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NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES. Dr. Rafael Napoleón Guevara P. Servicio de E.I.A. Hospital Universitario de Caracas. U.C.V.

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1 NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES. Dr. Rafael Napoleón Guevara P. Servicio de E.I.A. Hospital Universitario de Caracas. U.C.V.

2 2 PI-based Atazanavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or ddI) or (TDF +RTV 100 mg/d) Fosamprenavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Fosamprenavir/RTV + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Indinavir/RTV + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Lopinavir/ritonavir + (3TC or FTC)+(d4T or ABC or TDF or ddI) Nelfinavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) Saquinavir § /RTV + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC) NNRTI-based Efavirenz* + (3TC or FTC) + (ABC or ddI or d4T) Nevirapine + (3TC or FTC) + (ZDV or d4T or ddI or ABC or TDF) Recommended regimens for HIV+ treatment-naïve patients: DHHS April April 2005 Preferred regimens Alternative regimens *Not recommended for use in 1st trimester pregnancy or women with high pregnancy potential. **Only when a preferred or alternative NNRTI- or PI-based regimen cannot or should be used as initial therapy. Low-dose RTV (100–400 mg/day). High incidence (11%) of symptomatic hepatic events was observed in women with pre-nevirapine CDA+ T cell counts>250 cell/mm 3 and men with CD4+ T cell counts>400 cells/mm 3 (6.3%). Nevirapine should not be initiated in these patients unless the benefit clearly outweighs the risk. §soft gel or hard gel capsules Lopinavir/ritonavir + (3TC or FTC) + (ZDV) Efavirenz* + (3TC or FTC) + (ZDV or TDF) Triple NRTI** Abacavir + 3TC + ZDV Available at:

3 3 Drogas en Investigación: ClaseDrogaFase Nucleosidos- Nucleotidos. SPD 754 (DOTC) Amdoxovir (DAPD) D-D4FC (Reverset ® ) Alovudine (MIV 310) Racivir (+/–FTC) SN1212 Compound X I/II On hold I/II III ? Preclinical Inhibidores Proteasa.GW0385 P-1946 TMC114 Tipranavir I Preclinical IIb III (EAP) INNTRsGW (prodrug = GW695634) CSIC DAPY/DATA UC781 TMC 125 Capravirine TMC278 BILR 355 BS IIa Preclinical III On hold IIa I Inhibidores de FusiónNB-2, NB-64 T-649 Preclinical

4 Nuevas Drogas ARV Nuevas Combinaciones. Nuevas Drogas de las Familias ya existentes. Nuevas Drogas Aprobadas pero con diferente blanco y mecanismo de acción. Nuevas Drogas en experimentación pero con diferentes blancos y mecanismos de acción.

5 Nuevas Combinaciones TRUVADA: Es la combinación de Emtricitabine (FTC) más Tenofovir. FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg. FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg. Administración: una vez al día con o sin las comidas. Los estudios clínicos han demostrado similares resultados administrando ambas drogas separadas vs. Truvada.

6 Nuevas Combinaciones EPZICOM: Es la combinación de Abacavir con Lamivudine. Abacavir 600mg y Lamivudine 300mg. Administración: Una vez al día con o sin las comidas. Estudio ESS30008 por Sosa y col., Abstract # th CROI

7 Nuevas Drogas de las Familias ya Existentes Análogos Nucleósidos: Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando existe resistencia al AZT y al 3TC. En presencia de la inserción 69 en el gen de la TR. También es activo. Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día. AACTG 5118: Estudío Aleatorio de Amdoxovir vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía Optimizada en Pacientes VIH que han Fallado a la TARV. Actual. Gripshorer ycol. Abstract #553 12th CROI

8 INNTR CAPRAVIRINE*: Potente actividad in vitro frente a especies de VIH resistentes a los INNTR aprobados actualmente. Alta barrera genética. Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, doble ciego, para establecer la eficacia, seguridad y tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los INNTR: Pesano y col. Abstract # th CROI: *Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine

9 INNTR TMC-278: TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, con Incremento de la Barrera para el Desarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, con Incremento de la Barrera para el Desarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético Bethune y col. Abstract # th CROI Preserva su actividad en presencia de las mutaciones L100I más K103N.

10 Inhibidores de Proteasa ATAZANAVIR (Reyataz): Disponible en el País. Administración una vez al día. 400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir. No induce Hiperlipidemia. No induce Hiperlipidemia. La resistencia primaria es producida por la aparición de la mutación I50L, que probablemente confiere hipersuceptibilidad para el resto de los IP.

11 Inhibidores de Proteasa. SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE): Tabletas de Saquinavir. Tabletas de Saquinavir. Nueva formulación de 500mg por tableta. Aprobada para su uso en combinación con ritonavir, 1000mg. más 100mg. Dos veces al día. Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir cápsulas blandas, con menor número de píldoras y con mejor tolerancia GI.

12 Inhibidores de Proteasa: FOSAMPRENAVIR: Pro Droga del Amprenavir. Administración sola o en combinación con Ritonavir. La administración con Ritonavir permite tomarla una vez al día. Mejor tolerancia y menor número de efectos adversos gastrointestinales que el Amprenavir.

13 Inhibidores de Proteasa en Experimentación: TIPRANAVIR: IP disponible en acceso expandido en USA y Europa. Activo en presencia de tres PRAMS. Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir. Cooper y col. Abstract # th CROI

14 Inhibidores de Proteasa en Experimentación: TMC-114: In vitro tiene una potente actividad contra especies de VIH. Resistentes a todos los IP. Actualmente aprobados. In vivo solo muestra una ligera disminución de su potencia o ninguna alteración de la misma en presencia de cepas con resistencia cruzada a los diferentes IP disponibles actualmente.

15 Inhibidores de Proteasa en Experimentación: TMC-114: Eficacia de TMC-114/r en Pacientes Experimentados a 3 clases de drogas con opciones limitadas de tratamiento: Analisis interino planeado a las 24 semanas de 2, ensayo de 96 semanas multinacional para definir dosis. Katlama y col Abstract #164LB. 12th CROI

16 Nuevas Drogas Aprobadas con Diferentes Blancos y Mecanismo de Acción: Inhibidores De Fusión: T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon). Administración por vía subcutánea. Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos, y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder los 90mg por dosis.

17 RECEPTOR CD4 CO-RECEPTORES GLICOPROTEÍNAS MEMBRANALES Elementos participantes en la fusión

18 Unión La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T CD4 a través de receptores CD4 expresados en la membrana celular

19 La gp120 se une a co-receptores de la membrana del CD4+ Unión al co-receptor

20 La proteína gp41 se inserta en la membrana de la célula CD4+ Inserción

21 La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo la membrana del VIH con la membrana del CD4+ Fusión

22 Infección Se produce la fusión de las membranas y la consecuente entrada del virus en el linfocito CD4

23 ¿Cómo actúa FUZEON ® ?

24 Inhibición de la fusión FUZEON se une al dominio HR1 de la proteína gp41 del VIH

25 Bloqueo por el Inhibidor de fusión (T-20) La unión de FUZEON ® a la proteína gp41, evita el plegamiento de ésta, y por tanto la unión de las membranas del VIH y el CD4

26 Inhibición de la fusión e infección de la célula Infección bloqueada

27 Inhibidores de Fusión: TORO 1 y 2: Evaluación a las 96 semanas de seguridad, respuesta virologica e inmunológica de Enfuvirtide con un tratamiento optimizado. Arasteh y col. Abstract MoOrB XV International AIDS Conference

28 Inhibidores de Fusión: TORO 1 y 2. Conclusiones: A las 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto. La respuesta virológica e inmunológica era sostenida. No se identifico toxicidad tardía. No había incremento en la incidencia o severidad de los EA. No había incremento en la incidencia de Neumonía.

29 Nuevas Drogas ARV: Inhibidor de Fusión: T Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: Inhibidores de la Maduración: PA-457. Inhibidores de las Integrasas: L

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