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Sistema endocrino y corazón La función endocrina es esencial para la salud cardiovascular. La hiper/hipofunción hormonal tienen múltiples efectos en el.

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2 Sistema endocrino y corazón La función endocrina es esencial para la salud cardiovascular. La hiper/hipofunción hormonal tienen múltiples efectos en el sistema cardiovascular. Objetivo: explorar los cambios cardiovasculares que se producen en la disfunción endocrina así como los efectos beneficiosos de su corrección. Analiza: trastornos de hipófisis, tiroides paratiroides suprarrenales. Excluye la diabetes, por ser factor de riesgo cardiovascular bien conocido.

3 Sistema endocrino y corazón LA HIPÓFISIS Y EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

4 Sistema endocrino y corazón PROLACTINA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR -Cels lactotróficas de la HPF anterior -Estimula la lactación en el postparto -Fisiología: en embarazo, posparto, estrés Inhibición tónica por la Dopamina hipotalámica. HiperPRL: - DA: sección tallo hipofisario - secreción: prolactinomas Traumatismo o irritación de la pared torácica Enf hipotalámica o hipofisarias Enfermedad renal, Hipotiroidismo Fármacos (Antidepresivos, Butirofenonas, antiH2 estrógenos, Metildopa, Reserpina, Risperidona, Fenotiazinas, Metoclopramida, Verapamilo)

5 HiperPRL: Prevalencia: 0,4% 9% en mujeres con trastornos de reproducción. Tto: Dopaminérgicos: -Cabergolina -Bromocriptina -Quinagolida La hiperPRL en sí no tiene efectos claros en el sistema cardiovascular, pero hay una posible asociación entre el tto dopaminérgico a largo plazo y las valvulopatías, ya el tto dopaminérgico prolongado y a dosis altas en Enf. Parkinson sí se ha asociado a insuficiencias valvulares (M, T, Ao). Sistema endocrino y corazón + eficacia, tolerancia, perfil Fc

6 Sistema endocrino y corazón HiperPRL: - En el prolactinoma se usa dosis más bajas, pero el tto es más prolongado. Estudios contradictorios. Recomendaciones: -Usar la dosis más baja posible -ETT: -dosis altas - tto prolongado - cardiopatía de base Miocardiopatía periparto: muy poco frecuente. En su fisiopatología interviene un fragmento de PRL de 16 kDa. El tto con bromocriptina mejora la supervivencia y disminuye las recidivas (pocos estudios).

7 Sistema endocrino y corazón HORMONA DE CRECIMIENTO -Cel somatotrofas de la HPF anterior. -Mec. acción: -R de GH -estimulación del factor insulínico de crecimiento tipo 1 (IGF-1) GH y IGF-1 regulan el crecimiento, incluyendo el desarrollo y la función cardiaca.

8 Sistema endocrino y corazón A- Déficit de GH Prevalencia: 1-2casos/ adultos Tres tipos: -DGH de inicio en la infancia, -DGH adquirido (lesiones estructurales o traumáticas) -DGH idiopático de inicio en el adulto. Diagnóstico: se confirma con - Niveles bajos de IGF-1 en suero y - Pruebas de provocación mediante hipoglucemia inducida por insulina y la combinación de arginina y GHRH, (estímulos potentes para la secreción de GH).

9 Sistema endocrino y corazón A- Déficit de GH a)Riesgo cardiovascular: -grasa corporal, adiposidad central -dislipemia (col total y LDL; HDL) -disfunción endotelial -resistencia a la insulina - grosor de la intima-media carotídea (marcador de aterosclerosis precoz).

10 Sistema endocrino y corazón Déficit de GH a) Riesgo cardiovascular: Tto sustitutivo: -Disminuye el tj adiposo visceral, colesterol total y LDL. - Mejora la disfc. endotelial (la dilatación mediada por flujo y se reduce la rigidez arterial al la disponibilidad del NO) -Reduce el GIM, se desconocen los efectos en la evolución cardiovascular.

11 Sistema endocrino y corazón Déficit de GH b) Estructura y función cardiacas - DGH de inicio en la infancia o en la adolescencia: grosor de la pared post. del VI y del tabique interventricular. - Adultos: deterioro de la función del VI en ejercicio máximo e intolerancia al esfuerzo. Mejoría significativa con la terapia sustitutiva (fc cardiaca, aumenta la masa VI, VTDVI y FE).

12 Sistema endocrino y corazón B- Acromegalia GH y IGF-1: Adenoma hipofisario (98%) Morbimortalidad : - por los efectos metabólicos del exceso de GH/IGF-1, - efecto de masa del adenoma hipofisario Diagnóstico: años, tras 5-10 años de síntomas: -disminución de la tolerancia al ejercicio, -aumento del tamaño del anillo, -aumento del número de calzado, -prominencia de la mandíbula o la frente, -acné o piel grasienta, -artropatías y neuropatías.

13 Sistema endocrino y corazón Acromegalia Diagnóstico: - sospecha: por valores elevados de IGF-1 - confirmación: prueba de sobrecarga oral de glucosa. Tratamiento: -reducir o controlar el crecimiento del adenoma, -inhibir la hipersecreción de GH y normalizar los valores de IGF-I. La cirugía es el tratamiento de primera línea. Si persiste la elevación de GH y/o IGF-1: -tto médico: análogos de somatostatina, agonistas dopaminérgicos y antagonistas de R de GH -R T.

14 Sistema endocrino y corazón -Acromegalia y enfermedad cardiovascular: a)Riesgo cardiovascular: -HTA (20-50 %) (hipertrofia y fibrosis de la túnica muscular) -DM Mejoran con la normalización de IGF-1 b)Estructura y función cardiacas c)Ritmo

15 Sistema endocrino y corazón -Acromegalia y enfermedad cardiovascular: a)Riesgo cardiovascular b)Estructura y función cardiacas: b)Ritmo Alt. histológicas hipertrofia miocitaria, fibrosis intersticial, infiltración cél inflamatorias, densidad capilar, alt. miofibrilar y colágeno extracelular Alt. estructura y función: Estadío inicial: gral de la función (contractilidad, GC y RVP). Est. intermedio: hipertrofia biventricular, disfc diastólica, fc en esfuerzo. Avanzada: disfc sist/diast., masa, dilat ventricular, RVP Presente al dco (2/3 HVI) El tto detiene la progresión y mortalidad Lesiones reversibles en fases iniciales Valvulopatía mixomatosa: IM, IAo No reversibles

16 Sistema endocrino y corazón - Acromegalia y enfermedad cardiovascular: a)Riesgo cardiovascular: b)Estructura y función cardiacas c)Ritmo - ECG reposo: eje izdo, intervalos QT, ondas Q septales y depresión ST. 56% de pcts presentan potenciales tardíos que predisponen las arritmias. - En ejercicio físico: extrasístoles (A y V), FA paroxística, TSV paroxística, sd del seno enfermo, bloq de rama y TV. La frecuencia de las EV aumenta con el tiempo de evolución. La gravedad de las arritmias ventriculares se correlaciona con el aumento de la masa VI. - Los análogos de somatostatina reducen el intervalo QT y mejoran el perfil arrítmico en los pacientes acromegálicos.

17 Sistema endocrino y corazón CORTICOTROPINA Cels corticotrópas HPF ant. Regula secreción de cortisol. Exceso de ACTH: Sd. Cushing -Adenoma corticotropo HPF -ACTH ectópica : oat-cell T. carcinoide Ca. medular tiroides - Clínica: peso, obesidad central fatiga, debilidad muscular HTA, DM…. -Dco: niveles altos de cortisol confirmación (x2) : cortisol libre O 24 test supresión dexametasona cortisol libre salival nocturno tardío -Tto: Qx, Rt, Fármacos: ( Ketoconazol, metirapona, mitotano).

18 Sistema endocrino y corazón - Sd Cushing y enfermedad cardiovascular a)Riesgo cardiovascular HTA (80%). Mejora con el tto Obesidad central Alt. metabolismo de la glucosa Dislipemia (TG, HDL) Alt. coagulación y agregación plaquetaria (estado protrombótico) b) Estructura y función cardiaca: HVI Disfc sistólica y diastólica reversibles con tto

19 Sistema endocrino y corazón TIROIDES Y SISTEMA CARDIOVASCULAR A- Hipertiroidismo : -T3 y/o T4, TSH baja o indetectable. -Etiología: Enf. autoinmune, nódulo funcionante, aporte exógeno T4. -Manifestaciones CV: palpitaciones, taquicardia sinusal, FA, HTA, presión de pulso ensanchada, intolerancia al esfuerzo, disnea esfuerzo. -Tratamiento: antitiroideos (metimazol, carbimazol,propiltiouracilo), β bloqueantes ablación con yodo radiactivo cirugía tiroidea. -Hipertiroidismo subclínico: TSH baja/indetectable; T3/T4 normal. Son pacientes asintomáticos pero con más RCV; Se recomienda tratamiento si TSH < 0,1 UI/l.

20 Sistema endocrino y corazón Hipertiroidismo y enfermedad cardiovascular a)Hemodinámica - disminución de la resistencia vascular sistémica - FC y contractilidad - precarga GC El tto revierte estas alteraciones. b)Riesgo cardiovascular: HTA (30%) (precarga, GC y distensibilidad arterial) c) Estructura y función cardiaca d) Ritmo

21 Sistema endocrino y corazón Hipertiroidismo y enfermedad cardiovascular a)Hemodinámica b)Riesgo cardiovascular c) Estructura y función cardiaca: -HVI -disfunción diastólica -en ejercicio: -no más la FC y GC intolerancia al ejercicio - más la RVS disnea de esfuerzo Pueden tener debilidad muscular que reduce aún más la capacidad de ejercicio. El tto mejora la tolerancia al ejercicio y resuelve la disnea de esfuerzo d) Ritmo

22 Sistema endocrino y corazón Hipertiroidismo y enfermedad cardiovascular a)Hemodinámica b)Riesgo cardiovascular: c) Estructura y función cardiaca: d) Ritmo: -Taquicardia sinusal (40%). Revierte con el tto. -FA (10-15%). Puede revertir con tto ( pcts ), dependiendo sobre todo del tiempo de evolución y la edad.

23 Sistema endocrino y corazón B- Hipotiroidismo - Síntomas: Pueden tener fatiga, peso, intolerancia al frío, estreñimiento, hipertensión diastólica leve, presión del pulso y bradicardia. - Dco: TSH y hormona disminuida (normal en el subclínico). - Etiología: autoinmune, iatrogénico (I 131, RT), tiroidectomía. - Tratamiento: terapia sustitutiva con tiroxina. - En hipotiroidismo subclínico se recomienda tratar si TSH>10mUI/l y probablemente a los pacientes con TSH de 4,5-10 mUI/l con síntomas, un riesgo cardiovascular basal elevado y/o etiología autoinmune.

24 Sistema endocrino y corazón Hipotiroidismo y enfermedad cardiovascular a) Hemodinámica: -RVS, - FC en reposo normal o reducida, - contractilidad y GC (hasta un 30-40%) - PAD (20% pcts) Estas alteraciones se resuelven cuando se restablece el eutiroidismo, con normalización de la RVS y mejoría de la contractilidad cardiaca y el GC. b) Riesgo cardiovascular c) Estructura y función cardiaca d) Ritmo

25 Sistema endocrino y corazón Hipotiroidismo y enfermedad cardiovascular b) Riesgo cardiovascular: El hipotiroidismo se asocia a: - aterosclerosis precoz y enf. coronaria (HTAd, disfc endotelial, dislipemia ) - hiperhomocisteinemia, proteína C reactiva y alt. coagulación. - Dislipemia: reversible con el tto Col tot y LDL (30% pcts), sobre todo si hay R insulínica y fumadores. apolipoproteína B y la lp (a) TG y VLDL son normales o están. HDL variable. Tto: gralmente resuelve la HTA y la dislipemia Hipotiroidismo subclínico se asocia a: -LDL y col tot; respuesta a tto no clara. - HTA diastólica y GIM carotídeo, que puede mejorar con el tto.

26 Sistema endocrino y corazón Hipotiroidismo y enfermedad cardiovascular a) Hemodinámica b) Riesgo cardiovascular c) Estructura y función cardiaca: - disfcn diastólica VI en reposo y sistólica-diastólica en ejercicio. - Derrame pericárdico (25%): sin compromiso hemodinámico. Se resuelve con el tto hormonal d) Ritmo

27 Sistema endocrino y corazón Hipotiroidismo y enfermedad cardiovascular a) Hemodinámica b) Riesgo cardiovascular c) Estructura y función cardiaca d) Ritmo: -bradicardia sinusal -bajos voltajes -PR o QT largos -T aplanada o invertida

28 Sistema endocrino y corazón Amiodarona y hormona tiroidea La amiodarona causa disfc tiroidea en un 15-20% de pacientes y ello conduce a hipotiroidismo o tirotoxicosis. -Hipotiroidismo inducido por amiodarona (HIA) -por inhibición persistente del tiroides inducida por el yodo -más prevalente en pcts con autoinmunidad tiroidea. Tto: sustitución hormonal (dosis altas). -Tirotoxicosis inducida por amiodarona (TIA) TIA tipo 1: inducido por iodo (síntesis y liberación) TIA tipo 2: tiroiditis inflamatoria destructiva (liberación).

29 Sistema endocrino y corazón Deben realizarse pruebas basales de la función tiroidea y determinaciones de Ac anti-peroxidasa tiroidea antes de iniciar el tratamiento con amiodarona, y control hormonal cada 6 meses.

30 Sistema endocrino y corazón Insuficiencia cardiaca congestiva y hormona tiroidea - La alt tiroidea más frecuente en IC es la T3 baja (10-30 % pctes). - Terapia sustitutiva: ¿? Estudios en marcha (en fase experimental): - terapia sustitutiva tiroidea con T3 y/o T4, - análogos de hormona tiroidea (p. ej. ácdiyodotiropropiónico) - terapia genética para modificar la expresión y la actividad de desyodasa o del receptor de hormona tiroidea.

31 Sistema endocrino y corazón PARATIRINA Y SISTEMA CARDIOVASCULAR La PTH regula el metabolismo del Ca-P, actuando a nivel de hueso, mucosa intestinal riñones. -Hiperparatiroidismo primario (HPTP) incidencia 21,6/ /año, más frecuente en y edad avanzada. -HipoPTH: mucho menos frecuente.

32 Sistema endocrino y corazón A- Hiperparatiroidismo PTH y Ca Etiología: HPT primario: Adenoma autónomo Hiperplasia paratiroidea HPT secundario: enf. renal crónica déficit de Vit D Tratamiento: quirúrgico (extirpación del adenoma/s). En pacientes asintomáticos, puede optarse por seguimiento clínico o tto quirúrgico.

33 Sistema endocrino y corazón Hiperparatiroidismo y enfermedad cardiovascular a) Riesgo cardiovascular: - HTA (depósitos de Ca >rigidez art; PTH: SRA-A, disfc endotelial) - Obesidad - Intolerancia a glucosa y R insulina La Qx no mejora claramente la HTA, pero sí la R insulínica. La rigidez arterial podría relacionarse con la gravedad del HPT. b) Estructura y función cardiaca c) Ritmo

34 Sistema endocrino y corazón Hiperparatiroidismo y enfermedad cardiovascular a) Riesgo cardiovascular b) Estructura y función cardiaca: - HVI: HPTP moderado-grave; independiente de la HTA. Podría remitir tras la cirugía. - Disfunción diastólica: fisiopatología no aclarada. - Calcificaciones valvulares (M-Ao) y miocárdicas en casos de hiperCa grave. c) Ritmo

35 Sistema endocrino y corazón Hiperparatiroidismo y enfermedad cardiovascular a) Riesgo cardiovascular b) Estructura y función cardiaca c) Ritmo: Ca >12 mg/dl, reduce la fase de meseta del potencial de acción y el periodo refractario. ECG: QT y QTc, aumenta la amplitud del QRS, alt en las ondas T y acortamiento del ST. La cirugía corrige el intervalo QT. No está claro si el HPT y la hiperCa dan lugar a trastornos de conducción relevantes.

36 Sistema endocrino y corazón B- Hipoparatiroidismo PTH baja o indetectable en el contexto de una hipocalcemia. Puede ser: congénito adquirido: lesión o extirpación de las paratiroides. Clínica: consecuencia de la hipocalcemia. -HipoCa leve: irritabilidad neuromuscular, entumecimiento peribucal, calambres, parestesias, signos de Chvostek y Trousseau +. -HipoCa grave: espasmos carpopedales, laringospasmo, tetania y crisis epilépticas. Dco: Ca total e ionizado, albúmina, P, Mg, Cr, PTH intacta y 25-OH-vitD. Tto: Suplementos de Ca y Vit D según sea necesario.

37 Sistema endocrino y corazón Hipoparatiroidismo y enfermedad cardiovascular a)Estructura y función cardiacas: Hay casos de disminución de la función cardiaca, MCD e ICC en pctes con hipoCa aguda o crónica, probablemente por deterioro del acoplamiento de excitación-contracción. Revierte con la corrección del Ca. a) Ritmo: QT largo : por aumentar la fase de meseta del PAT. Onda T (infrec) aplanada o invertida en hipoCa severas. Elevación del ST (muy raro) por espasmo coronario.

38 Sistema endocrino y corazón GLANDULA SUPRARRENAL Y SIST. CARDIOVASCULAR ALDOSTERONA Mineralcorticoide producido en las glándulas suprarrenales. Interviene en la regulación de Na, K y volumen circulante. Regulado por el SRA principalmente; también intervienen la concentración de Na y K y la ACTH.

39 Sistema endocrino y corazón A- Hiperaldosteronismo primario aldosterona inh. SRA Caract: - HTA (0,5-4,8% de las HTA; 4,5-22% de las HTA refractarias) - K Dco:- niveles de Aldosterona, ARP y la proporción de aldosterona respecto a renina (ARR); si es + (ARR > 20 con aldosterona > 15 ng/dl), -debe realizarse una prueba de confirmación (carga de Na oral o SF, supresión de fludrocortisona o exposición a captopril). Etiología: Adenoma suprarrenal unilateral Hiperplasia suprarrenal uni/bilateral Aldosteronismo remediable con glucocorticoides (ARG) Tto: Qx Antagonistas de aldosterona (espironolactona o eplerenona) Glucocorticoides en ARG

40 Sistema endocrino y corazón Aldosteronismo primario y enfermedad cardiovascular a)Riesgo cardiovascular: HTA: vol por retención Na y líquidos Vasoconstricción por K Disfc endotelial: por NO acción directa por fibrosis perivascular aldosterona Alt metabolismo de la glucosa: efecto directo de la aldosterona sobre R de insulina La cirugía normaliza el K y mejora el control de TA (resuelta a L/P en 30-60% casos). En la enfermedad bilateral, suele ser necesario además tto con antagonistas de aldosterona b) Estructura y función cardiacas

41 Sistema endocrino y corazón Aldosteronismo primario y enfermedad cardiovascular a)Riesgo cardiovascular b)Estructura y función cardiacas: El hiperaldosteronismo causa un remodelado cardiaco mal adaptado y se asocia a -HVI -fibrosis cardiaca y -disfc. diastólica. Tto: reduce la masa del VI

42 Sistema endocrino y corazón ICC y bloqueo de aldosterona En la ICC y el IAM aumentan los niveles de aldosterona; remodelado cardiovascular patológico, con mayor depósito de colágeno y la consiguiente fibrosis cardiovascular. -La aldosterona favorece también la disfc. endotelial y la inflamación vascular. Se ha demostrado que el bloqueo de la aldosterona reduce el remodelado del VI y el depósito de colágeno, mejora la función endotelial, reduce la inflamación y a la perfusión miocárdica. Los Ag de la aldosterona están indicados en el tto de la IC grave o en disfc VI tras IAM.

43 Sistema endocrino y corazón B- FEOCROMOCITOMA Y ENF. CARDIOVASCULAR Tumores productores de catecolaminas localizados en las células cromafines de la médula suprarrenal y los ganglios simpáticos (paragangliomas o feocromocitomas no suprarrenales). - Prevalencia: 0,05-0,12% en la población general 0,2-0,6% en pacientes con HTA. - Clínica: asintomáticos HTA(episódica o persistente): 50% síntomas paroxísticos: mareo, cefalea, rubefacción, diaforesis y palpitaciones. - Dco: metanefrinas y catecolaminas en sangre y orina TAC/RM - Tto: Qx tras control adecuado de TA

44 Sistema endocrino y corazón Feocromocitoma a)Riesgo cardiovascular HTA: paroxística o persistente Cifras variables mayor riesgo de LOD Se resuelve el 50% tras Qx Disfc. endotelial: GIM carotídea, por acción directa de catecolaminas. Mejora tras Qx. b) Estructura y función cardiacas: c) Ritmo

45 Sistema endocrino y corazón Feocromocitoma a)Riesgo cardiovascular b) Estructura y función cardiacas: exceso de catecolaminas: MCD/MCH (26%), HVI (st por la HTA) cardiopatía isquémica (Vc) aturdimiento miocárdico shock cardiogénico Mejoría tras Qx (dependiendo del grado) b)Ritmo

46 Sistema endocrino y corazón Feocromocitoma a)Riesgo cardiovascular b) Estructura y función cardiacas: c) Ritmo: ECG: eje a la derecha, mala progresión de la onda R, ondas T invertidas QT largo. Si hay miocardiopatía: signos de hipertrofia ventricular e isquemia. Arritmias(20%): taquicardia sinusal, sd. seno enfermo TSV/TV

47 Sistema endocrino y corazón CONCLUSION La disfc endocrina puede tener repercusiones importantes en el sistema cardiovascular. El restablecimiento de una función endocrina normal puede revertir las alteraciones cardiovasculares adversas.

48 Imagen en cardiología Avulsión radial: una complicación rara del intervencionismo coronario 73 años con angina de novo. Se realizó KT vía arteria radial derecha. Al retirar el introductor se observó una estructura tubular en el lugar de punción. Ante la sospecha de que pudiera ser el endotelio, se realizó una ligadura y se resecó. El estudio Doppler demostró que hay flujo radial. Un mes después, el pulso radial apenas era perceptible, pero el paciente estaba asintomático. AP: muestra una estructura de 2x29 mm que correspondía a una arteria muscular, con las tres capas del vaso presentes. En este caso, el pulso radial era patente tras la avulsión de la arteria, lo que podría explicarse si fuera una rama menor de la arteria radial o si no se hubiera extraído parte de la adventicia dejando un canal permeable. La extracción total de la arteria radial es una complicación infrecuente que, aunque parezca grave, no difiere de la trombosis de la arteria radial y rara vez se acompaña de síntomas de isquemia.

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50 La FA aumenta 5 veces el riesgo de ictus isquémico, y explica alrededor del 45% del total de ictus embólicos en Estados Unidos. No solo la FA es la causa de tromboembolia. La edad es un factor predictivo independiente de ictus, pero otros factores de riesgo de ictus en pcts con FA aumentan con la edad: HTA, DM, ICC, Disfc VI, enf. vascular.

51 Fisiopatología del ictus en la FA: multifactorial

52 ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE TROMBOEMBOLIA Esquemas diferentes de estratificación del riesgo. Diferencias sustanciales clínicamente relevantes entre ellos. Además, hay una falta de consenso respecto al papel de la ICC como factor de riesgo y respecto al impacto que tienen el tiempo de evolución, la gravedad y el tratamiento de trastornos clave como la HTA en el riesgo total. Tampoco se ha establecido el papel de los biomarcadores que reflejan el estado protrombótico en la estratificación del riesgo.

53 Distribución relativa del riesgo esperado de ictus al aplicar 12 escalas diferentes de estratificación del riesgo

54 Las indicaciones de tto se basan en la evaluación del riesgo absoluto de eventos y en el potencial de hemorragia. El tto debe individualizarse en cada paciente. Las guías actuales (ESC, ACC/AHA) recomiendan: CHADS 2 2 ACO CHADS 2 = 1 AAS o ACO. CHA 2 DS 2 -VASc = 0, AAS o nada. Escalas de riesgo de hemorragia: HAS-BLED (HTA, alt renal/hepática, ictus, hemorragia previa, INR lábil, edad >65, fármacos o alcohol)

55 ESTRATEGIAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL TTO ANTIAGREGANTE Y ANTITROMBOTICO EN LA FA 1)AAS: - Metaanálisis de 7 ensayos AAS Vs placebo revela una reducción de la incidencia de ictus pequeña, del 19% ([IC] del 95%, –1 a 35%). El principal efecto parecía consistir en una reducción de los ictus discapacitantes. -Otros estudios tienen resultados neutros.

56 2) AAS+Clopidogrel/ AAS sólo -ACTIVE (ensayo aleatorizado con pcts con FA y 1 o 2 FR de ictus): clopidogrel (75 mg/d) + AAS ( mg/d) frente a AAS ( mg/d) en pcts que no eran candidatos a ACO. (3,6años) Clopidogrel + AAS disminuye significativamente la tasa de eventos CV, sobre todo del 28% del RR de ictus. En contra: aumento del 50% en las hemorragias mayores. Este ensayo indica que la doble antiagregación es una alternativa en los pacientes que no pueden tomar warfarina, con igual riesgo hemorrágico que esta.

57 3) Dosis ajustadas de warfarina en comparación con antiagregación Metaanálisis de 29 ensayos clínicos aleatorizados ( pcts con FA no valvular) La warfarina produjo una reducción del RR de ictus del 64% (IC del 95%, 49-74%) También se asoció una reducción relativa del 26% (IC del 95%, 3-34%) en la mortalidad por todas las causas.

58 4) Dosis ajustadas de warfarina frente AAS + Clopidogrel Ensayo ACTIVE W: pcts que reciben un Antagonista de Vit K (INR 2-3) o AAS ( mg/d), y clopidogrel (75mg/d). La ACO fue claramente superior sobre todo por reducción de ictus. Las tasas globales de hemorragia con la doble antiagregación son también más elevadas. El efecto beneficioso de los ACO se produce si el tiempo de permanencia dentro del rango terapéutico (TRT) es 65%.

59 5) Warfarina a dosis bajas -Ensayo «SPAF III»: (1.044 pcts) demostró que las dosis bajas de warfarina (1,25 mg/d o un objetivo de INR de 1,2-1,5) más 300 mg/d de AAS es claramente inferior a las dosis ajustadas de warfarina en morbi-mortalidad.

60 LIMITACIONES DE LOS ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K -Rango terapéutico estrecho, -Inicio y desaparición de la acción lentos, -Interacciones alimentarias y farmacológicas, -la comorbilidad influye en la farmacocinética y farmacodinámia, -Variabilidad genética en su eliminación. - Necesita monitorización y ajuste de dosis frecuente. - Hay mucha variabilidad en el TRT del INR.

61 ALTERNATIVAS A LA WARFARINA: ¿UNA NUEVA ERA? La introducción de nuevos anticoagulantes en la clínica es difícil. En los últimos años se han desarrollado ensayos en pacientes con tromboembolia venosa actuando en pasos específicos de la coagulación (inicio, propagación y actividad de la trombina). Ensayos posteriores se han centrado en pcts con FA y SCA.

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63 Tecarfarina -Antagonista de la Vit K epóxido reductasa. -Mismo mecanismo de acción que la warfarina. -Ventaja: se metaboliza por carboxilesterasas y no por el CYP450 reduciendo interacciones y la variabilidad del INR. -En la primera evaluación de este fármaco (estudio abierto con 66 pcts, de 6-12 sem) se observó una mejoría moderada (10%) en el TRT comparado con warfarina. Un Estudio mas amplio, doble ciego y comparado con warfarina, en Fase II, no encontró diferencias. Se necesitan estudios más amplios para evaluar su eficacia, seguridad y tolerabilidad.

64 INHIBIDORES DEL FACTOR II (INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA)

65 amplificación de la cascada coagulación activación directa de plaquetas estabilización del coágulo Los inhibidores directos de la trombina inactivan la trombina soluble y la unida al coágulo, lo cual es importante, ya que la liberación de trombina soluble tras la lisis puede desencadenar un crecimiento del trombo posterior.

66 INHIBIDORES DEL FACTOR II 1)Dabigatran etexilato (Pradaxa®) Inhibidor directo de trombina (IDT;) indep. del CYP450; Vía oral, 2 veces/día. Efecto en 1 hora. Indicaciones: profilaxis TEV tras cirugía ortopédica prevención de ictus en FA no valvular Eliminación renal (80%). No requiere determinaciones del INR. Estudio RE-LY (diseño abierto, con con FA): mg /12h: ˂ tasas de ictus y embolias sistémicas, y tasas de hemorragia mayor similares a las de warfarina mg /12h: tasas de ictus y embolias sistémicas similares a warfarina, pero con menos hemorragias.

67 Dabigatran etexilato (Pradaxa®) inconvenientes 1) incumplimiento del tto al ser 2 dosis/día. 2) La posología en insuficiencia renal no ha sido evaluada. 3) Se observó una tasa de IAM ligeramente mayor con dabigatrán que con warfarina (causa y relevancia clínica no clara). 4) Efecto solo reversible con hemodiálisis; Debe suspenderse 4-5 semividas (60-75 h) antes de cirugía invasiva. Ante una hemorragia: (apoyo presor, transfusión de sangre), diálisis excepcionalmente. No se ha estudiado el uso de hemostáticos adicionales (FEIBA, factor VIII inhibitor bypass activity; factor VII activado) ; podrían conducir a una trombosis de rebote.

68 Dabigatran etexilato (Pradaxa®) -Concentraciones plasmáticas aumentadas con: amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol y claritromicina. -Concentraciones plasmáticas disminuidas con: rifampicina, carbamazepina, fenitoína. -No se recomienda la administración con: dronedarona, inhibidores de la proteasa. Conclusión: Los candidatos ideales para el tto con dabigatrán son: -pacientes con FA no valvular, -amplia fluctuación del INR con Warfarina, -pacientes que viven en zonas alejadas o los casos en que no es posible un buen control de la anticoagulación.

69 INHIBIDORES DEL FACTOR XA

70 El factor Xa actúa, selectivamente sobre la proteasa central común a las vías intrínseca y extrínseca. Actuando sobre él, se inhibiría el origen principal y el paso limitante en la amplificación de la cascada de la coagulación

71 Inhibidores factor Xa 1)Rivaroxabán (xarelto®) Aprobado por la FDA Características: rápida absorción y alta biodisponibilidad; 20 mg/d, vo; t ½ : 5-9 h en voluntarios sanos, 9-13 h en ancianos eliminación: renal (33%) y hepática (2/3). No requiere monitorización del INR. -ROCKET-FA: Estudio de no inferioridad, doble ciego, con pcts de alto riesgo (90% CHADS2 3; el 50% tenían antecedente de ictus o AIT). Tasa de sangrado relevante similar a warfarina, pero el riesgo de hemorragia intracraneal y muerte por sangrado fue significativamente inferior.

72 Inhibidores factor Xa 2) Apixabán (Eliquis®) Características: inhibidor selectivo del factor Xa t ½: 12 h, biodisponibilidad del 50%, eliminación predominantemente no renal 5mg/12h. No interacciones alimentarias y pocas con F. AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes) : comparó apixabán con AAS en pcts que no podían tomar warfarina. Se suspendió precozmente por los buenos resultados clínicos sin aumentar el riesgo de hemorragia.

73 ARISTOTLE: ensayo de fase III, a doble ciego, diseñado para estudiar la no inferioridad de apixabán (5 mg/12h) frente a warfarina en la prevención de ictus y embolia sistémica pacientes con FA no valvular y una puntuación CHADS 2 1. Resultados: -Apixabán fue significativamente superior a warfarina (RR 0,79; IC 95% 0,66 a 0,95; p>0,001 para no inferioridad y p=0,01 para superioridad) -Se asoció a una reducción significativa de la tasa de sangrados importantes (2,13% por año en el grupo de apixaban frente a 3,09% por año en el grupo de warfarina) y de ictus hemorrágico (0,24% por año 0,47% por año en el grupo de warfarina). -El grupo de pctes tratados con apixaban tuvieron una tasa significativamente inferior de mortalidad de cualquier causa (3,52% /a en el grupo de apixaban frente a 3,94%/año en el grupo de warfarina; RR 0,89, p=0,047).

74 Inhibidores factor Xa Otros inhibidores de factor Xa de administración oral: -Betrixabán, -Darexabán -Edoxabán, Están actualmente en estudio en ensayos de fase II (betrixabán y darexabán) y fase III (edoxabán; aprobado en Japón en Qx ortopédica como profilaxis de ETE; Lixiana®).

75 ENFOQUES NO FARMACOLOGICOS Tto mecánico: oclusión de la orejuela izda a través de catéter. -Se basa en el supuesto de que los trombos se originan en la OI. -En contra está el concepto de la FA como enf. vascular, sobre todo en los ancianos: -La FA asocia a un aumento de la rigidez aórtica, aterosclerosis aórtica y cerebrovascular y alt. de la función plaquetaria y la coagulación. -En este contexto hay muchos orígenes posibles de embolia, y ello justifica una anticoagulación sistémica. En estudio.

76 CONCLUSION


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