobreestima). 2. Sistemas de control electrónico (MEMS o EDEM). 3. Recuento de la medicación. 4. Registros de dispensación. 5. Cuestionarios (SMAQ). 6. Combinaciones de métodos. %Adh= U disp-Udev / Upautadas

55 CUESTIONARIO ADHERENCIA SMAQ 1. Alguna vez ¿Olvida tomar la medicación? Si No 2. ¿Toma siempre los fármacos a la hora indicada? Si No 3. Alguna vez ¿Deja de tomar los fármacos si se siente mal? Si No 4. ¿Olvidó tomar la medicación durante el fin de semana? Si No 5. En la última semana ¿cuántas veces no tomó alguna dosis? A: ninguna B: C: D: E: más de Desde la última visita ¿Cuántos días completos no tomó la medicación? Días:…. 1. NO adherente: 1: SI, 2: NO, 3: SI, 4: SI, 5: C, D o E, 6: >2 días. Dicotómico, cualquier respuesta en el sentido de no adherente se considera no adherente. 2. La pregunta 5 se puede usar como semicuantitativa: A: % B: % C: % D: % E: < 30 %

56 5. ESTRATEGIAS PARA MEJORAR ADHERENCIA 1. Estrategias de APOYO Y AYUDA (Equipo Sanitario) 2. Estrategias de INTERVENCIÓN (Información individualizada, TDO) 3. Estrategias en la PAUTA TERAPEUTICA (Simplificación de TAR)

57 SIMPLIFICACIÓN DEL TAR EFICAZ 1. Disminuir el número de fármacos. 2. el número de comprimidos/d. 3. el número de tomas/d. 4. Características organolépticas.

58 Con la enfermedad he aprendido cosas que de otra forma no hubiera aprendido en toda mi vida (GOETHE)

59 BIBLIOGRAFÍA Recomendaciones de GESIDA (Grupo de Estudio Sobre SIDA). Plan nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por VIH 2004.

60 FIN (Aplausos)

61 CONSENSO INTERNACIONAL The time has come for common ground on preventing sexual transmission of HIV The Láncet, 27 Nov 04. >150 expertos en el tema de 36paises: -Conocidos científicos. -Directivos de programas de VIH de la OMS. -Directivos de programas de VIH de países afectados como Etiopía, India, Jamaica y Uganda. -Representantes de distintas ONG que combaten el SIDA. A: Abstinence (Abstinencia) B: Be Faithfull (Se Fiel) C: Condom (Condón) Disminuye el riesgo ¡¡¡NO LO ELIMINA!!!

62 The LANCET (ABC)

63 PREGUNTAS ¿?


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