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Clínica Los Yoses Dr. Luis Carlos Ramírez Z. Quinto Año, Medicina Interna / Endocrinología Universidad de Costa Rica, Hospital Calderón Guardia Tel: 2225.

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1 Clínica Los Yoses Dr. Luis Carlos Ramírez Z. Quinto Año, Medicina Interna / Endocrinología Universidad de Costa Rica, Hospital Calderón Guardia Tel: , Tel: ,

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3 Cantidad de insulina que se requiere para suprimir proceso de catabolismo Belchetz, P. Diabetes and Endocrinology, 2003

4 Todo paciente hiperglicémico y catabólico (lipólisis), por definición, necesita insulinoterapia transitoriapermanente

5 Smooth, steady basal insulin profile Breakfast Serum insulin (mU/l) LunchDinner Mealtime insulin excursions Rapid rise; short duration The Physiologic Insulin Profile

6 Insulin Profiles Rosenstock J. Clin Cornerstone. 2001;4:50-61 Rosenstock J. Clin Cornerstone. 2001;4: Please see accompanying prescribing information Plasma Insulin Levels Regular ( 6–10 hr ) NPH ( 10–20 hr ) Ultralente ( ~16–20 hr ) Time (hr) Glargine ( ~24 hr ) Aspart, Lispro (4 –5 hr )

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9 Approximate Action Profiles of Insulin Therapies Adapted from Brunton S, et al. J Fam Pract. 2005;54: Time (hours) Relative Insulin Effect Rapid (aspart, glulisine, lispro) Short (regular) Intermediate (NPH) Long (glargine, detemir) Insulin analog premixes

10 D Kendall, R Bergenstal. © International Diabetes Center (used with permission). Natural History of Type 2 Diabetes Years of diabetes Glucose Relative function Insulin resistance Insulin level Fasting glucose -cell failure -cell failure Postmeal glucose At risk for diabetes

11 Las tres condiciones Debut de la diabetes con hiperglicemia severa y catabolismoDebut de la diabetes con hiperglicemia severa y catabolismo Monoterapia con hiperglicemia severaMonoterapia con hiperglicemia severa Terapia combinada doble con hiperglicemiaTerapia combinada doble con hiperglicemia

12 Cuando un paciente con Diabetes tipo 2 necesita insulina por primera vez ….. Dosis de choqueDosis de choque Dosis de mantenimientoDosis de mantenimiento

13 Primun non nocere Hipócrates, S. V a AC Hipócrates, S. V a AC

14 Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de Choque ¡ Lo que NO hay que hacer ! Atrasar la insulinoterapiaAtrasar la insulinoterapia Administrar insulina regular ( de acción rápida ) IVAdministrar insulina regular ( de acción rápida ) IV Administrar sueroterapia IVAdministrar sueroterapia IV Referir a Medicina Interna, Endocrinología o al EBAIS en meses ( …muy tarde ) Referir a Medicina Interna, Endocrinología o al EBAIS en meses ( …muy tarde )

15 Dosis de Choque Diariamente se atienden en la CCSS decenas de pacientes diabéticos hiperglicémicos, clínicamente estables, a quienes innecesariamente se les aplica insulina e hidratación intravenosa

16 Dosis de Choque Ningún paciente hiperglicémico sin náuseas y vómitos y sin una cetoacidosis o estado hiperosmolar, necesita insulina e hidratación intravenosa.

17 Primun non nocere La hidratación intravenosa es dolorosa, cara e innecesaria en estos casosLa hidratación intravenosa es dolorosa, cara e innecesaria en estos casos La insulina intravenosa es peligrosa: hipoglicemia y eventualmente hipopotasemiaLa insulina intravenosa es peligrosa: hipoglicemia y eventualmente hipopotasemia

18 Esta es una práctica equivocada y costosa que le cuesta a nuestros pacientes tiempo y a nuestro país mucho dinero

19 Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de choque ¡ Lo que Sí hay que hacer ! Administrar insulina de acción intermedia o larga de inmediatoAdministrar insulina de acción intermedia o larga de inmediato ( Dosis de Choque ) S.C. ( Dosis de Choque ) S.C. Mantener por lo menos un antidiabético oral – si no es un debut diabético –Mantener por lo menos un antidiabético oral – si no es un debut diabético – Iniciar terapia oral en un debut diabéticoIniciar terapia oral en un debut diabético Cita urgente con educadora en diabetesCita urgente con educadora en diabetes

20 La insulinoterapia es más que una o dos inyecciones diarias Implica… Guardar debidamente la insulina Guardar debidamente la insulina Saber cargarla Saber cargarla Saber administrarla - práctica – primera dosis con testigo Saber administrarla - práctica – primera dosis con testigo Saber rotarla Saber rotarla Conocer horarios Conocer horarios Llevar y reportar diarios Llevar y reportar diarios Reconocer y tratar hipoglicemias Reconocer y tratar hipoglicemias Ajustar la dosis Ajustar la dosis

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22 Elementos básicos de la insulinoterapia moderna Automonitoreo frecuente con retroalimentación clínica ( teléfono, fax, Automonitoreo frecuente con retroalimentación clínica ( teléfono, fax, ) ) Empoderamiento del paciente: automanejo Empoderamiento del paciente: automanejo Análogos de insulina más fisiológicos Análogos de insulina más fisiológicos

23 ADAAACE EASD AGS * Esperanza de vida (años) A1c < 7 % < 6.5 % < 7 % 8 % 9 % >15 a < 5 Glicemia ayunas y preprandial 90 – 130 < 110 Glicemia postprandial < 180 < 140 Criterios de Control * American Geriatrics Society

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25 Clasificación clínica de la diabetes tipo 2 LeveLeve ModeradaModerada SeveraSevera Muy severaMuy severa G.A. < 126 mg dl A1c ~ 6. 5 – 7 % G.A mg dl A1c ~ 7- 9 % G.A. > 200 mg dl A1c ~ 9 – 11 % G.A. > mg dl A1c ~ > 11 %

26 Inicio de insulinoterapia Diabetes tipo 2 Paciente femenina de 68 a Paciente femenina de 68 a DM tipo 2 de 10 años de evolución DM tipo 2 de 10 años de evolución Talla 158 cm ; Peso de 70 kg ; IMC 28 Talla 158 cm ; Peso de 70 kg ; IMC 28 En tratamiento combinado doble máximo ; metformina 2000 mg /d + glibenclamida 5 mg tid En tratamiento combinado doble máximo ; metformina 2000 mg /d + glibenclamida 5 mg tid Fatiga, nocturia y pérdida de peso Fatiga, nocturia y pérdida de peso Glicemia en ayunas de 210 mg/dl Glicemia en ayunas de 210 mg/dl ( post prandial de 290 mg dl ) ( post prandial de 290 mg dl ) HbA1c de 8.7 %HbA1c de 8.7 %

27 Inicio de insulinoterapia Diabetes tipo 2 moderada Estos pacientes, debido a que todavía conservan cierta producción endógena de insulina, pueden mantenerse bien controlados, por un tiempo, con insulinas basales: una dosis de insulina glargina o detemir o una o dos dosis de insulina NPH.

28 Inicio de insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de choque Dosis de choque subcutánea Tratamiento clásico : NPH, Tratamiento clásico : NPH, 70/30, 75/25 bid 70/30, 75/25 bid Nuevo abordaje : I. Glargina (Lantus) Detemir ( Levemir ) Nuevo abordaje : I. Glargina (Lantus) Detemir ( Levemir )

29 Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Tratamiento Clásico Dosis de Choque En la primera visita, en la oficina o en la CCSS, en presencia de hiperglicemia significativa – u / Kg de insulina NPH, 70/30, 75/25 S.C. Nuestra paciente: 70 Kg = u Nuestra paciente: 70 Kg = u –Postgraduate Medicine, 101: 85-96, 1997

30 Dosis de Choque u / Kg de insulina de acción intermedia Subcutánea

31 Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de Mantenimiento La dosis de mantenimiento es la que requerirá el paciente para su manejo ambulatorio

32 Establecimiento de Dosis de Mantenimiento Los requerimientos de insulina deben calcularse de manera ambulatoria en 1-2 días: 1. De abajo haciaarriba. 1. De abajo hacia arriba. 2. Mandatorio evitar hipoglicemias. 2. Mandatorio evitar hipoglicemias. La hipoglicemia es el fenómeno más temido por los pacientes diabéticos La hipoglicemia es el fenómeno más temido por los pacientes diabéticos El cálculo debe hacerse simultáneamente con la educación ( automonitoreo ) del paciente El cálculo debe hacerse simultáneamente con la educación ( automonitoreo ) del paciente

33 Insulinoterapia en la Diabetes Tipo 2 Dosis de mantenimiento con insulinas de acción intermedia Regla universal Regla universal 2/3 antes desayuno 2/3 antes desayuno 1/3 antes cena 1/3 antes cena Dosis diaria ( no es la dosis de choque ) Dosis diaria ( no es la dosis de choque ) u/kg/d u/kg/d Nuestra paciente de 70 kilos: 20 u. AD ; 15 u AC Nuestra paciente de 70 kilos: 20 u. AD ; 15 u AC USA : 1 u/Kg/d USA : 1 u/Kg/d DeFronzo RA, Current Therapy of Diabetes,Ed. St Louis, MO, Mosby, 1998

34 Establecimiento de Dosis de Mantenimiento 70 kg Paciente femenina de 68 a con DM tipo 2 de 10 a. de evolución, con peso de 70 kg, en tratamiento combinado doble máximo, con glicemia en ayunas de 210 mg/dl ( post prandial de 290 mg dl ) y una HbA1c de 8. 7 % Antes del desayuno 0.3 u/kg u NPH Antes de la cena 0.2 u/kg u NPH

35 NUEVO ABORDAJE : Insulina Glargina Lantus Insulina Glargina Lantus

36 Insulin Glargine: Absorption Clear Solution pH 4.0 pH 7.4 Precipitation Dissolution Capillary Membrane Insulin in Blood HexamersDimersMonomers M10 -5 M10 -8 M Injection of an acidic solution (pH 4.0) Injection of an acidic solution (pH 4.0) Precipitation of glargine in SC tissue (pH 7.4) Precipitation of glargine in SC tissue (pH 7.4) Slow dissolution of free glargine hexamers from precipitated glargine (stabilized aggregates) Slow dissolution of free glargine hexamers from precipitated glargine (stabilized aggregates) Protracted action Protracted action Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2): S52-S61.

37 Insulin Profiles Rosenstock J. Clin Cornerstone. 2001;4:50-61 Rosenstock J. Clin Cornerstone. 2001;4: Please see accompanying prescribing information Plasma Insulin Levels Regular ( 6–10 hr ) NPH ( 10–20 hr ) Ultralente ( ~16–20 hr ) Time (hr) Glargine ( ~24 hr ) Aspart, Lispro (4 –5 hr )

38 Insulina Glargina Características Insulina basal Insulina basal 24 horas de duración 24 horas de duración Sin picos Sin picos A cualquier hora del día A cualquier hora del día Menos hipoglicemias que la NPH o mezclas Menos hipoglicemias que la NPH o mezclas

39 La insulina glargina ha demostrado eficacia en combinación con metformina + sulfonilurea HbA 1c (%) APOLLO 4 LAPTOP 2 T-T-T 1 INITIATE Triple Terapia TULIP 6 Desenlace Línea basal SU: sulfonilurea 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080– Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254– Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554– Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2007;30: Bickle J et al. Diabetes 2008;57(Suppl 1):A139

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41 Esquema de Titulación de Lantus Lanmet 1 Iniciar con 10u/d y ajustar cada 3 días Para alcanzar 100 mg/dl de GPA Aumentar 2 unidades Cada 3 días Diabetologia. 2006;49(3):

42 Tratamiento combinado insulina/HGO en la diabetes tipo 2 Reducción de la dosis de insulinaReducción de la dosis de insulina Disminución de hipoglicemiasDisminución de hipoglicemias Mejoría en el control diabéticoMejoría en el control diabético Posible disminución de la ganancia de peso asociada al uso de insulinaPosible disminución de la ganancia de peso asociada al uso de insulina En algunos casos mejoría del perfil lipídicoEn algunos casos mejoría del perfil lipídico Diabetes Care, volume 24. Number 4, 2001

43 Muchas gracias ¿ Preguntas ?

44 DIABETES TIPO 1

45 Desarrollo de la Diabetes Tipo 1

46 Fisiopatolog í a de Diabetes Tipo 1 La hiperglicemia en la diabetes tipo 1 se debe a la destrucción de las células beta. Esta destrucción está determinada genéticamente y es iniciada por un proceso viral y producida por autoinmunidad.

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48 Diabetes Mellitus Tipo 1 Fisiopatología

49 Islote de Langerhans Orci, 1976

50 Estructura de un islote pancreático

51 Islote de Langerhans Inmunofluorescencia de células Beta

52 Islote de Langerhans Insulitis en un paciente con diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico

53 Islote de Langerhans en un paciente con diabetes tipo 1 (ausencia casi total de células Beta)

54 Virus y Diabetes Tipo 1

55 Marcadores Autoinmunes en la Diabetes Tipo 1 ICA´s 1970 ICSA´s 1970 IA´s 1980 GADA´s 1990

56 Inestabilidad de la diabetes tipo 1 Debido a la hipoinsulinemia severa (hiperglicemia y ácidos grasos libres ) y a la hiperglucagonemia (gluconeogénesis y cetogénesis), la diabetes tipo 1 es una enfermedad intrínsecamente inestable.

57 Hipoglicemias

58 Insulina(µU/mL) Glucosa(mg/dL) Secreción fisiológica de la insulina: Perfil de 24 horas A.M.P.M. Glucosa basal Hora del día Insulina basal Desayuno Almuerzo Cena Desayuno Almuerzo Cena 58

59 Modalidades de tratamiento Tratamiento convencional Tratamiento convencional Dos inyecciones de insulina al día Dos inyecciones de insulina al día Tratamiento intensivo Tratamiento intensivo Tres o más inyecciones de insulina al día o uso de bomba de infusión, con automonitoreo frecuente y algoritmos variables Tres o más inyecciones de insulina al día o uso de bomba de infusión, con automonitoreo frecuente y algoritmos variables

60 Las dosis que veremos a continuación están calculadas con base en una paciente con diabetes tipo 1 de 60 kg de peso con un IMC de 24 y requerimientos basales de 0.7 unidades por kg. Los requerimientos de insulina aumentan con el peso y el mal control diabético

61 Tratamiento convencional NPH Regular D A C HS D Acción de la insulina

62 Tratamiento convencional Antes del Desayuno Antes de la Cena NPH1610 Regular < – – – – >

63 Tratamiento Convencional Ventajas Más simple Más simple: solo dos dosis Las ventajas múltiples del tratamiento intensivo con tres o más dosis de insulina o bombas de infusión sobrepasan con creces la débil ventaja de aplicarse solo dos dosis de insulina.

64 Tratamiento Convencional Desventajas Tratamiento poco fisiológico HbA1c más alta Poco cubrimiento de hiperglicemia postprandial por el pico lento de la I. Regular Hipoglicemias en la madrugada cuando se trata de normalizar la glicemia en ayunas.

65 Tratamiento intensivo Elementos básicos Vida disciplinada Automonitoreo frecuente Cumplimiento nutricional Algoritmo variable ó tasas I / CHO´s Uso de análogos Equipo de respaldo Equipo de respaldo Frecuente ajuste de las dosis Frecuente ajuste de las dosis

66 Insulin Glulisine: Structure Glu Lys Thr Glu Tyr Thr Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Leu His Gln Val Phe B1 B30 B3 A21B29 Pro Cys Tyr Asn Glu Cys Gln Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Thr Ser lle Gly lle Lys Glu Gln Cys Lys Asp Substitution A1

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68 Time, Hours Insulin lispro 10 U Regular Insulin 10 U Glucose Infusion Rate, mg/min Biological Action of Insulin Lispro vs. Regular Insulin: Glucose Clamp Study in Healthy Subjects Data from Howey DC, et al. Diabetes. 1994;43:

69 Modalidades de tratamiento Tratamiento convencional Dos inyecciones de insulina al día Tratamiento intensivo ( < A1c ) Tres o más inyecciones de insulina al día o uso de bomba de infusión, con automonitoreo frecuente y algoritmos variables

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71 Tratamiento intensivo NPH Regular D A C HS D Efecto de la insulina

72 Insulinoterapia en Diabetes Tipo 1 Insulina basal y prandial Como regla general la dosis de la insulina basal ( Glargina ) es el 55 – 60 % de la dosis total diaria ; el 40 – 45 % restante corresponde a la insulina prandial

73 Tratamiento intensivo Algoritmo variable InsulinaADAAAC HS NPH Reg < – – – >

74 Tratamiento intensivo Algoritmo variable InsulinaADAAAC HS Glargina IUR ó RHI < – – – >

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76 Componentes de una bomba de insulina Bomba de Insulina + Set de Infusion Reservorio + p.76

77 Bombas de infusión contínua La mejor manera de tratar la diabetes tipo 1 actualmente 1993: ; 2012: bombas Insulinas ultrarápidas Cambio de catéter cada 3-4 día Duración aproximada 5 años Costo aprox $ 5000; mensual $ 300 Sensor contínuo

78 Bombas de infusión contínua Mejoran calidad de vida Bajan la HbA1C Disminuyen hipoglicemias $$$

79 CSII vs MDI CSII es mas efectiva para reducir A1c n=138–Dur=87n=35-Dur=36 n=107-Dur=36n=56-Dur=12n= 9-Dur=12 BruttomessoBellRudolph Chanteleau BolandLitton n=116-Dur=53n=75-Dur=42 Chase MDI CSII Chase Adaptado de Chantelau, E et al., Diabetologia 1989, 32: Bode, BW et al., Diabetes Care 1996, 19: Boland, EA et al., Diabetes Care 1999, 22: Bell, DSH et al., Endocrine Practice 2000, 6: Chase HP, et al., Pediatrics 2001, 107: Bruttomesso D. et al., Diabetic Medicine 2002;19: Litton J, et al. J pediatr 2002; Rudolph, JW, Hirsch, IB. Assessment of Therapy with CSII in an Academic Diabetes Clinic. Endocrine Practice 2002: 8:

80 La terapia con bomba reduce los eventos de hipoglicemias severas Adaptado de Bode,BW et al., Diabetes Care 1996, 19: Boland, EA et al., Diabetes Care 1999, 22: Rudolph JW, Hirsch IB. Assessment of Therapy with Continuous Subcutaneous Insulin Infusion in an Academic Diabetes Clinic. Endocrine Practice 2002: 8; Eventos por mil Pacientes / año BodeBolandRudolph n=55 n=25n=107 MD I CSII

81 Insulinoterapia en Diabetes Tipo 1 Insulina basal y prandial Como regla general la dosis de la insulina basal ( basal rate ) es el 55 – 60 % de la dosis total diaria ; el 40 – 45 % restante corresponde a la insulina prandial (bolos ) es el 55 – 60 % de la dosis total diaria ; el 40 – 45 % restante corresponde a la insulina prandial (bolos )

82 Infusión contínua de la insulina mediante bombas de infusión Bolos prandiales Se estima la relación de I / CHO´s con la regla de 450/dosis diaria y se calcula el factor de sensibilidad con la regla 1700/ dosis diaria. Estas variables se le introducen al Wizard de la bomba junto con la medición de la glicemia y ella inyecta el bolo tomando en cuenta la cantidad de insulina remanente

83 Muchas gracias ¿ Preguntas ?

84 Insulinoterapia en Diabetes Tipo 1 Insulina basal y prandial Como regla general la dosis de la insulina basal ( Glargina ) es el 55 – 60 % de la dosis total diaria ; el 40 – 45 % restante corresponde a la insulina prandial

85 Algoritmo variable – bombas de infusión ADAAAC HS IUR ó RHI Tasa infusión basal ( basal rates ) ~ 55 % Bolos prandiales < – – – >

86 Insulinoterapia en Diabetes Tipo 1 Insulina basal y prandial Como regla general la dosis de la insulina basal ( Glargina ) es el 55 – 60 % de la dosis total diaria ; el 40 – 45 % restante corresponde a la insulina prandial

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88 Tratamiento intensivo Ventajas Mejora HbA1c Menor riesgo de complicaciones crónicas y aterosclerosis Mejora la calidad de vida Desventajas Más hipoglicemias * Aumento de peso * Hipoglicemias frecuentes son más conductuales que biológicas

89 Muchas gracias Tiempo para preguntas cortas y respuestas concisas

90 Time, Hours Insulin lispro 10 U Regular Insulin 10 U Glucose Infusion Rate, mg/min Biological Action of Insulin Lispro vs. Regular Insulin: Glucose Clamp Study in Healthy Subjects Data from Howey DC, et al. Diabetes. 1994;43:

91 Time (minutes) Blood Glucose (mg/dL) Insulin lispro (n=10) 0.2 mU/min/kg insulin infusion Mean + SE Injection Regular insulin (n=10) Meal Glucose Response to a High Caloric Meal in Patients with Type 1 Diabetes

92 Insulina Lispro (Humalog ® ) vs Insulina Regular Más fisiológica (más rápida)Más fisiológica (más rápida) Menos hiperglicemia postprandialMenos hiperglicemia postprandial Menos hipoglicemias preprandialesMenos hipoglicemias preprandiales

93 Tratamiento intensivo Insulina Lantus vs NPH D A CD LantusNPH

94 La insulina LANTUS semeja la secreción basal de insulina mejor que la NPH

95 DA CHsD Meals Lispro Lispro Lispro Lispro Lispro Lispro Glargine Efecto de insulina Glargina-Lantus- una vez al día más insulina lispro prandial es el mejor tratamiento actual para la diabetes tipo 1 y es casi igual a las bombas de infusión Glargina-Lantus- una vez al día más insulina lispro prandial es el mejor tratamiento actual para la diabetes tipo 1 y es casi igual a las bombas de infusión

96 Tratamiento intensivo Algoritmo variable InsulinaADAAAC HS LANTUS Lispro < – – – >

97 Tratamiento intensivo Insulina Lantus y Lispro D A C D LisproLantus

98 Tratamiento intensivo Insulina basal aproximadamente 55 % de la dosis diaria Insulina pre prandial Aproximadamente 45 % de la dosis diaria dividida en 3 dosis: 15 %, 15 %, 15 %.

99 ¿ PREGUNTAS ?

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102 Primun non nosere Hipócrates, S. V a AC Hipócrates, S. V a AC

103 Índice de Hipoglicemias Nocturnas Proporción de pacientes (%) 0% 10% 20% 30% 40% 50% Insulina NPH al acostarse Insulina glargina al acostarsae Insulina glargina matutina 38.2% 22.9% 16.5% p<0.001

104 Índice de Hipoglicemias Nocturnas Proporción de pacientes (%) 0% 10% 20% 30% 40% 50% Insulina NPH al acostarse Insulina glargina al acostarsae Insulina glargina matutina 38.2% 22.9% 16.5% p<0.001

105 Insulinoterapia en la Diabetes tipo 2

106 Esta es una práctica equivocada y costosa que le cuesta a nuestros pacientes tiempo y a nuestro país mucho dinero

107 Datos derivados de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26: Humalog ® Mix25 Dos Veces por Día (BID) Más Metformina vs Lantus Una Vez por Día Más Metformina: Perfil de Glucemia (G) en base a 8 Puntos * p<0,05 Mix25 + Met asociada con Glucemia más baja luego del desayuno, cena, y a la hora de acostarse, pero G en ayunas más elevada que con Lantus + Met Puntos temporales Mix25 + Met Lantus + Met Hs PP Pre Almuerzo Pre Cena Hora de acostarse 3 AM En ayunas * * * * * G Promedio (ng/dL) 2 Hs PP


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