TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS

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1 TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS
Tratamiento Inmunosupresor Específico Tratamientos Inespecíficos Bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina Control estricto de TA Fármacos hipolipemiantes Prevención y control de Obesidad No fumar

2 De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with
Type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL Kidney Int 65: , 2004

3 DAÑO TUBULOINTERSTICIAL INDUCIDO POR PROTEINURIA
Eddy AA: Interstitial nephritis induced by protein-overload proteinuria Am J Pathol 135: 719, 1989 Eddy AA: Renal expression of genes that promote interstitial inflammation and fibrosis in rats with protein-overload proteinuria Kidney Int 47: 1546, 1995

4 Activación de receptores y factores de transcripción (NF-B)
PROTEINURIA Activación de receptores y factores de transcripción (NF-B) Reabsorción de proteínas en túbulo proximal Producción de sustancias vasoactivas, fibrogénicas y proinflamatorias: Angiotensina, TGF-ß, endotelina, MCP-1, IGF-I... Acúmulo de proteínas en lisosomas INFILTRADOS CELULARES EN INTERSTICIO FIBROSIS INTERSTICIAL

5 Gansevoort RT et al: Antiproteinuric effect of blood-pressure-
lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. NDT 10: , 1995

6 Long-term beneficial effects of ACEI in Patients
with Nephrotic Proteinuria M. Praga et al AJKD 1992; 20:240 Proteinuria decrease >45% ) CAPTOPRIL Proteinuria decrease <45% MONTHS

7 EFFECT OF BENAZEPRIL ON THE PROGRESSION OF
CHRONIC RENAL INSUFFICIENCY G. Maschio et al. NEJM 334:939,1996. 583 patients with chronic renal insufficiency (Ccr ml/m) Treatment with benazepril decreased by 53% the risk of a doubling of basal SCr

8 P. Ruggenenti et al. : Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 349: , ,1997

9 De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with
Type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL Kidney Int 65: , 2004

10 Antiproteinuric efficacy of losartan in comparison with amlodipine in
nondiabetic proteinuric renal diseases Praga M, Fernández Andrade C, Luño J, Arias M, Poveda R, Mora J, Valles M, Rivera F, Galceran JM, Martínez Ara JM, Aguirre R, Bernis C, Marin R, Campistol JM. Nephrol Dial Transplant 2003;18: 3.155,32 2.597,68 2.578,7 P<0,001 1.421,5

11 G G Eferente Aferente Aferente PCG PGC Eferente T T

12 ANGIOTENSINA II bFGF, PDGF, HGF, IGF-I TGF-ß Nuclear Factor-B Metaloproteinasas Inhibidores de Metaloproteinasas TNF, MCP-1 RANTES Moléculas de adhesión Degradación de matriz extracelular Infiltración celular en glomérulos e intersticio Acúmulo de proteínas de matriz extracelular ESCLEROSIS GLOMERULAR E INTERSTICIAL

13 Benigni A et al. Blocking angiotensin II synthesis/activity
preserves glomerular nephrin in rats with severe nephrosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12:941-48

14 RENOPROTECCION POR INHIBICION DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Y EFECTO ANTIPROTEINURICO
- Estrecha correlación entre la reducción de proteinuria inducida por IECA/ARA y el efecto renoprotector de estos fármacos - El efecto antiproteinúrico de la inhibición del SRA se observa ya en las primeras semanas/meses de tratamiento - La cuantía de la PROTEINURIA es un excelente marcador de la efectividad renoprotectora de la inhibición del SRA

15 Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in
non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361:

16 Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in
non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 263 pacientes 131 IgAN 36 FSGS 28 GNM 21 GNMP

17 DOUBLING OF BASELINE SCR OR END-STAGE RENAL FAILURE

18 Long-term beneficial effects of ACEI in Patients
with Nephrotic Proteinuria M. Praga et al AJKD 1992; 20:240 Antiproteinuric effect by diagnosis * p<0.05 ** p<0.01 ***p<0.001 MGN IFSG IgAGN RN NGE RPGN RMR

19 Medidas Terapéuticas que aumentan el efecto antiproteinúrico y renoprotector de los IECA/ARB
Control estricto de TA (<130/80 mmHg) Tratamiento combinado IECA/ARB Comienzo precoz del tratamiento Pérdida de peso en pacientes con sobrepeso Estatinas No fumar Restricción proteica Restricción de sal Adición de un diurético Aumento de la dosis de IECA/ARB en función de la proteinuria

20 DUPLICACIÓN de Crs BASAL / IRC TERMINAL

21 IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h,
Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14: P<0.05 IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure

22 SCr (mg/dl) Enalapril Group Years SCr (mg/dl) Control Group Years

23 Remission of nephrotic syndrome in type 1 diabetes:
Long-term follow-up of patients in the captopril Study Wilmer WA et al. AJKD 1999; 34: 308 Remission and regression in the nephropathy of type 1 diabetes when blood pressure is controlled aggresively Hovind P et al. Kidney Int 2001; 60: 277 * > 1 ml/min/1.73 m2 por año

24 * * * * * p<0.05 GRUPO DIETA * p<0.05
BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIES Morales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M Am J Kidney Dis 2003; 41: * * * * * p<0.05 GRUPO DIETA * p<0.05

25 BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS
WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIES. Morales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M. Am J Kidney Dis 2003; 41:

26 Tozawa M et al: Influence of smoking and obesity on the development of
Proteinuria. Kidney Int 62: , 2002.

27 A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin
on proteinuria and progression of kidney disease. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM. Am J Kidney Dis : CONCLUSIONS: This study has shown that treatment with atorvastatin in addition to a regimen with ACE inhibitors or ARBs may reduce proteinuria and the rate of progression of kidney disease in patients with chronic kidney disease, proteinuria, and hypercholesterolemia. The benefits appear to occur in addition to those of treatment with ACE inhibitor and ARBs.

28 RENOPROTECCION Medidas Terapéuticas
Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina(IECA / ARA) Prevenir y tratar la Obesidad ENLENTECER PROGRESIÓN DE LA IRC Control estricto de Tensión arterial No Fumar Dietas hipoproteicas Tratamiento de Hiperlipidemias

29 AVANCES EN ELTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE LAS GN PRIMITIVAS
Pocos avances respecto a las drogas “de siempre” (esteroides,ciclofosfamida,clorambucil...) Pocos estudios prospectivos multicéntricos

30 FARMACOS INMUNOSUPRESORES USADOS EN LAS GN
Esteroides Ciclofosfamida Clorambucil Ciclosporina Micofenolato Mofetil Tacrolimus Rituximab

31 SINDROME NEFROTICO POR LESIONES MÍNIMAS
Esteroides. Ciclo de 2 meses (3-4 meses en adultos) Clorambucil o Ciclofosfamida, ciclo de 8 semanas en los recaedores frecuentes (muy eficaz) y en los corticoresistentes Ciclosporina en los corticoresistentes y corticodependientes(suspensión gradual, muy lenta) Micofenolato mofetil en cortico y ciclosporin-dependientes

32 Nephrology Dialysis Transplantation 15: 922-923, 1999.
The patient with over 100 relapses of minimal change nephrotic syndrome: prolonged complete remission after chlorambucil treatment Carreño A, Morales E, Domínguez-Gil B, Herrero JC, Ortiz M, González E, Praga M. . Nephrology Dialysis Transplantation 15: , 1999.

33 B. Noroña, M. Valentín, E. Gutiérrez, M. Praga
B. Noroña, M. Valentín, E. Gutiérrez, M. Praga. Tratamiento del síndrome nefrótico córtico-dependiente por lesiones mínimas con micofenolato mofetil. Nefrología, 24: 79-82, 2004. E E CL Ciclosporina MMF

34 GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL PRIMARIA
IECA/ARA PREDNISONA mg/Kg/día v.o., 6-8 meses ( series/estudios retrospectivos) Ciclofosfamida, Clorambucil (pobres resultados) CICLOSPORINA “A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental” DC Cattran et al. Kidney Int 56: ,1999 Tacrolimus, MMF (no estudios controlados)

35 Choi et al: Mycophenolate Mofetil treatment for primary glomerular diseases KI 2002; 61:1098 FSGS

36 CAUSAS DE GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL
A) Primaria o Idiopática B) Secundarias Hiperfiltración -Por reducción de masa renal (agenesia renal, riñones hipoplásicos, reflujo vesico-ureteral, oligomeganefronia, destrucción o resección masiva de parénquima renal -Sin reducción de masa renal (obesidad) Cicatrización de procesos inflamatorios previos (vasculitis, IgA) Formas colapsantes (Nefropatía HIV)

37 Glomeruloesclerosis por hiperfiltración vs Glomeruloesclerosis Idiopática
Desarrollo lento proteinuria Proteinuria menor (*) Evolución lenta a la I.R.C. Glomerulomegalia Fusión pedicelar irregular Dieta, IECA o ARA, hipolipemiantes Glomeruloesclerosis primaria Aparición rápida Proteinuria mayor Evolución rápida Volumen glomerular normal Fusión pedicelar difusa Inmunosupresores, IECA/ARA

38 Kambham N et al. Obesity-Related Glomerulopathy:
An Emerging Epidemic. Kidney International 2001; 59:

39 A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in MGN Ponticelli C et al, KI 1995; 48:

40 Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy Schieppati A. Et al. N Engl J Med 1993; 329: 85

41 CONSERVATIVE VERSUS IMMUNOSUPPRESSIVE
TREATMENT OF PATIENTS WITH IDIOPATHIC MEMBRANOUS NEPHROPATHY Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A, Hernández E, Morales E, Segura J, González E, Praga M. Kidney Int 61: ,2002

42 OUR THERAPEUTIC APPROACH IN MGN WITH DETERIORATING RENAL FUNCTION
Up to 1989, conservative treatment (no steroids nor citotoxic drugs) From 1989: Cycle of immunosuppressive treatment PREDNISONA (p.o.): - 1th month: 1 mg/Kg/day - 2nd month: 0,5 mg/Kg/day - 3rd-6th months: 0,5 mg/Kg/48 hours CLORAMBUCIL (p.o.): - 1th- 4th months 0,15 mg/Kg/day

43 IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT
SERUM CREATININE (mg/dL) CONSERVATIVE MANAGEMENT P < 0,01 IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT FOLLOW-UP (YEARS) No. at risk Group I Group II (20) (19) (19) (17) (12) (14) (10) (13) (9) (11) (8) (8) (7) (4) (3) (2) No. at risk

44 Immunosuppressive treatment
No Treatment YEARS No. at risk Group I Group II (20) (19) (19) (17) (12) (14) (10) (13) (9) (11) (8) (8) (7) (4) (3) (2) No. at risk

45 GN MEMBRANOSA TRATAMIENTO
Ttº general en todos los casos: Diuréticos, Estatinas, IECA/ARA Observación estrecha Si deterioro de función renal (descartados factores funcionales) tratamiento inmunosupresor (ciclo de esteroides y clorambucil)

46 % de pacientes en remisión completa o parcial
CYCLOSPORINE IN PATIENTS WITH STEROID-RESISTANT MEMBRANOUS NEPHROPATHY: A RANDOMIZED TRIAL DC Cattran et al for the North American Nephrotic Syndrome Study Group Kidney Int 39: , 2001 % de pacientes en remisión completa o parcial P<0.01 P<0.01

47 TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA MATERIAL Y MÉTODOS
Ensayo clínico en Fase III, multicéntrico, abierto, comparativo, randomizado y controlado Criterios de inclusión: -Edad > 18 años -GN Membranosa idiopática diagnosticada por biopsia renal -Proteinuria > 3.5 g/24 h, sostenida, durante > 9 meses antes del estudio -Filtrado glomerular (Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1.73 m2 -Tratamiento con IECA ó ARA durante > 2 meses antes del estudio

48 TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA RESULTADOS
Tiempo medio de seguimiento 8.2 +/- 4.8 meses

49 TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS
Remisión Completa + Remisión Parcial (%) 1,0 ,8 ,6 Grupo Tacrolimus ,4 Log rank p = 0.001 ,2 Grupo Control 0,0 2 4 6 8 10 12 14 Tiempo (meses) Tacrolimus Control

50 TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS
Deterioro progresivo de función renal o complicaciones graves del síndrome nefrótico (%) 1,1 1,0 ,9 Grupo Tacrolimus Log rank p = 0.052 ,8 Grupo Control ,7 ,6 2 4 6 8 10 12 14 16 Tiempo (meses) Tacrolimus Control

51 CONCLUSIONES El tratamiento con Tacrolimus induce Remisión Completa / Remisión Parcial en un alto porcentaje de pacientes con SN persistente por GN Membranosa idiopática y reduce significativamente el riesgo de desarrollar insuficiencia renal o complicaciones del SN La tolerancia al Tacrolimus fue buena, con escasos afectos adversos y sin observarse deterioro agudo de función renal en ningún caso.

52 Choi et al: Mycophenolate Mofetil treatment for primary
glomerular diseases KI 2002; 61:1098 GN Membranosa 7.3 ( ) g/24 h 1.5 (0-14.3) g/24 h

53 Causas de GNMP Primarias ó Idiopáticas Infecciones -Virus hepatitis C
-Virus hepatitis B -Endocarditis -Abscesos viscerales -Nefritis del “shunt” -Malaria -Esquistosomiasis Enfermedades sistémicas -LES -Esclerodermia -Sjögren -Sarcoidosis -S hemolítico-urémico -Nefropatía de las cadenas ligera -síndrome antifosfolípido

54 VIRUS C - AFECTACION RENAL
CRIOGLOBULINEMIA -Púrpura por vasculitis leucocitoclástica - Raynaud - Artralgias-artritis -Neuropatía periférica -Episodios de dolor abdominal - Afectación renal (GN)

55 Hepatitis RNA VHC x10 Transaminasas normales E E+CF IFN+RVB

56 GNMP idiopática-Tratamiento
En todos los casos, IECA, ARB o los dos en combinación (Efecto antiproteinúrico y renoprotector) Si proteinuria > 3.5 g /24 h pese a IECA/ARB Niños Adultos Esteroides (6-12 meses) Esteroides Aspirina+dipiridamol (12 m) Casos agresivos (IR rápidamente progresiva, semilunas...): Esteroides dosis altas, ¿ciclofosfamida i.v.?

57 Management of IgA Nephropathy: Evidence-based recommendations
Proteinuria 1 g/24h g/24h >3 g/24h Observation CrCl > <70 CrCl Normal Renal Insufficiency OBSERVATION FISH OIL PREDNISONE FISH OIL **Blood pressure in all the cases should be controlled with ACE inhibitors Kidney Int 55(Suppl 70):S-56, 1999

58 FISH OIL IN IgA NEPHROPATHY
Donadio JV et al: A controlled trial of fish oil in IgA nephropathy. Mayo Nephrology Collaborative Group. N Engl J Med 331: ,1994 Primary End-point: >50% increase of S. Creatinine 55 patients treated with fish oil (12 g/daily) End-point at two years: 6%. ESRD at 4 years 10% 51 controls treated with olive oil End point at two years: 33%. ESRD at 4 years 40%

59 Lancet 353: ,1999 86 pacientes con GNIgA. Proteinuria g/day. SCr <1.5 mg/dl 43 Grupo Control. No Tratamiento 43 Tratamiento Esteroides: 6 meses. 1 g IVx3 días - meses 1,3,5. 0.5 mg/Kg/48 h.

60 NEFROPATIA IgA. TRATAMIENTO ESTEROIDEO
Pozzi et al, Lancet 353:883-87, 1999

61 IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h,
Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14: P<0.05 IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure

62 Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in
non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 263 pacientes 131 IgAN 36 FSGS 28 GNM 21 GNMP

63 Tratamiento de la Nefropatía IgA.
-IECA/ARA a cualquier paciente con proteinuria> g/24 h, independientemente de la TA y preferentemente cuando la función renal es normal. -Si pese a ello la función renal tiende a empeorar, o la proteinuria no disminuye o aumenta: ¿Esteroides- ciclo de 6 meses?

64 Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: Results of a 3-year prospective
placebo-controlled randomized study B D. Maes et al Kidney Int 65: , 2004

65 TRATAMIENTO DE LAS GN EXTRACAPILARES
Esteroides ( choques i.v.) Esteroides via oral Oral, dosis altas Ciclofosfamida Choques I.V. periodicos Plasmaferesis en la tipo I (mediada por Ac-antiMBG)

66 Rituximab in idiopathic membranous nephropathy
A one-year prospective study Ruggenenti P et al J Am Soc Nephrol 14: ,2003

67 MBE Estudios prospectivos,
randomizados y multicéntricos Financiación por industria farmacéutica