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"Aportación de la nevirapina al tratamiento antirretroviral actual" Dr. J. Santos H. Virgen de la Victoria Málaga Madrid, 23 de octubre de 2009 Simposium.

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1 "Aportación de la nevirapina al tratamiento antirretroviral actual" Dr. J. Santos H. Virgen de la Victoria Málaga Madrid, 23 de octubre de 2009 Simposium patrocinado por Boehringer Ingelheim

2 ¿Nevirapina tiene un sitio en el TAR actual?

3 Nevirapina en las Guías DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents, Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. November 2008

4 Nevirapina en las Guías Recomendaciones GESIDA/PNS sobre el tratamiento antirretroviral del adulto 2009 EMEA. No II/0049, 16 march 2005

5 Situación actual del TAR El VIH no se puede erradicar Motivo: existencia de santuarios Se establecen al inicio de la infección No se alteran (o se alteran poco) con el TAR Se reactivan rápidamente si cede la presión del TAR La infección por VIH se considera como una enfermedad crónica y manejable El TAR se planteade por vida

6 ¿Cómo selecionar el TAR en 2009?

7 Fármacos ARVs: SIDA 1 er caso Zidovudine Didanosine Zalcitabine Stavudine Lamivudine, saquinavir Ritonavir, indinavir, nevirapine Nelfinavir, delavirdine Efavirenz, abacavir Amprenavir Tenofovir Enfuvirtide, atazanavir, emtricitabine Tipranavir Darunavir Maraviroc, raltegravir, Etravirine Lopinavir/r 2000 ITIAN ITINAN IP Inhibidores de la fusión Inhibidores de los CCR5 Inhibidores de la integrasa

8 ¿Cómo iniciar el TAR? ITIAN1 + ITIAN2 (XTC) + ITINAN o IP/r 3 fármacos 24ARV 6 familias 5 combos

9 Tratamiento individualizado: DHHS Guidelines Noviembre 2008 individualized The Panel appreciates that HIV care is highly complex and rapidly evolving. Guidelines are never fixed and must always be individualized Individual tailoring is based on such considerations as expected side effects, convenience, comorbidities, interactions with other required medications, and results of pretreatment genotypic drug resistance testing DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents, Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. November 2008

10 Tratamiento individualizado: Gesida/PNS Enero 2009 La complejidad creciente del TAR implica que el cuidado de los pacientes debe efectuarse por personal especializado que tenga los conocimientos y los medios adecuados La elección dependerá de las preferencias del médico o paciente, de los efectos secundarios, adherencia fácil, tratamientos previos y resistencias cruzadas, interacciones farmacológicas, disponibilidad y costes Recomendaciones GESIDA/PNS sobre el tratamiento antirretroviral del adulto 2009

11 ¿Qué factores hay que considerar para individualizar el TAR? Comorbilidades Potencial adherencia del paciente Posibles efectos adversos Posibles interacciones Genotipo basal Conveniencia Posibilidad de embarazo DHHS DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents, Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. November 2008 GESIDA/PNS Recomendaciones GESIDA/PNS sobre el tratamiento antirretroviral del adulto 2009

12 ¿Qué factores hay que considerar para individualizar el TAR? Málaga 2 Estudio Málaga 2 Palacios, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008 % Edad >45 años15 Mujeres en edad fértil: <4060 Coinfectados 18 Toxicómanos/tto con metadona10,0 Eventos oportunistas19,7 Subtipos no B17,7 Resistencias primarias7,8

13 Perfil metabólico y RCV y RCV Poblaciones especiales Adherencia/ posología Barrera genética Tolerabilidad a corto y largo plazo Eficacia/ durabilidad ¿Qué se le pide a un esquema de TAR?

14 ACTG –EFV + 2 ITIAN vs LPV/r + 2 ITIAN vs LPV/r + EFV –n=753 –Objetivos primarios Tiempo hasta el fracaso virológico Tiempo hasta fallo del régimen FIRST 2 –ITINAN + 2 ITIAN vs IP + 2 ITIAN vs IP + ITINAN + 1 ITIAN –n=1397 –Objetivo primario Evento sida, muerte o caída de los linfocitos CD4 <200 cells/mm 3 1. Riddler SA et al. NEJM 2008; 2. MacArthur RD et al. Lancet 2006 Tercer fámaco: ¿IP vs ITINAN?

15 Pacientes con <50 copias/mL (%) FIRST 2 ACTG EFV vs LPV/r en sem 96 p=0, Años desde la randomización IP: 466 ITINAN: 458 IP+ITINAN: 459 % pacientes ITINAN IP Semanas desde la randomización % pacientes EFV LPV/r EFV LPV/r NRTI- sparing El tiempo hasta la reducción varió significativamente entre las distintas estrategias terapéuticas: p<0, Riddler SA, et al. NEJM 2008 y 2. MacArthur RD, et al. Lancet 2006 IP vs ITINAN: respuesta virológica

16 Los esquemas con ITINAN podrían ser superiores para alcanzar y mantener la supresión virológica La frecuencia de eventos-sida, muerte o cambios de CD4 son similares MacArthur RD et al. Lancet 2006; Riddler SA et al. NEJM 2008 IP vs ITINAN: comentarios

17 ¿Qué datos de eficacia tenemos de nevirapina?

18 2NN 2NN: EFV vs NVP Porcentaje de pacientes con CV <50 copies/mL en la semana 48 (ITT) % patients NVP BID (n=387)NVP QD (n=220)EFV QD (n=400) p=ns para el contraste de todas las parejas van Leth F, et al. Lancet 04

19 2NN 2NN: eficacia en pacientes con enfermedad avanzada van Leth F, et al. AIDS 05

20 2NN 2NN: eficacia a 144 semanas Wit F et al. 4 th IAS 2007, Sydney, Australia. Abstract WEPEB032 Porcentaje de pacientes con <400 copias/mL a las 144 semanas % patients NVP BID (n=224)NVP QD (n=120)EFV QD (n=223)

21 NEFA Durabilidad: seguimiento a 3 años, estudio NEFA Martínez E et al. AIDS 2007 Kaplan-Meier survival estimates Years Proportion of non-failing patients* NVP ABC EFV *Failure = death, progression to AIDS or virological failure

22 Cambiar los ITIAN a Kivexa ® Cambiar los ITIAN a Truvada ® Población del estudio (n=335) Régimen estable con lamivudina durante más de 6 meses (VL <200) Análisis primario a las 48 semanas del cambio BICOMBO Subanálisis del estudio BICOMBO: NVP vs EFV en combinación con Kivexa ® o Truvada ® Randomización por el tercer fármaco: IP (n=33) o ITINAN (n=300) NVPEFVPacientes tratados con NVP (n=118) vs pacientes tratados con EFV (n=182) Martínez E, et al. 17 th IAC Abstract TUPE0110

23 BICOMBO: BICOMBO: fracaso virológico y del TAR Endpoint primario: proporción de pacientes con fracaso terapéutico por cualquier razón a las 48 semanas p=0,271 (fracaso tratamiento, tests exacto de Fisher) p=0,647 (fracaso virológico, tests exacto de Fisher) NevirapinaEfavirenz n=2 n=24 n=27 Martinez E, et al. 17 th IAC Abstract TUPE0110 Fracaso tratamiento Fracaso virológico % patients

24 ¿Qué más datos tenemos de nevirapina? Estudio ARTEN

25 Comparar la seguridad y eficacia de atazanavir/r y nevirapina Proporcionar datos clínicos bien controlados sobre la combinación de NVP, emtricitabine y tenofovir DF (FTC/TDF; Truvada ® ) Examina prospectivamente el uso de NVP dentro de los límites de cifras de linfocitos CD4 –Hombres: <400 células/mm 3 –Mujeres: <250 células/mm 3 Compara el perfil metabólico de dos tratamientos a priori favorables para el perfil de lípidos. Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. Objetivos

26 Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. n=188 Selección nevirapina bid + FTC/TDF nevirapina qd + FTC/TDF atazanavir/r qd + FTC/TDF semana o Fin de estudio (EOT) Después del estudio Cont. o nuevo Cont. O nuevo Semana 2: incremento a 400 mg NVP/día Informe genotípico Variable principal n=188 n= Diseño

27 Variable principal Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. Periodo del Estudio Algoritmo TLOVR: ARN del VIH <50: - (análisis de sensibilidad) Variable Principal:ARN del VIH <50: semana Análisis Principal: IC del 95% para la diferencia entre los grupos que recibieron una combinación con NVP y con ATZ/r en la proporción de respondedores (variable principal); un margen de no-inferioridad -12%

28 Datos demográficos basales NVP qd (n=188)NVP bid (n=188)ATZ/r (n=193) Media de edad (en años) Hombres (%) Caucásicos (%) Europa oriental (%) Con hepatitis en la selección (%) Homosex./ ADVP (%)50.5/ / /6.7 pHIV-RNA >10 5 log copias/mL (%) Valor medio de CD4+ (células/ L) Valor de CD4+ <50 células/ L (%) Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07.

29 Eficacia virológica Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. pacientes que respondieron al tratamiento (%) Respuesta al tratamiento por la variable principal (ITT) (dos visitas antes de la semana 48) IC del 95%= -5.9% a 9.8%; p= ATZ/rNVP qd + bid IC del 95%= -10.4% a 4.5%; p= ATZ/rNVP qd + bid Respuesta al tratamiento por el análisis de sensibilidad: algoritmo TLOVR (ITT) pacientes que respondieron al tratamiento (%)

30 Respuesta al tratamiento Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. Respuesta al tratamiento determinado por la variable principal (ITT): según la pauta terapéutica de nevirapina nevirapina qd vs ATZ/r IC 95% = -6.5% a 11.5%; p= NVP qd ATZ/r pacientes que respondieron al tratamiento (%) nevirapina bid vs ATZ/r IC 95% = -7.7% a 10.7%; p=0.75 NVP bid ATZ/r pacientes que respondieron al tratamiento (%)

31 ARN del VIH <50 copias/mL a lo largo del tiempo (OT) Eficacia antiviral (OT) NVP qdNVP bidNVP qd + bidATV/r ARN del VIH <50 copias/mL a las 48 semanas, n (%) 132/144 (91.7) 124/130 (95.4) 256/274 (93.4) 154/175 (88.0) Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE semanas pacientes (%) NVP qd NVP bid NVP qd + bid ATV/r

32 Respuesta inmunológica Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. NVP qd + bid (n=269) ATV/r (n=173) Aumento de las cifras de CD4 (media) IC del 95%-39.3 a 7.4 Valor p0.18

33 Respuesta al TAR en función de la CV basal Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE pacientes que responden al tratamiento (%) NVP 100K ATV/r 100K NVP >100K ATV/r >100K NVP qd + bidATV/r n=146 n=230n=78 n=115

34 Caída de la CV en las primeras semanas Johnson M, et al. 49th ICAAC, 2009, San Francisco. USA. Abstract H-924c

35 Abandonos prematuros NVP qd (n=188) NVP bid (n=188) ATV/r (n=193) Cualquier abandono prematuro hasta la semana 48, n (%) 41 (21.8)53 (28.2)18 (9.3) Abandonos por AAs, n (%)20 (10.6)27 (14.4)5 (2.6) Perdidos para el seguimiento, n (%)6 (3.1)2 (1.1)4 (2.1) Falta de eficacia*, n (%)11 (5.9)21 (11.2)3 (1.6) Otro, n (%)4 (2.1)3 (1.6)6 (3.2) Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. *Definido por el investigador

36 Fracasos virológicos NVP qd (n=188) NVP bid (n=188) ATV/r (n=193) Fracaso virológico, n (%)21 (11.2)24 (12.8)27 (14.0) Falta de Eficacia (FV definido por el investigador) 11 (5.9)21 (11.2)3 (1.6) Sin respuesta confirmada en la semana 48=FV 10 (5.3)3 (1.6)24 (12.4) Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07.

37 Incidencia de acontecimientos adversos Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE Graves De cualquier tipo Relacionados con el fármaco Acontecimientos adversos (%) NVP qd + bid ATV/r

38 Frecuencia de exantema y hepatitis Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. De cualquier gradoGrado 34 Provoca la interrupción del tratamiento % NVP qd NVP bid ATV/rNVP qd NVP bid ATV/r NVP qd NVP bid ATV/r Exantema (incluido durante la fase de incorporación) Hepatitis (excl. viral) LEE (considerado un AA, excluida la hiperbilirrubinemia) La mayoría de los exantemas aparecieron al principio del tratamiento No hubo exantemas de grado 4 No hubo ningún caso de SJS, NET, o fallecimientos debido a toxicidad hepática o cutánea

39 Elevaciones de las enzimas hepáticas G34 Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE NVP qdNVP bidATV/r DAIDS Grado (% pacientes) G3G4G3G4G3G4 ALT AST Bilirrubina total *8.8 Analíticas de interés *Obligó a la retirada de un paciente

40 Perfil de lípidos Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. Cambio en los parámetros lipídicos y de riesgo cardiovascular entre el nivel basal y la semana 48 p= NVP ATV/r Cambio con respecto al nivel basal (mg/dL) Colesterol total TriglicéridosHDL-cLDL-c p=0.041 p< TC:HDL-c p= Proporción del cambio con respecto al nivel basal

41 Conclusiones Nevirapina es una elección eficaz para el tratamiento en primera línea – Su eficacia no es inferior a la de ATV/r – Eficaz en combinación con Truvada ® – Eficaz en pacientes con una carga viral basal elevada (>100,000 c/mL) – La eficacia de los regímenes qd y bid NVP/Truvada ® fue parecida Nevirapina/Truvada ® mostró un perfil lipídico más favorable que ATV/r Bajo índice de acontecimientos adversos hepáticos en el estudio ARTEN en el que se aplicó como guía las cifras de CD4 La mayoría de los exantemas aparecieron al inicio del tratamiento, cuando se supervisaba de cerca a los pacientes (evitando así acontecimientos de grado 4). Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07.

42 NEwArT NEwArT : NVP vs ATV/r ambos con TVD (NCT ) Day Primary endpoint Post-trial Nevirapine + FTC/TDF Atazanavir/r + FTC/TDF Screening (n=75) Genotipo Completado el reclutamiento, se estima habrá datos en marzo/10 ClinicalTrials.gov

43 VERxVE VERxVE: NVPXR vs NVP ambos con TVD (NCT ) Día Primary endpoint Post-trial Nevirapine XR + FTC/TDF Nevirapine IR + FTC/TDF Screening (n=516) Genotipo Completado el reclutamiento ClinicalTrials.gov

44 Eficacia/ durabilidad Perfil metabólico/ Riesgo CV Pobacionesespeciales Seguridad/Tolerancia a largo plazo Factores para escoger un ITINAN como tercer fármaco

45 Nevirapina: eventos hepáticos asociados al sexo y número de CD4 en pacientes naïve Stern JO et al. XIV th International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain. Abstract LBOr15 Mujeres Varones % patients with symptomatic hepatic events <150 cells/µL 150–250 cells/µL 250–400 cells/µL

46 Storfer S et al. EACS 2005, Dublin, Ireland. Abstract PE9.6/2 2NN Reanálisis del estudio 2NN % hepatic events p=ns NVP QD 119 NVP BID 255 EFV 225 n= Eventos hepáticos asintomáticos tras NVP Eventos hepáticos sintomáticos tras NVP Eventos hepáticos asintomáticos tras EFV Eventos hepáticos sintomáticos tras EFV *Excluidos pacientes reclutados en Tailandia

47 Incidencia de acontecimientos adversos Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE Graves De cualquier tipo Relacionados con el fármaco Acontecimientos adversos (%) NVP qd + bid ATV/r

48 Frecuencia de exantema y hepatitis Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. De cualquier gradoGrado 34 Provoca la interrupción del tratamiento % NVP qd NVP bid ATV/rNVP qd NVP bid ATV/r NVP qd NVP bid ATV/r Exantema (incluido durante la fase de incorporación) Hepatitis (excl. viral) LEE (considerado un AA, excluida la hiperbilirrubinemia) La mayoría de los exantemas aparecieron al principio del tratamiento No hubo exantemas de grado 4 No hubo ningún caso de SJS, NET, o fallecimientos debido a toxicidad hepática o cutánea

49 Elevaciones de las enzimas hepáticas G34 Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE NVP qdNVP bidATV/r DAIDS Grado (% pacientes) G3G4G3G4G3G4 ALT AST Bilirrubina total *8.8 Analíticas de interés *Obligó a la retirada de un paciente

50 ¿Qué pasa en pacientes suprimidos que cambian a NVP? Meta-analálisis de estudios randomizados: –Pacientes suprimidos que cambiaron a NVP; seguimiento 3 meses –Se clasificaron por CD4 altos (varones 400 cel/µL y mujeres 250) o CD4 bajos –Endpoint primario: hepatotoxicidad a los 3 meses del cambio Estudios incluidos: –NEFA –NEFA (n=155, seguimiento >36 meses) –GESIDA –GESIDA (n=101, seguimiento >3 meses) –QDLluita –QDLluita (n=84, seguimiento >12 meses) BI –Estudio BI (n=70, seguimiento >24 meses) De Lazzari E et al. HIV Med 2008

51 % pacientes Hepatotoxicidad o rash en los tres meses tras el cambio De Lazzari E et al. HIV Med HepatotoxicidadRash CD4 bajos (n=133) CD4 altos (n=277) ¿Qué pasa en pacientes suprimidos que cambian a NVP?

52 Nevirapine Toxicity Multicohort Collaboration: riesgo de rash y hepatotoxicidad Kesselring AM, AIDS 09 Observaciones de siete cohortes –ATHENEA –ATHENEA (n=3906) –GBristhis Columbia –GBristhis Columbia (n=367) –EuroSida –EuroSida (n=1035) –Hosp. Clinic. Bar. –Hosp. Clinic. Bar. (n=750) –Sothern Alberta –Sothern Alberta (n=61) –Swiss HIV –Swiss HIV (n=795) –CHIC UK –CHIC UK (n=3272)

53 Nevirapine Toxicity Multicohort Collaboration: riesgo de rash y hepatotoxicidad Kesselring AM, AIDS 09

54 Conclusiones: número de CD4, rash y hepatotoxicidad Metaanálisis: el número de CD4 basal no está asociado con un incremento del riesgo de rash/hepatotoxicidad al cambiar a NVP pacientes suprimidos 1 Datos de cohortes: Nevirapine Toxicity Multicohort Collaboration 2 sugieren que el riesgo de rash/hepatotoxicidad es similar o menor en pacientes pretratados con carga viral suprimida que en naïve 1. De Lazzari E et al. HIV Med 2008; 2. Wit F et al. Clin Infect Dis 2008; Kesselring AM, AIDS 09 El cambio a NVP puede ser seguro en pacientes suprimidos

55 Toxicidades que motivan cambios terapéuticos

56 n Mocroft et al. AIDS Res Hum Retroviruses Meses desde el inicio del TAR Porcentage Suspensión de todo el régimen Algún cambio en el TAR inicial TAR inicial Mantener el TAR todavía es un reto

57 De la Torre J, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008 Mantener el TAR todavía es un reto Estudio MACOVI N603 IP 52% NN40%

58 De la Torre et al. Enferm Infect Microbiol Clin 2008 Mantener el TARV todavía es un reto

59 Toxicidades que motivan cambios de tratamiento Lodwick R et al. AIDS 2008 *Efectos sobre el SNC suponen el 23% de las toxicidades y todas en pacientes con EFV

60 Toxicidad a largo plazo SNC con EFV Fumaz C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005 Efectos sobre el SNC en pacientes en tratamiento con EFV (media duración de tratamiento: 91,1 ± 39.5 semanas, n=60) % de pacientes Mareos Tristeza Cambios de humor Irritabilidad IProblemas concentrat. Sueños anormales Corte transversal de pacientes de un hospital con un esquema de TAR que incluye EFV de más de un año

61 ¿El cambio de EFV por NVP mejora los efectos sobre el SNC? Ward D & Curtin J. AIDS Patient Care STDS pacientes con efectos sobre el SNC 14 pts resolución completa 6 pts mejoría significativa Cambio EFV a NVP 14 pts resolución completa 18 pacientes con alteraciones del sueño 3 pts mejoría 1 pte sin cambios Cambio EFV por NVP

62 ¿El cambio de EFV por NVP mejora los efectos sobre el SNC? Estudio multicéntrico aleatorizado para comparar el inicio del tratamiento con nevirapina a dosis plenas o a dosis escaladas en pacientes que precisan la retirada de efavirenz por reacciones adversas Venice Estudio Venice Código del protocolo: GESIDA-4905 Experimental: Tratamiento con nevirapina a dosis plenas desde el inicio (200 mg dos veces al día). Control: Tratamiento con nevirapina con escalada de dosis inicial (200 mg una vez al día durante 14 días y 200 mg dos veces al día a continuación).

63 Eficacia/ durabilidad Grupos especiales Seguridad/tolerabilidad a largo plazo Perfil Metabólico/ Riesgo CV Factores para escoger un ITINAN como tercer fármaco

64 D:A:D: D:A:D: frecuencia de IAM dependiendo del tiempo de exposición a IPs o ITINAN Modified from Friis-Møller N et al. N Engl J Med 2007 Exposición (años) 0<11–22–33–44–55–6> Ajustado, frecuencia relativa Inhibidores de proteasa Inhibidores de la TI no-nuclosisdos

65 Incidencia (por 1000 PYFU) IPITINAN IDV NFV LPV/r SAQ NVP EFV #PYFU: 68,469 56,529 37,136 44,657 61,855 58,946 #IAM: RR/año (IC95%) Lundgren JD et al., CROI Abst 44LB D:A:D Datos del D:A:D 2009

66 SMART SMART: interrupción TAR >eventos CV Phillips A et al Antiviral Therapy 2008 ARV therapy (on at baseline) HR for CVD events (DC/VS*) 95% CI (p-value) Any ARV –2.46 (0.05) NNRTI based –2.21 (0.20) NVP based –72.6 (0.05) *DC, drug conservation (STI), VS, virological suppression (no STI)

67 RR: 1.31* (1.25–1.37) RR: 1.26* (1.19–1.35) RR: 1.58* (1.43–1.75) RR: 1.30 (0.99–1.72) RR: 0.72 (0.52–0.99) Riesgo relativo de IAM (IC 95%) Alteraciones metabólicas y riesgo de IAM Total cholesterol (per mmol/L incr) Triglycerides (per 2-fold incr) HDL (per mmol/L incr) 0.55 Unadjusted model Hypertension Total cholesterol (per mmol/L incr) *p<0.001; p=0.06; p=0.05 Friis-Møller N et al. N Engl J Med 2007 Multivariable Poisson model adjusted for age, sex, BMI, HIV risk, cohort, calendar year, race, family hx CVD, smoking, previous CVD event, TC, HDL, HTN, DM

68 2NN: Estudio 2NN: contraste evolución de los lípidos Van Leth F et al. PLoS Med Semanas tras iniciar el tratamiento Semanas tras iniciar el tratamiento HDL-C mmol/L CT:HDL-C NVP EFV HDL-colesterolCociente CT:HDL-C

69 Perfil de lípidos Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. Cambio en los parámetros lipídicos y de riesgo cardiovascular entre el nivel basal y la semana 48 p= NVP ATV/r Cambio con respecto al nivel basal (mg/dL) Colesterol total TriglicéridosHDL-cLDL-c p=0.041 p< TC:HDL-c p= Proporción del cambio con respecto al nivel basal

70 LIPNEFA: Estudio LIPNEFA: cambio de IP a NVP (24 meses) Fisac C et al. AIDS Colesterol total LDL colesterol HDL colesterol Triglicéridos Porcentaje (%) (Mediana desde la basal a 24 meses) NVP (n=29) EFV (n=32) ABC (n=29)

71 Cambio de EFV o IP a NVP: efecto beneficioso sobre los lípidos Cohorte observacional prospectiva a 3 años Pacientes cambiaron desde EFV (n=44) o IP (n=105) Cambio de los lípidos plasmáticos desde la basal a los 36 meses (mg/dL) Goldbach R et al. 17 th IAC Abstract TUPE LDL-CHDL-CTG

72 NILE Nile Estudio NILE (Nevirapine intensive lipid evaluation) El cambio a nevirapina mejora el perfil lipídico especialmente el HDL-C El estudio NILE se propuso evaluar los cambios en los lípidos Pacientes suprimidos en tratamiento con Trizivir® más de 6 meses y sin experiencia previa en ITINAN (n=13) se le añadió NVP Franssen R, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29:1336

73 NILE Estudio NILE HDL Partículas grandes HDL Apo A-1 Actividad de la proteína transportadora del éster del colesterol * * * * * * * * *p<0.05 *p<0,05 *p<0.05 Week 6 Week % cambio desde la basal Pacientes suprimidos con Trizivir® >6meses y sin experiencia previa en ITINAN (n=13): se le añadió NVP Franssen R, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29:1336

74 PREGO Subestudio del estudio PREGO De pacientes incluidos: 522 estaban con ITINAN –344 con efavirenz –178 con nevirapina Tienen un HDL-C recomendado –EFV222/344 (67,5%) p<0,01 –NVP137/178 (77%) 1. Gallego M, et al. Clinica e Investicación en Arterioesclerosis Puerta S,et al. I Congreso de GESIDA, Madrid 09. Prevalencia y factores asociados a niveles bajos de colesterol HDL en una cohorte de pacientes con infección por el VIH.

75 Impacto metabólico de los distintos ARV Metabolic impact of drug classes Lundgren J et al. HIV Med EACS guidelines PINRTINNRTI IDV/r TPV/r RTV (full dose) LPV/r fAPV/r DRV/r ATV/r SQV/r fAPV d4T ddl ZDV 3TC/FTC ABC TDF EFV NVP MenosMàs Menos Más Metabolic impact of drugs

76 Eficacia/ durabilidad Perfil metabólico/ Riesgo CV Seguridad/tolerabilidad a largo plazo Grupos especiales Factores para escoger un ITINAN como tercer fármaco

77 Mujer y embarazo El número de mujeres VIH positivas está incrementándose La mayoría de ellas en edad fértil Muchas de ellas quieren quedarse embarazadas Planear el TAR: seguro para la mujer y para el feto Objetivo: carga viral suprimida al final del embarazo Encuestas de Prevalencia Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas 2006 Caro-Murillo AM et la. Enferm Infect Microbiol Clin 2007 Palacios et al. Enferm Infect Microbiol Clin 2008 Gallego M et al. Clinica e Investigación Arterioesclerosis 2009 (en prensa)

78 Recomendaciones GESIDA 07

79 DHHS 2007

80 ¿El embarazo altera la PK de NVP? Capparelli E et al. HIV Med 2008 Media AUC NVP (n=26 pacientes) – Anteparto: 56±13 µg*h/mL – Postparto: 61±15 µg*h/mL º trimestre3 er trimestrePostparto Nevirapine AUC (µg*hr/mL)

81 ¿El embarazo incrementa el riesgo de toxicidad a la nevirapina? Aaron E, et al. 15 th CROI 2008, Boston, USA. Poster 983

82 ¿El embarazo incrementa el riesgo de toxicidad a la nevirapina? Objectivo –Analizar los predictores de toxicidad hepática y rash en mujeres embarazadas y no embarazadas que inicia tratamiento con NVP (n=612; embarazadas n=146) –Se incluyeron 79 embarazadas y 61 mujeres no embarazadas Se compararon pacientes con NVP vs no NVP Se estratificó por número de CD4 y embarazo Conclusiones –El embarazo no es un factor independiente en el desarrollo de hepatotoxicidad o rash Aaron E, et al. 15 th CROI 2008, Boston, USA. Poster 983

83 Precio de un TAR.... Raltegravir________28,08 Maraviroc_________26,66 Darunavir/r_______17,70 Atazanavir/r_______15,30 Lopinavir/r________13,33 Fosamprenavir/r____12,06 Saquinavir/r_______11,63 Efavirenz______________8,83 Nevirapina______________6,66 tercer fármaco diferencias en el tercer fármaco

84 Incovenientes –Toxicidad hepática –Rash –Alerta (warnings) nivel CD4 Experiencia de más de 12 años Sí Sí tiene un sitio en el TAR actual Ventajas –Eficacia y durabilidad –Seguridad a largo plazo –Perfil metabólico –Posibilidad de uso en el embarazo –Precio Resumen

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