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Antonio Rivero Román Hospital Univ Reina Sofía Córdoba Eficacia de los nuevos fármacos o estrategias del TAR: 1.- Inhibidores de la transcriptasa inversa.

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1 Antonio Rivero Román Hospital Univ Reina Sofía Córdoba Eficacia de los nuevos fármacos o estrategias del TAR: 1.- Inhibidores de la transcriptasa inversa

2 Ziagen Combivir Videx Zerit Hivid Epivir Trizivir 01 Viread 0203 Emtriva Truvada Kivexa Retrovir 05 Desarrollo ITIAN

3 ¿ Novedades sobre el uso de 3 ITIAN como terapia de inicio? ¿ Novedades respecto a la pareja de ITIANS para iniciar el TAR ? Esquema

4 ¿ 3 ITIANcomo tratamiento inicial de la infección VIH ? Pocos comprimidos. Mínimas interacciones Menos toxicidad metabólica Reserva a los ITINN e IP como opciones futuras VENTAJAS TEORICAS

5 1.- AZT + 3TC + ABC 2.- ABV + 3TC + D4T 3.- ddI + d4T + 3TC 4.- ddI + d4T + ABV 5.- TDF + 3TC + ABV 6.- TDF + 3TC + DDI 7.- AZT + 3TC + DDI 8.- D4T + FTC + ABV ESTRATEGIAS EXPLORADAS 9.- AZT + 3TC + TDF

6 La combinación AZT + 3TC + ABV es la mas evaluada como terapia inicial La combinación AZT + 3TC + ABC ha demostrado en EC - Mayor eficacia que AZT+3TC+IDV (abierto) - Eficacia similar que AZT+3TC+NFV y AZT+3TC+IDV (DC) - Menor eficacia que AZT+3TC+EFV (+/-) ABV CNA 3007 CNA 3014 ACTG5095 N*% (ITT) < % < % *Estudios ESTRATEGIAS EXPLORADAS

7 ACTG-5095

8 ¿3 ITIAN como terapia de inicio? CLAVEN<400<50 AZT+3TC+DDIMILO3065%47% (<20) HIV-NAT % 3TC+TNF+DDIJemsek24SUSPENDIDO POR FVP 3TC+TNF+ABVESS-30009SUSPENDIDO POR FVP TONUS38SUSPENDIDO POR FVP Farting19SUSPENDIDO POR FVP TNF + 3TC + ddIGerstoff6043% (<20) DDI+D4T+3TCATLANTIC40% ABV+3TC+D4TCLASS9862% ABV+FTC+D4TMKC %

9 DART: ZDV/3TC + TNF paises con recursos limitados ZDV/3TC + TDF N = 300 Estudio Basal –CV: 289,500 –CD4+: 100 Potenciales ventajas –No RHS –Embarazo –No Interacciones 1. Mutuluuza CK, et al. Abstract Ssali F, et al. Abstract 24. CROI % 71% 61% 80% % of Subjects < 50 at Wk 24 < 400 at Wk 24 ITT M=FOT Mean log drop: n =

10 La combinación AZT + 3TC + ABC puede ser una opción alternativa razonable en pacientes en los que, por cualquier motivo, no resulta aconsejable el empleo de pautas basadas en IP o NN. Existe escasa experiencia con otras combinaciones de 3 ITIAN. La asociación de 3 ITIAN no es una pauta recomendada como primera línea en el tratamiento inicial de la infección VIH. ¿3 ITIAN como terapia de inicio? Conclusiones

11 ¿ Algo nuevo sobre el uso de 3 ITIAN como terapia de inicio? ¿ Con que pareja de ITIANS debemos iniciar el TAR ?: Novedades Esquema

12 Ziagen Combivir Videx Zerit Hivid Epivir Trizivir 01 Viread 0203 Emtriva Truvada Kivexa Retrovir 05 Desarrollo ITIAN

13

14 ELECTIVO AZT TNF+ 3TC ó FTC ALTERNATIVA ABC DDI+3TC ó FTC D4T

15

16 Clásicas AZT + 3TC D4T + 3TC Nuevas TNF + 3TC/FTC ABC + 3TC Emergentes DDI + 3TC/FTC DATOS PROCEDENTES DE ESTUDIOS RANDOMIZADOS

17 AZT + 3TC Primera coformulación: gold estándar Escasas interacciones farmacológicas Amplia experiencia en múltiples estudios –DMP-006 (EFV vs IDV) –CNA (EFV+AZT+3TC vs EFV+3TC+ABC) –DMP-034 (ATV vs EFV) –Combine (NVP vs NFV) –ACTG 384 (AZT/3TC vs DDI/D4T & EFV vs NFV

18 Estudio DMP-006 DMP-006: Porcentaje de pacientes con VIH ARN <50 Copias/mL ITT:NC=F

19 AZT + 3TC : Inconvenientes Pauta BID 3TC bien tolerado AZT –Mielosupresión –Toxicidad Mitocondrial –Miopatia –Intolerancia

20 3TC/d4T VENTAJAS No restricciones dietéticas Larga duración de respuesta –ABT- 720 Gran experiencia en EC randomizados –ABT –GS INCONVENIENTES Toxicidad mitocondrial Trastornos metabólicos: Lipoatrofia, hiperlipemia Neuropatía periférica

21 M98-863: Porcentaje de pacientes con carga viral ARN VIH <400 copias/ml

22 3TC/FTC + DDI VENTAJAS –Administración QD INCONVENIENTES –Escasa experiencia en EC randomizados Estudio FTC-301 (n=286) Maggiolo et al (n=34) Berenguer et al (GESIDA) en fase de reclutamiento –Datos procedentes de estudios observacionales

23 3TC/FTC + DDI

24 N=65 T4 (media)=311 RNA-VIH>5 log=43%

25 J. Santos, R. Palacios, J. de la Torre, M.C. Gálvez, F. Lozano, M.J. Ríos, A. Rivero, L.F. Pérez-Cortés, M. López y GAEI. Eficacia de la asociación de Videx (ddI), Epivir (3TC) y Sustiva (efavirenz) una vez al Día en pacientes con infección por VIH naïve. Estudio VESD Estudio prospectivo, abierto, no controlado, observacional y multicéntrico en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que inician un régimen terapéutico con didanosina + lamivudina + efavirenz.

26 Nº Casos163 Nº Casos163 Casos de sida63 (37,7%) Casos de sida63 (37,7%) Neumonía P. jirovenci 15 casos Tuberculosis13 casos Candidiasis esofágica13 casos Encefalitis toxoplasma 5 casos Sarcoma de Kaposi 2 casos Non Hodgking limphoma 2 casos LMP 2 casos Otros11 casos Linfocitos CD4 (cells/ml)142 (45-228) Linfocitos CD4 (cells/ml)142 (45-228) % pacientes con <200 CD4/ml69,5 % pacientes con <200 CD4/ml69,5 % pacientes con <50 CD4/ml26,3 % pacientes con <50 CD4/ml26,3 % pacientes con >5 log 10 de RNA-VIH/ml63,1 % pacientes con >5 log 10 de RNA-VIH/ml63,1 ESTUDIO VESD

27 62,9% 88,2 % ESTUDIO VESD: < 50 cop/ml

28 -4,04 1,2 Log CD , ESTUDIO VESD

29 ABC/3TC coformulados VENTAJAS Administración QD sin restricción dietética. No interacciones. Ensayos clinicos con ABC y/o 3TC bid –CNA (EFV + ABC + 3TC) –Class (ABC + 3TC + FOSv vs EFV) –ABCDE (ABC vs d4T + 3TC + EFV) –NEAT (ABC + 3TC + FPV vs NFV) –SOLO (ABC + 3TC + FPV vs NFV) Ensayos clínicos con ABC/3TC en QD coformulados ó no –ZODIAC (ABC + 3TC (QD vs BID) + EFV –CNA (ABC/3TC + EFV vs TDF) INCONVENIENTES Reacciones de hipersensibilidad a Abacavir

30 ABC bid +3TC bid +EFV % pacientes CV <50 c/ml a 48 semanas 1. Barlett. IAC Barcelona, 2002, TuOrB De Jesus. Clin Infect Dis 2004; 39: Gazzard. ICAAC Chicago, 2004, H-1722b 4. Rodri-French. JAIDS 2004; 35: Schurmann D. HIV Glasgow, 2002, PL Podzamczer D. CROI San Francisco, 2004, Gallant J. IAS Rio de Janeiro, 2005 Aleatorizado / Naive / n=384 / CD4 basal >50 Aleatorizado / Naive / n=324 / CD4 basal >50 Aleatorizado / Naive / n=322 Aleatorizado / Naive / n=97 Aleatorizado / Naive / n=169 ABC + 3TC (ITT nc=f). Pacientes Naive ABC bid +3TC bid +APV r qd Aleatorizado / Naive / n=97 / CD4 basal >50 Aleatorizado / Naive / n=96 / CD4 basal >50 CLASS ABC bid +3TC bid +EFV CNA30024 ABC bid +3TC qd +EFV ABC qd +3TC qd +EFV Aleatorizado / Naive / n=386 / CD4 basal >50 ZODIAC ABCDE Aleatorizado / Naive / n=166 Aleatorizado / Naive / n=83 NEAT ABC bid +3TC bid +FPV bid ABC bid +3TC bid +NFV bid ABC bid +3TC bid +FPV r qd SOLO Aleatorizado / Naive / n=322 ABC bid +3TC bid +NFV bid ABC/3TC qd +EFV ESS30009 ABC bid +3TC qd +EFV

31 BL Semanas CV < 50 cp/mL (%) ABC QD + 3TC + EFV ABC BID + 3TC + EFV ABC/3TC. Eficacia Estudio Zodiac

32 ITT M=F % 53% ITT Stratified Difference (95% CI): 3% (-5%, 11%) Estudio SOLO: Pacientes <50 c/mL (ITT) FAPV 1400mg + RTV 200mg QD FAPV 1400mg + RTV 200mg QD + ABC 300mg + 3TC 150mg BID NFV 1250mg BID NFV 1250mg BID + ABC 300mg + 3TC 150mg BID N=322 treated N=327 treated Antiretroviral naive / No CD4 entry criteria / random 1:1 Gathe J et al. AIDS 2004; 18:

33 TDF + FTC VENTAJAS: Coformulación Administración QD Experiencia en ensayos clínicos con TDF+3TC. Extrapolación a FTC INCONVENIENTES Poca experiencia en el largo plazo Toxicidad renal Osteopenia

34 Estudio GS 903 Semanas TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EFV 82% 81% Gallant JE. JAMA 2004;292:

35 ESTUDIO M TDF + FTC Semana Proportion <50 copies/mL LPV/r QD + TDF/FTC (n=115) LPV/r BID + TDF/FTC (n=75) 70% 64% Gathe J. 11th CROI; Abstract 570

36 ESTUDIOS COMPARATIVOS FTC 301: FTC+ddI vs ddI+d4T * GS-903: 3TC+TDF vs d4T+3TC * GS-934: FTC+TDF vs AZT+3TC * CNA 30024: 3TC+ABC vs AZT+3TC * ABCDE: 3TC + ABC vs d4T + 3TC* * Mas EFV

37 3TC/ABC vs AZT/3TC. Estudio CNA 30024: Diseño De Jesus CID 2004;39: ABC/3TC/EFV vs AZT/3TC/EFV Doble ciego de no inferioridad No se utilizaron Combos Cambios en EFV y 3TC permitidos 649 pacientes naive Objetivo principal –Pacientes con CV < 50 copias/mL semana 48

38 ABC: 70% ZDV: 69% 95% CI: (-6.3%, 7.9%) CNA30024: % pacientes <50 Cop/mL De Jesus. Clin Infect Dis 2004; 39:

39 3TC/ABC vs AZT/3TC. Estudio CNA 30024: Eficacia ABC/3TCAZT/3TC ITT*74%71% OT*96%98% De Jesus CID 2004;39: * CV < 50 copias/mL a 48 semanas

40 (p=0.005, based on AAUCMB) ITT - Exposed, Observed = ITT- Exposed, No imputation for missing values CNA30024: Cambio medio de CD4 De Jesus. Clin Infect Dis 2004; 39:

41 ABC/3TC (n = 324) AZT/3TC (n = 325) Cualquier EA226 (70%)250 (77%) EA que llevan a suspensi ó n16 (5%)25 (8%) EA mas frecuentes Nausea6,8%11,4% V ó mitos2%10% Anemia3,2%5,5% Neutropenia5,2%11,7% Sospecha HS ABC9%3% Hipersensibilidad ABC6%0 3TC/ABC vs AZT/3TC. Estudio CNA Seguridad De Jesus CID 2004;39:

42 Podzamczer D. CROI San Francisco, 2004, 716 Estudio ABCDE: Pacientes <50 c/mL (ITT) ABC bid + 3TC qd + EFV (n=115) d4T + 3TC qd + EFV (n=122)

43 Semana 48 Cahn P. 10th CROI; 2003; Boston, Mass. Poster 606. FTC+DDI vs DDI+D4T: Estudio 301 DISEÑO Naive (n=571) Randomizado 1:1 Doble ciego Estudio 301 FTCQD ddIQD EFVQD d4T placebo d4TBID ddIQD EFVQD FTC placebo

44 FTC/ddI vs ddI/d4T: Estudio FTC-301 % Pacientes <50 Copias/mL Weeks % patients with HIV-1 RNA <50 copies/mL d4T+ddI+EFV FTC+ddI+EFV BL 74% 58% p= Cahn P. 10th CROI; 2003; Boston, Mass. Poster 606. Intent to Treat (Missing=Failure) Naive (n=571) Randomizado 1:1 Doble ciego

45 Estudio 903: Diseño ART-naïve patients (N = 600) randomized 1:1 Stratification by: Plasma HIV RNA >/ 100,000 copies/mL CD4 count /<200 cells/mm³ 144 weeks TDF = tenofovir disoproxil fumarate 3TC = lamivudine Gallant JE et al. JAMA 2004;292:

46 D4T/3TC vs TDF/3TC: Estudio GS 903 Semanas TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EFV 82% 81% Gallant JE. JAMA 2004;292:

47 TDF/FTC vs AZT/3TC. Estudio GS 934 Descripción TDF/FTC/EFV vs CBV/EFV Abierto de no inferioridad Solo se utilizó CBV como Combo Cambios en EFV permitidos 499 pacientes naive Objetivo principal –Pacientes con CV < 500 copias/mL semana 48 Arribas JR et al. 18th Int. Conf. on Antiv. Res. Barcelona Abstract LB-01..

48 TDF/FTC vs AZT/3TC. Estudio GS 934 Eficacia BL Semanas % Respondedores TDF/FTC 77% AZT/3TC 68% p = CV < 50 copias /mL

49 TDF/FTC vs AZT/3TC. Estudio GS 934 Eventos Adversos Pozniak AL, et al. IAS Abstract WeOa0202. Excluding pts with baseline NNRTI resistance FTC + TDF 80% vs ZDV/3TC 70% (P =.021) AEs leading to D/C FTC + TDF + EFV (n = 257) ZDV/3TC + EFV (n = 254) Any AE10 (4%) 23 (9%) * Anemia or hemoglobin 014 (6%) Nausea1 (1%)4 (2%) Fatigue03 (1%) Vomiting02 (1%) Dermatitis (NNRTI) 2 (1%)0 Neutropenia02 (1%) Diferencias en eficacia fundamentalmente debidas a diferncias en retiradas por EA * P =.016 Patients with HIV-1 RNA < 50 copies/mL [TLOVR] (%) 77% 68% FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV (ITT n = 509) BL Weeks

50 TDF/FTC vs AZT/3TC. Estudio GS 934 Incremento CD BL Semanas Δ medio de CD4+ FTC/TDF +190 células/μL CBV +158 células/μL

51 Conclusiones de estudios comparativos FTC/ddI superior a d4T/ddI (FTC-301) TDF/3TC no inferior a d4T/3TC pero mejor tolerado (GS-903) TDF/FTC superior a AZT/3TC (GS-934) ABC/3TC no inferior a AZT/3TC (CNA ).

52 ¿DEBEMOS TENER EN CUENTA EL PRECIO A LA HORA DE ELEGIR EL REGIMEN INICIAL? REGIMENCOSTE ANUAL AZT + 3TC co-formulado3602euros 3TC + ABC coformulado4260euros FTC + TDF6610euros 3TC + DDI (400)3744euros 3TC + DDI (250)3027 euros

53 ¿Podemos prescindir de NRTI en el tratamiento de pacientes naives? Estudio DMP-006

54 TAR SIN ITIAN VENTAJAS TEORICAS: –Evitar toxicidad mitocondrial –¿Efecto protector de ITIANs sobre reservorios del VIH?

55 EFV + 2 NRTIs Superior to LPV/r + EFV NRTI-Sparing Regimen ACTG A5116: rollover from ACTG 388 –ACTG 388: IDV vs IDV + EFV vs IDV + NFV, each with ZDV/3TC –ACTG A5116: EFV + 2 NRTIs vs LPV/r (533/133) + EFV w/o NRTIs EFV + 2 NRTIs superior to LPV/r + EFV at median 2.1 yrs FU [1] –Shorter time to treatment D/C (P <.001) and shorter time to virologic failure or toxicity-related D/C (P =.0015) Virologic failure: 6% vs 12% D/C for toxicity: 5% vs 17% –LPV/r associated with lipids; EFV with glucose and insulin Significant loss of limb fat in NRTI-containing armmostly ZDV/3TCvs gain in in NRTI-sparing arm [2] –PI + NNRTI regimen better for lipoatrophy, but worse overall for toxicity 1. Fischl M, et al. Abstract Tebas P, et al. Abstract 40. CROI 2005

56 % RNA-VIH < 50 a las 48 semanas Estudios en Naïve con respuesta ( 65% Bartlett JA et al. Abstract 586. CROI 2005 COMBINE (NVP+ZDV/3TC) 2NN (NVP BID+d4T+3TC) ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC) M (LPV/r+d4T+3TC) ZODIAC (EFV+ABC+3TC) CNA30024 (EFV+ZDV+3TC) 2NN (NVP QD+d4T+3TC) 2NN (EFV+d4T+3TC) CNA30024 (EFV+ABC+3TC) M (LPV/r+FTC+TDF QD) FTC301 (EFV+FTC+ddI QD) DMP (EFV+D4T+3TC) CLASS (EFV+ABC+3TC) ANRS (EFV+ddI+3TC) M (LPV/r+d4T+3TC) Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC) GS903 (EFV+d4T+3TC) GS903 (EFV+TDF+3TC) ANRS 091 (EFV+ddI+FTC) Boosted PI NNRTI

57 Resistencias inducidas por 3TC/ABC. Estudio CNA (Zodiac) GenotipoFenotipo real 770 pacientes en el estudio 70 con fracaso virológico 31 con estudio virológico

58 Acumulación de TAMs en estudio CNA-3005 Semanas de tratamiento tras fracaso virológico Número de pacientes en % Staszewski S JAMA Mar 7;285(9):

59 TDF/3TC. Desarrollo mutaciones resistencia Estudio GS 903 M. Miller. XII International HIV Drug Resistance Workshop. Abstract 135. Los Cabos. Junio 2003

60

61 Estudio MONTANA: HIV-1 RNA <400 y <50 copias/mL Meses % ITT (NC=F) RNA <50 copias/mL 80% 85% Molina JM, et al. 2nd IAS, Paris, 2003, Poster # 594. RNA <400 copias/mL Piloto FTC+ddI +EFV, QD Pacientes naïve (n=40) –CD4+ >100 cells/mm3 –HIV-1 RNA >5000 c/ml

62 ABC/3TCAZT/3TC Basal* Semana 48* TC/ABC vs AZT/3TC. Estudio CNA Cifras CD4+ De Jesus CID 2004;39: * células/μL


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