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Fisiología del Metabolismo fosfocalcicoFisiología del Metabolismo fosfocalcico Calcificación vascularCalcificación vascular.

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Presentación del tema: "Fisiología del Metabolismo fosfocalcicoFisiología del Metabolismo fosfocalcico Calcificación vascularCalcificación vascular."— Transcripción de la presentación:

1 Fisiología del Metabolismo fosfocalcicoFisiología del Metabolismo fosfocalcico Calcificación vascularCalcificación vascular

2 Calcio Fósforo Paratormona Vitamina D Relación entre nutrientes y hormonas involucrados en el metabolismo óseo FGF 23

3 Metabolismo Normal

4 Cálcio 99% - 99% - Hueso, unido a fosfatos: Cristales de hidroxiapatita 1% - 1% - Dientes, tejidos blandos y espacio extracelular Representa 1Kg de peso en un individuo de 70 Kg Manutención de la estructura ósea y de los dientes Transmisión de impulsos nerviosos Manutención de la presión sanguínea Contracción muscular Coagulación sanguínea Distribución Funciones Valores séricos en individuos sanos Calcio total = 8,8 a 10,6 mg/dl Calcio iónico = 1,11 a 1,40 mmol/l

5 Heces 800 mg/día CALCIO EXTRACELULAR Filtración mg/día Balance de Calcio Ingesta de calcio 1000 mg/día Secreción 100 mg/día Absorción 300 mg/día Reabsorción mg/dia Incorporación 500 mg/día Reabsorción 300 mg/día Orina 200 mg/día

6 [Ca 2+ ] intraluminal Flujo transepitelial Ca 2 Ca 2+ Ca 2+ Vitamina D Ca 2+ ABSORCIÓN (20-70%) Ca 2+ INGESTA HECES Ca 2+ Na +

7 Ca 2+ 60% Ca 2+ 25% Ca % Ca % PTH

8 Absorción de Calcio Renal TCP 60% 90% en forma paracelular 10% transcelular Asas henle 25% 50% transcelular 50% en forma paracelular.La fuerza impulsora es el voltaje positivo q tiene la luz a traves de la salida del potasio secundario a la bomba Na K 2 cl. TCD 8% 100% de la absorción es transcelular, por transportes Na-Ca y por canales de Ca voltaje dependientes (parecido al intestino) Ca 2+ Na + Na-Cl

9 85% - Esqueleto y dientes 14% - Intracelular (tejidos blandos) 1% - Fluido extracelular Representa 700g del peso corporal Distribución Fósforo Manutención de la estructura ósea y de los dientes Manutención de la estructura ósea y de los dientes Equilibrio ácido básico Equilibrio ácido básico DNA y RNA DNA y RNA Energía Energía Membrana celular Membrana celular Funciones Valores séricos El Fósforo inorgánico tiene importancia clínica Valores séricos en ayunas = 3,0 a 4,5 mg/dl Valores séricos en ayunas = 3,0 a 4,5 mg/dl

10 Balance de Fósforo Heces 300 mg/día FÓSFORO EXTRACELULAR Filtración mg/día Ingesta de Fósforo 800 a 1400 mg/día Secreción 200 mg/día Absorción 1100 mg/día Absorción mg/día Incorporación 350 mg/día Reabsorción 350 mg/día Orina 800 mg/día

11 Vitamina D HPO Na + HPO 4 2- Absorción intestinal de fósforo

12 HPO % HPO % HPO 4 2- PTH

13 Función principal Mantener las concentraciones intra y extracelulares de calcio y fósforo Mantener las concentraciones intra y extracelulares de calcio y fósforo Absorción intestinal de Ca y P Hueso Provisión de Ca y P para la mineralización Vitamina D: 1,25 dihidroxi D3 Intestino Inmunológica y antiproliferativa en varios tejidos, y células Acciones Otras funciones

14 Dietética pocos alimentos - aceite de hígado de pescado - grasa de pescado - alimentos fortificados Piel A través del sol: es la principal fuente Vitamina D

15 7-dehidrocolesterol (piel) fotones ultravioletas Pre colecalciferol Colecalciferol (vitamina D 3 ) hígado 25-hidroxivitamina D (calcidiol) riñon 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol) (1 -hidroxilasa) (25 hidroxilasa) Vitamina D

16 Sobre el hueso Sobre el hueso: 1,25(OH) 2 D 3 estimula la mineralización ósea. Sobre los osteoblastos actúa favoreciendo la síntesis de osteoclastina e incrementando la actividad de los recetores para factores de crecimiento. Induce la liberación de osteoclastos un factor estimulador producido por los osteoblastos. Estimulador de la reabsorción ósea. Sobre Riñón: Autorregulación, a través de la 25(OH)D3-1 -hidroxilasa

17 Sobre el Intestino Sobre el Intestino: Estimula la absorción intestinal de calcio y fosfato. Acción mediada por una proteína ligadora de calcio, calbindina D. Calcitriol y PTH Células principales de la paratiriodes posee receptores para 1,25 (OH)2D3, los niveles elevados inhibe síntesis PTH Otras acciones: Diferenciaciones de los células hematopoyeticas. Estimula maduración células de la epidermis. Inhibe crecimiento de algunos tumores.

18 Distribución del receptor de Vitamina D Andress DL KI, 69:33, 2006

19 Proteínas Reguladas por la Vitamina D Andress DL KI, 69:33, 2006

20 NEJM 2008 Acciones extraoseas de la VIT D

21 Kidney Int 72, 1004–1013;2007

22

23

24 PTH La PTH (hormona paratiroidea activa) es un péptido constituído por 84 AA

25 Paratormona (PTH) Paratiroides Manutención de la calcemia normal Manutención de la calcemia normal Incrementa excreción de fosfatos Incrementa excreción de fosfatos Estimula reabsorción Estimula reabsorción calcio Valores séricos normales de PTH: 10 a 65 (70) pg/ml Síntesis de 1,25 dihidroxivitamina D Síntesis de 1,25 dihidroxivitamina D Función principal Reabsorción de calcio, disminuye su excreción urinaria Reabsorción de calcio, disminuye su excreción urinaria

26 Receptor de Cálcio EN LA CELULA PARATIROIDEA

27 NÚCLEO MITOCONDRIA GOLGI LISOSOMA RETÍCULO ENDOPLÁSMICO RUGOSO ADN ARNm PrePro PTH ATP PTH Pro PTH PTH PT H GRÁNULOS SECRETORES

28 Mecanismos de Acción La PTH se une a receptores de en las células efectoras. Se producen dos tipos de acciones: –Estimulación de la adenilciclasa con aumento del AMPc en la célula –Modificación de la permeabilidad en la membrana que determina el ingreso de calcio.

29 Regulación - PTH [ ] Ca +2 en el liquido extracelular El descenso de calcemia (fracción iónica) elevación de lo niveles plasmáticos. Controlar la homeostasis del calcio, sobre el hueso y riñon e indirecta sobre el intestino. Evita a Hipocalcemia.

30 Sobre el hueso: Posee acciones contrapuestas sobre el tejido óseo Tiene efecto anabólico, favoreciendo la formaciones de hueso nuevo (ppalmente la estimulación intermitente estimula la formación ósea) Predominante acción estimuladora (estimulación continua) de la absorción ósea –La PTH incrementa la diferenciación de las células precursoras hacia osteoclastos, aumentando su numero –La PTH estimula la actividad de los osteoclastos. No existen receptores en estas células, si en osteoblasto Primero solubilizan el mineral y luego digieren la matriz orgánica

31 Sobre el riñón: La PTH estimula la reabsorción tubular de calcio disminuyendo su excreción por orina. Potencia la resorción de magnesio en la rama ascendente del asa de Henle. Estimula sintesis de 25-OH- vitamina D-1 -hidroxilasa. (mitocondrias) Cataliza formaciones del metabolito de Vit D Inhibe la reabsorción de fosfato. El incremento de la fosfaturia tiende a prevenir la formación de fosfato de calcio que se depositarían en los tejidos blandos, reduciendo el efecto hipercalcemiante.

32 Sobre el intestino: Actúa indirectamente al estimular la síntesis renal de la 1,25- dihidroxi-vitamina D3 Favorece la absorción intestinal de calcio y fosfato en forma indirecta

33 FGF 23 (Fibroblast Growth Factor)

34 Fibroblast Growth Factor 23 FGF23 Hormona circulante Fosfatonina –Promueve a la fosfaturia Regulado por: –Fósforo dieta –Vitamina D (directo) –PTH (indirecto) –Cálcio (?)

35 FGF 23 Disminuye P sérico Down-regulation do co-transportador Na-P Aumenta excrecion de P Mecanismos similares a la PTH Disminuye calcitriol Inhibe 1a-hidroxilase Mecanismo opuesto a la PTH P Calcitriol PTH FGF23

36 P PROXIMAL TUBULE LUMENLUMEN FGFR FGF23 P 1α(OH)asa mRNA NPT2a,c 1α(OH)2D3 P KLOTHO 1α(OH)2D3 P

37 FGF 23 Calcitriol e PTH Llach F & Velasquez Forero F. (2001) AJKD 38:1-17)

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39 177 pacientes não DM; 53 meses progressores (diálise ou 2x creat)

40 Gutierrez, NEJM, 2008 FGF 23 y Mortalidad

41 Gutierrez et al NEJM, 2008

42 HIPERCALCEMIANTE Absorción intestinal Resorción ósea HIPOCALCEMIANTE Absorción intestinal HIPERFOSFATÚRICA FORMACIÓN HUESO HIPERCALCEMIANTE Síntesis vitamina D Proteínas plasmáticas RESORCIÓN ÓSEA HIPERCALCEMIANTE Absorción intestinal SÍNTESIS HUESO

43 Calcio Fósforo Vitamina D PTH FGF 23

44 Metabolismo en la Insuficiencia Renal Crónica

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46 1,25 (OH) 2 Vit D

47 Absorción Secreción 1,25 (OH) 2 Vit D

48 Absorción Secreción 1,25 (OH) 2 Vit D CÁLCIO EXTRACELULAR

49 Absorción Secreción PTH 1,25 (OH) 2 Vit D CÁLCIO EXTRACELULAR

50 Absorción Secreción PTH Resorción 1,25 (OH) 2 Vit D absorcion CÁLCIO EXTRACELULAR

51 Ingesta de fósforo heces Absorción Secreción PTH 1,25 (OH) 2 Vit D absorción FÓSFORO EXTRACELULAR Absorción Orina Filtracion Resorción

52 Osteodistrofia Renal Conjunto de alteraciones osteo-articulares secundarias a las modificaciones del metabolismo fosfo-calcico en pacientes con IRC. Clasificación: Según la remodelación Ósea Enfermedad Ósea de Alto remodelado: Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa) Enfermedad ósea de Bajo remodelado OsteomalaciaOsteomalacia Enfermedad ósea adinámicaEnfermedad ósea adinámica Enfermedad Mixta.

53 Remodelación osea Estímulo mecanico Estímulos hormonales

54 Remodelación osea Osteoclastos Resorción osea

55 Remodelación osea Osteoblastos

56 Remodelación osea Formacion de matriz osteoide

57 Trabécula óssea Remodelación osea Mineralización de matriz osteoide

58 Remodelación osea Matriz osteoide Mineralización de matriz osteoide

59 Final de la Remodelación osea

60 Marrow Osteocytes TRABECULAR BONE Osteocyte network Osteoclast

61 Osteoblasts TRABECULAR BONE Marrow RANKL signal RANKL surface markers FGF23 Pre-osteoclasts Osteoclast

62 Enfermedad Ósea de Alto remodelado: Hiperparatiroidismo secundario (osteítis fibrosa)

63 PATOGENIA DE LA OSTEODISTROFIA RENAL FILTRACION GLOMERULAR FILTRACION GLOMERULARHIPERFOSFATEMIA 1α HIDROXILACION DE LA 25(OH)VITAMINA D 1α HIDROXILACION DE LA 25(OH)VITAMINA D 1-25 (OH) 2 VITAMINA D 1-25 (OH) 2 VITAMINA D RESISTENCIA PARATIROIDEA A LA 1-25 (OH) 2 VITAMINA D ABSORCION INTESTINAL DE CALCIO ABSORCION INTESTINAL DE CALCIO HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO REABSORCION OSEA-OSTEITIS FIBROSA

64 EL exceso de PTH causa fibrosis medular, expansion osteoide, aumento del número de osteoclastos y de la superficie reabsortiva

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67 Enfermedad Ósea de Bajo remodelado: Osteomalacia Enfermedad ósea adinámica

68 Osteomalacia Desorden en la mineralizacion de la matriz osea Desorden en la mineralizacion de la matriz osea Deficiencia de Vitamina D Deficiencia de Vitamina D Hipofosfatemia (sindrome de Fanconi, hipofosfatemia ligada al X ) Hipofosfatemia (sindrome de Fanconi, hipofosfatemia ligada al X ) Desordenes de la matriz osea Bone matrix disorders (Fibrogenesis imperfecta) Desordenes de la matriz osea Bone matrix disorders (Fibrogenesis imperfecta) Aluminio. Aluminio.

69 Dolor oseo,debilidad proximal muscular Dolor oseo,debilidad proximal muscular Loosers zones (fracturas espontaneas multiples) Loosers zones (fracturas espontaneas multiples) Aumento de tejido osteiode Aumento de tejido osteiode Laboratorio: P04 bajo Deficiencia de VitD, Bajo Ca2+, aumento de FAL Laboratorio: P04 bajo Deficiencia de VitD, Bajo Ca2+, aumento de FAL Osteomalacia

70 Normal Osteomalacia

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72 Aluminio Aluminio de la dieta Aluminio de la dieta Otros – Liquido de dialisis, hydroxido de aluminio Otros – Liquido de dialisis, hydroxido de aluminio Efectos : Efectos : 1.Anemia (microcitica) 2.Encefalopatia (apraxia, demencia) 3.Supresion de la PTH (Enf osea adinamica) 4. Hueso Alteracion en la calcificacion, osteomalacia Alteracion en la calcificacion, osteomalacia Alt en la Proliferacion celular, Enf Osea adinamica

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74 Reduccion de la formación trabecular del hueso y la resorción Reduccion de la formación trabecular del hueso y la resorción Enfermedad ósea adinámica

75 Causas Intoxicación por Aluminio Carencial Excesso de vitamina D Hipercalcemia Diabetes Mellitus Edad avanzada CAPD PTH

76 Inhibicion de la PTH Inhibicion de la PTH Toxicidad por aluminio Toxicidad por aluminio A diferencia de la osteomalacia no hay aumento del osteoide o hueso descalcificado. A diferencia de la osteomalacia no hay aumento del osteoide o hueso descalcificado.

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78 Thai Study – 56 patients, bone biopsy Thai Study – 56 patients, bone biopsy 41% adynamic bone disease 41% adynamic bone disease 29% hyperparathyoidism 29% hyperparathyoidism 20% mixed 20% mixed 4% osteomalacia 4% osteomalacia Changsirikulchai S et al, J Med Assoc Thai 2000; 83: 1223 Prevalencia de la osteodistrofia en pacientes en HD

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