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Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona.

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Presentación del tema: "Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona."— Transcripción de la presentación:

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2 Papel de los anticalcineurínicos en la historia del trasplante renal Josep M. Grinyó Hospital Universitari de Bellvitge Universitat de Barcelona

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5 Inmunosupresión convencional AZA-CS Inicios del trasplante hasta mediados 80

6 Jean-François Borel propiedades inmunossupressoras de la ciclosporina (1972)

7 Calne RY, Roller K, White DJG, et al. Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreas and 2 livers Lancet 1979; 2: 1033-1036.

8 Beneficios de CsA en trasplante renal en comparación con la IS convencional (mediados 80) Reducción de rechazo agudo Reducción dosis acumulativas de esteroides Reducción de infección bacteriana Introducción de la monitorización PK en trasplante Aumento de la supervivencia a 1 año.

9 100% 50% Good 80% Moderate 50% Poor 35% Inmunosupresión convencional ( AZA+ Esteroides) CsA Efecto centro atenuado por la CsA (EDTA) SI 1 año

10 Graft failure and patients death in the first year after transplantation 1984-2002 RMR Catalunya

11 Cyclosporine vs azathioprine in renal transplantation CsAAZAp Acute rejection39.1%71.8%.018 MPN boluses6+7.311.6+10.000 DGF44.5%30.8%.018 Duration DGF (days)19.9+12.213.5+6.3.000 Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57

12 ALG, low-dose CsA vs conventional CsA doses (n= 100) ALG-CsACsAp Acute rejection (3 m)18%40%.01 DGF16%16%ns Duration DGF (days)3.3+216.2+10.7<.05 Grinyo et al. Transplantation 1990; 49: 1114-7

13 Causes of graft loss CsAAZAp Acute rejection10.9%23.8%.046 Primary nonfunction4.7%4.9%.27 CAN40.6%16.8%.008 DFG26.6%34.6%.24 Other17.1%19.8%ns Marcen et al. Transplantation 2001; 72: 57

14 (P <0.025). First cadaveric graft survival Marcen et al.Transplantation 2001; 72: 57

15 First cadaveric graft survival after 1 year in patients on CsA and Aza therapies Marcen et al.Transplantation 2001; 72: 57

16 9086827874 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1 10 1-y GS % Half-life y (>1y) Year of Transplant (1975-1990) 1-y GS % Half-life y (>1y) Evolution of 1-y GS and allograft half-life Gjertson 91.

17 Renal allograft half-life Death censored Hariharan, NEJM 2000 N=98 340 pacientes

18 Long term results of solid organ transplantation CTS 2004.

19 Inconvenientes de los anticalcineurínicos en Tx renal Nefrotoxicidad Aumento de factores de riesgo cardiovascular Otros

20 Optimising immunosuppressive regimens to minimise CVD risk – = none; + = slight; ++ = moderate; +++ = severe Semiquantitative estimation of effects of immunosuppressants on cardiovascular risk factors Adapted from Fellström B. BioDrugs 2001;15:261–78

21 Post-transplant blood pressure is a predictor of long-term graft survival Reproduced from Opelz G, et al. Kidney Int 1998;53:217–22 <120 120-129 130-139 140-149 150-159 160-169 170-179 180 N=2805 N=4488 N=5961 N=6670 N=4443 N=2925 N=1217 N=1242 Time (years) 012 3 4567 100 90 80 70 60 50 0 One-year systolic blood pressure (mmHg) Functional grafts surviving (%)

22 25–3435–4445–5455–6465–7475–84 Cardiovascular mortality in renal transplant recipients 10 1 0.1 0.01 0.001 Annual mortality (%) Age (years) Renal transplant recipients General population Reproduced from Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl. 3):112–19

23 Retos de los anticalcineurínicos Edad avanzada del donante y receptor –Mayor susceptibilidad a la NTX –Agravar función renal –Empeorar el perfil de riesgo cardiovascular –Limitar la potencial mejora de los resultados?

24 Chronic Renal Failure in Nonrenal Transplants Ojo AO et al. NEJM, 2003 69,321 US nonrenal transplants ( 1990-2000) CRF defined as GFR < 29 ml/min/1.73m 2

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26 Proportion of Deceased Donor Transplants with Donor Age > 55 years: 1988 –2003 268% Transplant Year Vasudev et al, ATC 2005, Abstract # 1001

27 Long-term Kidney Transplant Survival Deceased Donor Transplants: 1988 – 2003 N =121,610 Post-transplant Years Vasudev et al, ATC 2005, Abstract # 1001

28 Donor age and renal function RMRC (informe estadístic 1999) Creatinine clearance at 3 years < 2020-2930-3940-4950-5960-69> 69 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % > 59 ml/min 30-59 ml/min < 30 ml/min dialysis dead Donor age (years)

29 Cadaveric Renal Transplant Survival Hariharan et al. Kidney Int: 62:311-18, 2002 Overall 42% SCr <1.5mg/dL: 74% SCr >1.5mg/dL: 21% 7.9 10.9 6.2 11.2 19.0 7.5

30 2.6-4.02.2-2.51.9-2.11.7-1.81.5-1.61.3-1.4<1.3 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 2.26* 1.67* 1.49* 1.37* 1.19* 1.031.00 Renal dysfunction is a strong risk factor for cardiovascular death *p<0.05 RR Serum creatinine (mg/dL) CV death with a functioning graft Adapted from Meier-Kriesche HU, et al. Transplantation 2003;75:1291–5

31 Gill J et al. Kidney International 2005 (in press)

32 Kasiske et al, AJT 2005 (in press) All Transplants Transplants with Functioning Graft At 3 months Transplants with Functioning Graft At 12 months

33 Long-term Kidney Transplant Survival Steady Improvements in long-term survival in recent years. Steady Improvements in graft survival when estimated from 3 or 12 months post- transplant. Kasiske B. et al, AJT 2005 (in press)

34 Factores que pueden influir en los resultados del trasplante renal a largo plazo Calidad del órgano (edad donante, ECD) Alorreactividad ( HLA, sensibilización, inmunosupresión, rechazo agudo y crónico (NCT) Estado del paciente (enfermedades asociadas, comorbilidad)

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36 2000 2001 2002 1999 1998 1997 Maintenance Therapy at Baseline – First Solitary Transplants 1995- 2002 Year of Transplant Relative Frequency 1995 1996 1997 1998 FK / MMF CSA / MMF CSA / RAPA FK / RAPA FK Only CSA Only RAPA / MMF 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0.7 45.7 24.0 5.2 6.0 3.2 3.4 2.5 1996 Maintenance Therapies* * Other regiments not displayed Relative Frequency

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38 ICN imTOR MPA Acm anti-IL2R Ac policlonales Jak3i ? LEA FK778

39 ICN MMF AZA imTOR 60s 80s med 90s 2000 Introducción de xenobióticos en trasplante de órganos

40 CNI MMF AZA imTOR 60s 80s med 90s 2000 ? Uso transitorio de ICN? Introducción de xenobióticos en trasplante de órganos

41 ICN en trasplante renal Serendipity El azar y la necesidad (Monod) Identificar grandes éxitos detrás de pequeños fracasos

42 NFAT ILs ICN ? Inhibición de la activación célula T en IS

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