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TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS Tratamiento Inmunosupresor Específico Tratamientos Inespecíficos Bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina Control estricto.

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1 TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS Tratamiento Inmunosupresor Específico Tratamientos Inespecíficos Bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina Control estricto de TA Fármacos hipolipemiantes Prevención y control de Obesidad No fumar

2 De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with Type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL Kidney Int 65: , 2004

3 DAÑO TUBULOINTERSTICIAL INDUCIDO POR PROTEINURIA Eddy AA: Interstitial nephritis induced by protein-overload proteinuria Am J Pathol 135: 719, 1989 Eddy AA: Renal expression of genes that promote interstitial inflammation and fibrosis in rats with protein-overload proteinuria Kidney Int 47: 1546, 1995

4 PROTEINURIA Reabsorción de proteínas en túbulo proximal Acúmulo de proteínas en lisosomas Activación de receptores y factores de transcripción (NF- B) Producción de sustancias vasoactivas, fibrogénicas y proinflamatorias: Angiotensina, TGF-ß, endotelina, MCP-1, IGF-I... INFILTRADOS CELULARES EN INTERSTICIO FIBROSIS INTERSTICIAL

5 Gansevoort RT et al: Antiproteinuric effect of blood-pressure- lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. NDT 10: , 1995

6 Long-term beneficial effects of ACEI in Patients with Nephrotic Proteinuria M. Praga et al AJKD 1992; 20:240 ) CAPTOPRIL Proteinuria decrease >45% Proteinuria decrease <45% MONTHS

7 EFFECT OF BENAZEPRIL ON THE PROGRESSION OF CHRONIC RENAL INSUFFICIENCY G. Maschio et al. NEJM 334:939, patients with chronic renal insufficiency (Ccr ml/m) Treatment with benazepril decreased by 53% the risk of a doubling of basal SCr

8 P. Ruggenenti et al. : Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 349: , ,1997

9 De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with Type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL Kidney Int 65: , 2004

10 P<0, , , , ,7 Antiproteinuric efficacy of losartan in comparison with amlodipine in nondiabetic proteinuric renal diseases Praga M, Fernández Andrade C, Luño J, Arias M, Poveda R, Mora J, Valles M, Rivera F, Galceran JM, Martínez Ara JM, Aguirre R, Bernis C, Marin R, Campistol JM. Nephrol Dial Transplant 2003;18:

11 Aferente Eferente PGC T Aferente Eferente T PCG G G

12 ANGIOTENSINA II bFGF, PDGF, HGF, IGF-I TGF-ß Nuclear Factor- B Metaloproteinasas Inhibidores de Metaloproteinasas Degradación de matriz extracelular Acúmulo de proteínas de matriz extracelular TNF, MCP-1 RANTES Moléculas de adhesión Infiltración celular en glomérulos e intersticio ESCLEROSIS GLOMERULAR E INTERSTICIAL

13 Benigni A et al. Blocking angiotensin II synthesis/activity preserves glomerular nephrin in rats with severe nephrosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12:941-48

14 RENOPROTECCION POR INHIBICION DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Y EFECTO ANTIPROTEINURICO - Estrecha correlación entre la reducción de proteinuria inducida por IECA/ARA y el efecto renoprotector de estos fármacos - El efecto antiproteinúrico de la inhibición del SRA se observa ya en las primeras semanas/meses de tratamiento - La cuantía de la PROTEINURIA es un excelente marcador de la efectividad renoprotectora de la inhibición del SRA

15 Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361:

16 Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: pacientes 131 IgAN 36 FSGS 28 GNM 21 GNMP

17 DOUBLING OF BASELINE SCR OR END-STAGE RENAL FAILURE

18 Long-term beneficial effects of ACEI in Patients with Nephrotic Proteinuria M. Praga et al AJKD 1992; 20:240 MGN IFSG IgAGN RN NGE RPGN RMR * p<0.05 ** p<0.01 ***p<0.001 Antiproteinuric effect by diagnosis

19 Medidas Terapéuticas que aumentan el efecto antiproteinúrico y renoprotector de los IECA/ARB Control estricto de TA (<130/80 mmHg) Tratamiento combinado IECA/ARB Comienzo precoz del tratamiento Pérdida de peso en pacientes con sobrepeso Estatinas No fumar Restricción proteica Restricción de sal Adición de un diurético Aumento de la dosis de IECA/ARB en función de la proteinuria

20 DUPLICACIÓN de Crs BASAL / IRC TERMINAL

21 Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14: IgAN patients with SCr 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure P<0.05

22 Enalapril Group Control Group Years SCr (mg/dl) SCr (mg/dl)

23 Remission of nephrotic syndrome in type 1 diabetes: Long-term follow-up of patients in the captopril Study Wilmer WA et al. AJKD 1999; 34: 308 Remission and regression in the nephropathy of type 1 diabetes when blood pressure is controlled aggresively Hovind P et al. Kidney Int 2001; 60: 277 * > 1 ml/min/1.73 m2 por año

24 GRUPO DIETA * * * * * p<0.05 BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIES Morales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M Am J Kidney Dis 2003; 41:

25 BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIES. Morales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M. Am J Kidney Dis 2003; 41:

26 Tozawa M et al: Influence of smoking and obesity on the development of Proteinuria. Kidney Int 62: , 2002.

27 A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM. Am J Kidney Dis :193. CONCLUSIONS: This study has shown that treatment with atorvastatin in addition to a regimen with ACE inhibitors or ARBs may reduce proteinuria and the rate of progression of kidney disease in patients with chronic kidney disease, proteinuria, and hypercholesterolemia. The benefits appear to occur in addition to those of treatment with ACE inhibitor and ARBs.

28 RENOPROTECCION Medidas Terapéuticas Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina(IECA / ARA) Control estricto de Tensión arterial Dietas hipoproteicas Prevenir y tratar la Obesidad No Fumar Tratamiento de Hiperlipidemias ENLENTECER PROGRESIÓN DE LA IRC

29 AVANCES EN ELTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE LAS GN PRIMITIVAS Pocos avances respecto a las drogas de siempre (esteroides,ciclofosfamida,clorambucil...) Pocos estudios prospectivos multicéntricos

30 FARMACOS INMUNOSUPRESORES USADOS EN LAS GN Esteroides Ciclofosfamida Clorambucil Ciclosporina Micofenolato Mofetil Tacrolimus Rituximab

31 SINDROME NEFROTICO POR LESIONES MÍNIMAS Esteroides. Ciclo de 2 meses (3-4 meses en adultos) Clorambucil o Ciclofosfamida, ciclo de 8 semanas en los recaedores frecuentes (muy eficaz) y en los corticoresistentes Ciclosporina en los corticoresistentes y corticodependientes(suspensión gradual, muy lenta) Micofenolato mofetil en cortico y ciclosporin-dependientes

32 The patient with over 100 relapses of minimal change nephrotic syndrome: prolonged complete remission after chlorambucil treatment Carreño A, Morales E, Domínguez-Gil B, Herrero JC, Ortiz M, González E, Praga M.. Nephrology Dialysis Transplantation 15: , 1999.

33 B. Noroña, M. Valentín, E. Gutiérrez, M. Praga. Tratamiento del síndrome nefrótico córtico-dependiente por lesiones mínimas con micofenolato mofetil. Nefrología, 24: 79-82, E E CL Ciclosporina MMF

34 GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL PRIMARIA IECA/ARA PREDNISONA mg/Kg/día v.o., 6-8 meses ( series/estudios retrospectivos) Ciclofosfamida, Clorambucil (pobres resultados) CICLOSPORINA A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid- resistant focal segmental DC Cattran et al. Kidney Int 56: ,1999 Tacrolimus, MMF (no estudios controlados)

35 Choi et al: Mycophenolate Mofetil treatment for primary glomerular diseases KI 2002; 61:1098 FSGS

36 CAUSAS DE GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL A) Primaria o Idiopática B) Secundarias Hiperfiltración -Por reducción de masa renal (agenesia renal, riñones hipoplásicos, reflujo vesico-ureteral, oligomeganefronia, destrucción o resección masiva de parénquima renal -Sin reducción de masa renal (obesidad) Cicatrización de procesos inflamatorios previos (vasculitis, IgA) Formas colapsantes (Nefropatía HIV)

37 Glomeruloesclerosis por hiperfiltración vs Glomeruloesclerosis Idiopática Glomeruloesclerosis por hiperfiltración –Desarrollo lento proteinuria –Proteinuria menor (*) –Evolución lenta a la I.R.C. –Glomerulomegalia –Fusión pedicelar irregular –Dieta, IECA o ARA, hipolipemiantes Glomeruloesclerosis primaria –Aparición rápida –Proteinuria mayor –Evolución rápida –Volumen glomerular normal –Fusión pedicelar difusa –Inmunosupresores, IECA/ARA

38 Kambham N et al. Obesity-Related Glomerulopathy: An Emerging Epidemic. Kidney International 2001; 59:

39 A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in MGN Ponticelli C et al, KI 1995; 48:

40 Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy Schieppati A. Et al. N Engl J Med 1993; 329: 85

41 CONSERVATIVE VERSUS IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT OF PATIENTS WITH IDIOPATHIC MEMBRANOUS NEPHROPATHY Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A, Hernández E, Morales E, Segura J, González E, Praga M. Kidney Int 61: ,2002

42 OUR THERAPEUTIC APPROACH IN MGN WITH DETERIORATING RENAL FUNCTION Up to 1989, conservative treatment (no steroids nor citotoxic drugs) From 1989: Cycle of immunosuppressive treatment PREDNISONA (p.o.): - 1th month: 1 mg/Kg/day - 2nd month: 0,5 mg/Kg/day - 3rd-6th months: 0,5 mg/Kg/48 hours CLORAMBUCIL (p.o.): - 1th- 4th months 0,15 mg/Kg/day

43 P < 0,01 IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT CONSERVATIVE MANAGEMENT FOLLOW-UP (YEARS) (20) (19) (17) (12) (14) (10) (13) (9) (11) (8) (7) (4) (3) (2) Group I Group II SERUM CREATININE (mg/dL ) No. at risk

44 P < 0,01 Immunosuppressive treatment No Treatment YEARS (20) (19) (17) (12) (14) (10) (13) (9) (11) (8) (7) (4) (3) (2) Group I Group II No. at risk

45 GN MEMBRANOSA TRATAMIENTO Ttº general en todos los casos: Diuréticos, Estatinas, IECA/ARA Observación estrecha Si deterioro de función renal (descartados factores funcionales) tratamiento inmunosupresor (ciclo de esteroides y clorambucil)

46 CYCLOSPORINE IN PATIENTS WITH STEROID-RESISTANT MEMBRANOUS NEPHROPATHY: A RANDOMIZED TRIAL DC Cattran et al for the North American Nephrotic Syndrome Study Group Kidney Int 39: , 2001 P<0.01 % de pacientes en remisión completa o parcial

47 TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA MATERIAL Y MÉTODOS Ensayo clínico en Fase III, multicéntrico, abierto, comparativo, randomizado y controlado Criterios de inclusión: -Edad > 18 años -GN Membranosa idiopática diagnosticada por biopsia renal -Proteinuria > 3.5 g/24 h, sostenida, durante > 9 meses antes del estudio -Filtrado glomerular (Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1.73 m2 -Tratamiento con IECA ó ARA durante > 2 meses antes del estudio

48 Tiempo medio de seguimiento 8.2 +/- 4.8 meses Desarrollo del ensayo TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA RESULTADOS

49 Tiempo (meses) ,0,8,6,4,2 0,0 Log rank p = Grupo Tacrolimus Grupo Control Tacrolimus Control Remisión Completa + Remisión Parcial (%) TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS

50 Tiempo (meses) ,1 1,0,9,8,7,6 Log rank p = Grupo Tacrolimus Grupo Control Tacrolimus Control Deterioro progresivo de función renal o complicaciones graves del síndrome nefrótico (%) TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS

51 CONCLUSIONES El tratamiento con Tacrolimus induce Remisión Completa / Remisión Parcial en un alto porcentaje de pacientes con SN persistente por GN Membranosa idiopática y reduce significativamente el riesgo de desarrollar insuficiencia renal o complicaciones del SN La tolerancia al Tacrolimus fue buena, con escasos afectos adversos y sin observarse deterioro agudo de función renal en ningún caso.

52 Choi et al: Mycophenolate Mofetil treatment for primary glomerular diseases KI 2002; 61: ( ) g/24 h1.5 (0-14.3) g/24 h GN Membranosa

53 Causas de GNMP Primarias ó Idiopáticas Infecciones - Virus hepatitis C -Virus hepatitis B -Endocarditis -Abscesos viscerales -Nefritis del shunt -Malaria -Esquistosomiasis Enfermedades sistémicas -LES -Esclerodermia -Sjögren -Sarcoidosis -S hemolítico-urémico -Nefropatía de las cadenas ligera -síndrome antifosfolípido

54 VIRUS C - AFECTACION RENAL CRIOGLOBULINEMIA -Púrpura por vasculitis leucocitoclástica - Raynaud - Artralgias-artritis -Neuropatía periférica -Episodios de dolor abdominal - Afectación renal (GN)

55 E E+CF IFN+RVB Hepatitis RNA VHC x10 Transaminasas normales

56 GNMP idiopática-Tratamiento En todos los casos, IECA, ARB o los dos en combinación (Efecto antiproteinúrico y renoprotector) Si proteinuria > 3.5 g /24 h pese a IECA/ARB Niños Adultos Esteroides (6-12 meses) Esteroides Aspirina+dipiridamol (12 m) Casos agresivos (IR rápidamente progresiva, semilunas...): Esteroides dosis altas, ¿ciclofosfamida i.v.?

57 Management of IgA Nephropathy: Evidence- based recommendations Proteinuria 1 g/24h 1- 3 g/24h >3 g/24h Observation CrCl >70 <70 CrCl Normal Renal Insufficiency OBSERVATION FISH OIL PREDNISONE FISH OIL **Blood pressure in all the cases should be controlled with ACE inhibitors Kidney Int 55(Suppl 70):S-56, 1999

58 FISH OIL IN IgA NEPHROPATHY Donadio JV et al: A controlled trial of fish oil in IgA nephropathy. Mayo Nephrology Collaborative Group. N Engl J Med 331: ,1994 Primary End-point: >50% increase of S. Creatinine 55 patients treated with fish oil (12 g/daily) End-point at two years: 6%. ESRD at 4 years 10% 51 controls treated with olive oil End point at two years: 33%. ESRD at 4 years 40%

59 Lancet 353: , pacientes con GNIgA. Proteinuria g/day. SCr <1.5 mg/dl 43 Grupo Control. No Tratamiento 43 Tratamiento Esteroides: 6 meses. 1 g IVx3 días - meses 1,3, mg/Kg/48 h.

60 NEFROPATIA IgA. TRATAMIENTO ESTEROIDEO Pozzi et al, Lancet 353:883-87, 1999

61 Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14: IgAN patients with SCr 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure P<0.05

62 Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: pacientes 131 IgAN 36 FSGS 28 GNM 21 GNMP

63 Tratamiento de la Nefropatía IgA. -IECA/ARA a cualquier paciente con proteinuria> g/24 h, independientemente de la TA y preferentemente cuando la función renal es normal. -Si pese a ello la función renal tiende a empeorar, o la proteinuria no disminuye o aumenta: ¿Esteroides- ciclo de 6 meses?

64 Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: Results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study B D. Maes et al Kidney Int 65: , 2004

65 TRATAMIENTO DE LAS GN EXTRACAPILARES Esteroides ( choques i.v.) Esteroides via oral Oral, dosis altas Ciclofosfamida Choques I.V. periodicos Plasmaferesis en la tipo I (mediada por Ac-antiMBG)

66 Rituximab in idiopathic membranous nephropathy A one-year prospective study Ruggenenti P et al J Am Soc Nephrol 14: ,2003

67 MBE Estudios prospectivos, randomizados y multicéntricos Financiación por industria farmacéutica


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