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USO CLINICO ANTIBIOTICOS Dr. Felipe Alvarez Navia. Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. CAZA.

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1 USO CLINICO ANTIBIOTICOS Dr. Felipe Alvarez Navia. Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. CAZA

2 CONCEPTOS BASICOS Concentración sérica máxima (Cmáx)/concentración inhibitoria mínima (CIM)

3 área bajo la curva (ABC)/concentración inhibitoria mínima (CIM).

4 Parámetro t > CIM.

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6 EFECTO POSTANTIBIOTICO Periodo de supresión de crecimiento bacteriano tras exposición a un antibiotico

7 COEFICIENTE PENETRACION Util sobre todo en pacientes con infecciones en organos especificos, p. ej. Ojo, prostata, SNC Cociente AUC mejor que cociente de puntos concretos (según antibioticos)

8 PENETRACION TEJIDOS Caracteristicas fisico-quimicas del fármaco Union a proteinas plasmaticas Volumen de distribución Vascularización Lugar de infección – Capilares no fenestrados (SNC, ojo, próstata..) – Alteración permeabilidad por mediadores inflamatorios – Bombas de eflujo en LCR y vitreo (st betalactámicos y quinolonas)

9 IMPORTANCIA PARAMETROS FARMACOCINETICOS Probabilidad de mantener sensibiliadad según AUC/CMI

10 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS ¿Que entendemos por ello? Pasos para conseguirlo

11 ANTIBIOTICO ADECUADO Activo «Espectro reducido» Perfil farmacocinetico adecuado Efectos secundarios Via administración adecuada Posologia comoda Dosis adecuada Perfil coste-eficacia Tiempo adecuado

12 1º CRITERIO: DEFINIR CÓMO SE USAN LOS ANTIBIÓTICOS La mayoría de los tratamientos antimicrobianos de las infecciones respiratorias y de otra naturaleza son empíricos. Para la elección del antibiótico es importante tener en cuenta: Procedencia del paciente. Características del huésped. Tipo de infección. La sensibilidad del microorganismo causal puede predecirse de acuerdo con el germen que se sospecha y los datos epidemiológicos locales.

13 2º CRITERIO: EVALUAR LA NECESIDAD DE ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS Son previos al uso de los antibióticos Permiten documentar la infección. Determinan la sensibilidad del microorganismo responsable.

14 3º CRITERIO: CONOCER EL ANTIMICROBIANO Perfil farmacológico: Dosis - absorción - vías de administración - distribución - concentración en el sitio de infección - eliminación Actividad antimicrobiana Efectos adversos Interacción con otras drogas

15 4º CRITERIO: JUSTIFICAR LAS COMBINACIONES ANTIBIÓTICAS VENTAJAS Incrementan el espectro. Disminuyen la aparición de resistencia. Producen sinergismo. DESVENTAJAS Aumentan los costos. Producen antagonismos. Aumentan los efectos adversos.

16 5º CRITERIO: DEFINIR LA DURACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS Guias clinicas sobre tiempos Tiempos para la secuenciación iv-vo Utilidad de marcadores biologicos (procalcitonina)

17 6º: FALLOS TERAPEUTICOS. IMPORTANCIA Replantear la etiología. Posibilidad de resistencia. Presencia de focos supurativos. Concentración inadecuada del antibiótico en el sitio de infección. Cumplimiento del tratamiento. Factores inherentes al huésped

18 7º. TRATAMIENTOS EMPIRICOS Urgencias infectologicas: conocerlas, antibiotico de amplio espectro, inicio inmediato Muestras adecuadas Deescalonamiento

19 URGENCIAS INFECTOLOGICAS Absceso cerebral o epidural Empiema subdural Absceso retrofaringeo Mediastinitis Endocarditis con disminución FEV o absceso anillo Pericardiitis purulenta Peritonitis Fascitis necrotizante

20 URGENCIAS INFECTOLOGICAS Fiebre en nuetropenicos Meningitis bacteriana Sepsis en esplenectomizados Shock toxico por Strp o Sth Meningococemia Paludismo complicado Trmboflebitis septica yugular Epiglotitis aguda

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22 BETALACTAMICOS Penicilinas G Penicilinas antiestafilococcicas(cloxacilina) Aminopenicilinas ( ampi.- amoxicilina ) Combinaciones con inhibidores B-lact. Cefalosporinas (1er.2da., 3era, 4ta.). Cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetán) Carbapenems (imipenem meropenem) Monobactam (aztreonam)

23 BETALACTAMICOS 1928 :Alexander Fleming 1930 :1º tratamiento tópico 1940 : 1º tratamiento endovenoso

24 BETALACTAMICOS Bactericida lento CIM +- CMB En cepas tolerantes (CMB >32 CIM)=bacteriostatico Si concentración >CIM y < CMB selección de resistencias Parámetro farmacodinámico : T >CIM (tiempo durante el que la concentración en sangre por encima de CIM) ; desde 40% hasta 100% Escaso EPA ( salvo carbapenem frente P. aeruginosa) En conjunto=perfusión continua? Sinergias con otros antibioticos (evidencia escasa )

25 BETALACTAMICOS Mecanismo de acción – Inhibición de síntesis de pared bacteriana (precisa alta replicación) por bloqueo de la actividad transpeptidasa de las proteinas fijadoras de penicilina – Inducción de autolisis: activación de autolisina – Bactericidas de efecto lento, precisan concentraciones 4 veces superiores a CMI – Efecto postantibiótico de 2h en gram positivos, nulo en G-

26 BETALACTAMICOS Betalactamasas

27 BETALACTAMICOS Betalactamasas gram negativos

28 BETALACTAMICOS Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)

29 BETALACTAMICOS Mecanismo de resistencia – Modificaciones de PBP – Produccion de betalactamasas plasmidicas o cromosomicas – Expresion de bomba de eliminación activa – Alteraciones en permeabilidad

30 BETALACTAMICOS

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35 La asociación de inhibidores de betalactamasas producen aumento del espectro en bacterias que la resistencia se debe a producción de betalactamasas: – plasmídicas: staphylococcus, N. gonorrae, H. influenzae, E.coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella, Shigella – Cromosómicas: M. catarralis, Bacterioides, Prevotella

36 BETALACTAMICOS EFECTOS SECUNDARIOS: – Hipersensibilidad – Gastrointestinal – Hematologicas: anemia, neutropenia, trombocitosis, eosinofilia – Neurologicas: convulsiones, parestesias, – Renal: nefritis intersticial

37 QUINOLONAS 1ra. Generación: Ácido nalidíxico 2da. Generación: Norfloxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Ofloxacina 3ra. Generación: Levofloxacina Gatifloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina Moxifloxacina

38 QUINOLONAS QUINOLONAS 1º GENERACION – Actividad frente a enterobacterias – Escasa actividad frente a gram positivos, atipicos y anaerobios – Niveles bajos en suero – Bajo nivel de distribución – Acildo nalidixico y acido pipemidico

39 QUINOLONAS Quinolonas 2ª generación – Mayor actividad frente a G-, inlcuida P. aureginosa – Activas frente alguna atipica, minima frente a g + y nula frente a anaaerobios – Concentraciones en suero y otros tejidos baja: no en infecciones sistemicas – Norfloxacino

40 QUINOLONAS Quinolonas 3ª generación Además de la cobertura como las de segunda generación : Mejor absorción via oral Mayor actividad frente a P. aureginosa, anaerobios y atipicas Ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino

41 QUINOLONAS Quinolonas 4ª generación Mejora actividad frente a gram positivos y anaerobios Menos actividad frente a P. aureginosa Moxifloxacino

42 QUINOLONAS Buena disponibilidad via oral Concentración en próstata, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos superior a al sérica. LCR < 50% de sérica Eliminación renal variable :30% norfloxacino ; 90% ofloxacino Actividad bactericida rápida que depende de la concentración Cmax/CIM >12, AUC/CIM >125 para G-, pneumococo hasta 10 6 CMB similar a CIM, varia poco al variar inóculo, salvo con Pseudomonas EPA de 3-6 horas en estafilococos, algunas enterobacterias y P. aeruginosa

43 QUINOLONAS Parámetros de farmacocinética

44 QUINOLONAS Mecanismo de accíón: – Inhiben la actividad enzimática de dos topoisomerasas bacterianas: ADN girasa Topoisomerasa IV – Inhiben rapidadmente la sintesis de ADN – Muerte bacteriana por fragmentación de ADN

45 QUINOLONAS Resistencias: – Mutaciones de los genes que codifican las dianas Mutación gyrA en G- Mutación parC en G+ – Disminución de concentraciones intrabacterianas de antibiotico: Mutaciones geneticas que modifican la permeabilidad para las quinolonas Activación de sistema de eflujo – Plasmidos con genes que codifican productos que protegen la DNA girasa y la Topoisomerasa (proteinas QNR), o enzima AAA(6`)-Ib-cr resistencias bajo nivel – En G+ resistencia por pasos (1º Topoisomerasa IV, aumente CIM, favorece nuevas resistencias en gyrA, resistencia a todas las quinolonas

46 QUINOLONAS

47 Espectro: – La mayoria son activas frente G – aerobias Enterobacterias, Haemophilus spp Neiseria spp, M catarralis – Cipro la mas activa a bacterias gramnegativas – Moxifloxacino la mas activa contra grampositivoas – Ofloxacino y levo intermedias – Cipro y Levo activas frente Pseudomona – Cipro y oflo poco o nado activas frente a estreptococos y anaerobios – Levo, Moxi activas frente estreptococos y algunas anaerobios – Activas contra micobacterias – Activas frente a Legionella, Mycoplasma y Clanmidia

48 QUINOLONAS Espectro – Levofloxacino y moxifloxacino activas frente Stenotrophomonas maltophila – Acinetobacter: actividad baja, 50% resistentes, facilidad de seleccionar resistencias – Mycobacterium tuberculosis ( más moxifloxacino?)

49 QUINOLONAS Problemas emergentes – Resistencias Pseudomona a Cipro/oflo – Resistencias E. coli a todo grupo – Resistencias SAMR – Resistencias S. pneumoniae – Resistencias Campylobacter – Resistencias Neiseria – Resistencias H. inluenzae – Resistencias Klebsiella pneumoniae

50 QUINOLONONAS Relación inversa entre concentración y selección de mutantes ( NO INFRADOSIFICAR) Las resistencias son más fáciles en cepas poco sensibles o mal acceso Cepas resistentes a Nalidixico: ya tienen una mutación: más fácil que se seleccione una nueva mutación que lo haga resistente a todas las quinolonas

51 QUINOLONAS Resistencias – P. aeruginosa (entre 23 y 30% de cepas aisladas en distintos estudios) – E. coli: orinaac. Nalidixico: % Fluorquinolonas % Sangre 30 % Otras Enterobacterias hasta 10 %

52 QUINOLONAS

53 Rutas preferentes de eliminación – Via renal: ofloxacino, levofloxacino – Hepática: moxifloxacino Norflox, cipro, oflox y levo sufren excrección tubular renal Cipofloxacino se elimina % secreccion G-I

54 QUINOLONAS

55 Gastointestinal: leves SNC: Cefalea, insomnio, alteraciones humor, alucinaciones, delerios, convulciones (raros) Altercion de tendones y atropatia: precaución niños Prolongación QT (bloquo canales K+). Riesgo arritmias ventriculares (TDP). No asociar con otros farmacos que prolonguen QT ( amiodarona, sotalol, quinidina, procainamida). Cuidado miocardiopatias, bradicardias, hipoK

56 QUINOLONAS Infecciones tracto urinario – Ventajas: Altas concentraciones en oprina y porstata Facil ajuste en Insuficiencia renal – Desventejas: Alta tasa de resistencias E. coli

57 QUINOLONAS I.T.U no complicada en mujeres jovenes Pielonefritis aguda I.T.U recurrente postcoital I.T.U. en varones, alteraciones estructurales, sonda Prostatitis No en bacteriemia sin conocer CIM

58 QUINOLONAS

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60 Neumonia adquirida comunidad – No usar ciprofloxacino por fracasos bacteriemicos en NAC neumococica – Buena cobertura atipicas ( levo y moxi) Neumonia nosocomial – Mejores resultados cuando no Pseudomona – Si pseudomona dosis altas + otro antipseudomonico

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63 QUINOLONAS Otras indicaciones: – Diarrea viajero – GEA Salmonella no Typhi – Salmonella typhi y para typhi – Peroforacion viscera hueca ( cipro + metro) – Infecciones osteoarticulares (cipro + rifa ) – No monoterapia en celulitis y pioderma

64 MACROLIDOS Y KETOLIDOSMACRÓLIDOS Anillo de 12 átomos de C (metimicina) Anillo de 16 átomos de C (espiramicina (espiramicina) Anillo de 14 átomos de C Anillo de 15 átomos de C (azitromicina (azitromicina) KETÓLIDOS:Telitromicina Eritromicina (A, B, C, etc.) Semisintéticos: ClaritromicinaClaritromicina DiritromicinaDiritromicina RoxitromicinaRoxitromicina

65 MACROLIDOS Y KETOLIDOS a) microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentesa meticilina y Enterococcus spp.) como bacilos(Clostridium perfringens, Propionibacteriumacnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcusequii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus) b) algunos microorganismosgramnegativos(Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducreyi, Gardnerella vaginalis c) microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi,Coxiella burnetii) Claritromicina activa frente a Mycobacterium avium complex, M. leprae y H. pylori

66 MACROLIDOS Y KETOLIDOS Mecanismos de acción – Union reversible dominio V ARN ribosómico 23S – Interacción debil entre la cldinosa y el dominio II del ARNr 23S Actividad lenta, tiempo dependiente y efecto postantibiotico Bacteriostaticos, aunque a altas concentraciones pueden actuar como bactericidas ( S. pyogenes y S. pneumoniae )

67 MACROLIDOS Y KETOLIDOS Resistencias: – Aparición de cambios estrucuturales del lugar de unión del macrolido al ribosoma: Metilación (metilasas: gen erm) – Existencia de bombas de expulsión Proteina Mef neumococo y S. pyogenes Proteina Msr(A) de S. aureus – Enzimas inactivantes

68 MACROLIDOS Y KETOLIDOS Resistencias

69 MACROLIDOS Y KETOLIDOS Indicaciones – Infecciones respiratorias altas: en faringitis por S. pyogenes activas frente germenes intracelules, y activas frente a otros germenes – Neumonias adquirida en comunidad – Difeteria, tosferina, Lyme, angiomatosis bacilar – Claritromicina MAC, H. pylori, enteritis por Campylobacter – Azitromicina Clamidia trachomatis, chancoide, tracoma, sifilis en 1ª, uretritis gonococica

70 MACROLIDOS Y KETOLIDOS Molestias gastrointestinales Flebitis (eritromicina) Hepatotoxicidad (eritromicina) Ototoxicidad (sordera, tinnitus) Alargamiento QT Candidiasis, colitis pseudomembranosa, hipersensibilidad TELITROMICINA: fallo hepatico fulminante

71 AMINOGLUCOSIDOS

72 No via oral Escasa penetración en SNC, arbol biliar, secreciones bronquiales.. Alta penetración tubulo renal y oido Eficacia dependiente de concentración máxima Efecto postantibiotico hasta 7 horas Dosifición dosis única

73 AMINOGLUCOSIDOS Espectro – Bacilos G- aerobios y bacilos no fermentadores como P. aeruginosa y A. baumannii – Sinergia con Betalactamicos frente a G+ (Enterococcus spp, streptococos grupo viridans, Sthphylococcus aureus..) – Mycobacterium tuberculosis (estreptomicina) – MAC (amikacina) – No actividad neumococo, Stenotrophomonas, anaerobios, Rickettsias, Mycoplasma spp

74 AMINOGLUCOSIDOS Mecanismo de acción – Fijación subunidad 30s de ribosoma bacteriano Resistencias – Enterococcus transporte deficitario en transporte (sinergia betalactamicos o glicopeptidos) – Modificación enzimática de la molécula – Disminución de concentración intracelular (varios mecanismos) – Mutación de subunidad 30s – Metilacion de sitio A de ARN 16s

75 INDICACIONES CLINICAS AMINOGLUCOSIDOS Pielonefritis aguda: desplazada Infección respiratoria: asociada con Betalactamicos antipseudomona en NAVM Infección intraabdominal: desplazados Endocarditis infecciosas: Asocida a Betalactamicos o Vancomicina en cocos g +; dudas en metaanalisis Sepsis grave inmunocompetente: asociados a Betalactámicos: no evidencia Neutropenia febril: asocidos: escasa evidencia

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77 AMINOGLUCOSIDOS Efectos secundarios: – Nefrotoxicidad – Ototoxicidad – Bloqueo neuromuscular

78 POLIMIXINAS Polimixina B y colistina (polimixina E) Rescate infecciones BGN multirresistentes Forma nebulizada fibrosis quistica Evidencia escasa Nefrotoxicidad Neurotoxicidad

79 GLICOPEPTIDOS Inhiben sintesis de peptidoglucano de pared bacteriana Vancomicina Teicoplanina Telavancina Oritovancina Dalbavancina

80 GLICOPEPTIDOS Vancomicina y teicoplanina ajuste dosis insuficiencia renal Escasa penetración en SNC Buena penetración ósea No absorción vía oral

81 GLICOPEPTIDOS Espectro actividad – Cocos y bacilos gram positivos incluidos algunos anaerobios – Teicoplanina menos activa frente algunos cogualasa negativos y más contra los estreptococos – Relación ABC/CMI >400 – Valor CMI como predictor eficacia – Enterococcus faecium resistentes

82 GLUCOPEPTIDOS Indicaciones clinicas – Infecciones graves por SAMR o alergicos penicilinas (en SAMS mayor eficacia clinica los betalactamicos) – Colitis pseudomembranosa: via oral – Profilaxis endocarditis e implantes protésicos alergicos a penicilina – Endocarditis: reservas, otros fármcos – Infecciones SNC por germenes resistentes – Infecciones osteoarticulares: ventajas teicoplanina ?

83 GLICOPEPTIDOS Resistencia glucopetidos

84 GLUCOPEPTIDOS Efectos secundarios – Sindrome hombre rojo – Flebitis infusión rápida en via periferica – Nefrotoxicidad – Ototoxicidad – Trombopenia y neutropenia

85 OXAZOLIDINONAS Inhiben sintesis proteica por fiajcion a subunidad 50s ribosomica y de formación de complejo de iniciacion por fijación 70s Buena absorcion via oral (100%) Buena difusión tejidos, incluido pulmon (alveolos %), ósea (60%), LCR (70%) Bacteriostaticos

86 OXAZOLIDINONAS Activo frente estafilococos, estreptococos, y enterococos Menos experiencia pero tambien activos contra otros gram positivos: Corynebacterium spp, Bacilus spp, Listeria monocytogenes, Rhodococcus, y Nocardia Activo frente a Mycobacterium tuberculosis, MAC Escasa actividad frente a G-

87 OXAZOLIDINONAS Indicaciones clinicas – Infecciones de piel y tejidos blandos: eficacia similar a, cloxacilina, Vancomicina – Bacteriemias: cautela en tratamiento empíricos. Evidencia suficiente en bacteriemias por SAMR – Endocarditis: casos seleccionados – Neumonia: superior a vancomicina en neumonia por SAMR – Infecciones osteoarticulares: ventajas teoricas ( actividad pese a biofilm, penetración ósea, via oral..) pero ausencia de evidencia de superioridad – SNC: segunda linea por el momento (bacteriostatico, escasos estudios..)

88 DAPTOMICINA (LIPOPEPTIDO CICLICO) Rapidamente bactericida Formación de poros en la pared, perdida de potencial electrico, inhibicion de formación de la misma Actividad frente a G +

89 DAPTOMICINA

90 Bactericida tanto en fase de crecimiento exponencial como estacionarias Reduccion in vitro de formacion de bipeliculas Buena actividad sobre material extraño Parametro farmacocinetico: ABC/CMI >400 Mecanismo de resistencia no totalmente aclarado. Escasos Cambios de caracteristicas post exposiscion prolongada a Vancomicina? Papel toda via no aclarado

91 DAPTOMICINA

92 Indicaciones clinicas – Infeccion de tejidos blandos – Bacteriemia y endocarditis derecha – Infecciones oseas y articulares – No en neumonia por SAMR

93 DAPTOMICINA Efectos secundario – Anemia leve – Alteraciones gastrointestinales – Cefalea – Toxicidad muscular:vigilar CK semanalmente. Evitar asociar a otros farmacos del mismo perfil: estatinas, ciclosporina, fluoroquinolonas – Dosis hasta 12 mg/kg mismo porcentaje de efectos secundarios

94 TYGECICLINA Perteneciente a tetracilcinas (nueva familia giciclinas). Bacteriostático: inhibe la síntesis de proteínas a nivel de ribosoma. Administración parenteral en perf. IV 100 mg, seguido de 50 mg c/12 h. Ha sido aprobada por FDA en 2005 para el tratamiento de Infecciones intraabdominales complicadas Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos Neumonia adquirida en comunidad Amplio espectro de actividad frente a gram positivos, incluyendo SAMR, EVR, gram negativos, patógenos BLEE y anaerobios. Resistente/sensibilidad disminuida a Pseudomonas aeruginosa o familia Protae (Proteus, Morganella, Providencia spp.)

95 TYGECICLINA Eficacia no inferior a Vanco/Aztreonam en infecciones complicadas de piel y partes blandas Eficacia no inferior a Imipenem/cilastatin en infecciones intraabdominales complicadas

96 TYGECICLINA FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections The greatest increase in risk of death with Tygacil was seen in patients with ventilator-associated pneumonia, an unapproved use. Alternatives to Tygacil should be considered in patients with severe infections

97 TYGECICLINA Patients with outcome of death by infection type Infection Type Tygacil deaths/total patients (%) Comparator Antibiotics deaths/total patients (%) Risk Difference* (95% Confidence Interval) cSSSI12/834 (1.4%)6/813 (0.7%)0.7 (-0.3, 1.7) cIAI42/1382 (3.0%)31/1393 (2.2%)0.8 (-0.4, 2.0) CAP12/424 (2.8%)11/422 (2.6%)0.2 (-2.0, 2.4) HAP66/467 (14.1%)57/467 (12.2%)1.9 (-2.4, 6.3) Non-VAP41/336 (12.2%)42/345 (12.2%)0.0 (-4.9, 4.9) VAP25/131 (19.1%)15/122 (12.3%)6.8 (-2.1, 15.7) RP11/128 (8.6%)2/43 (4.7%)3.9 (-4.0, 11.9) DFI7/553 (1.3%)3/508 (0.6%)0.7 (-0.5, 1.8) Overall Adjusted150/3788 (4.0%)110/3646 (3.0%)0.6 (0.1, 1.2) **

98 TYGECICLINA Vigilar: – Funcion hepática – Pancreatitis


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