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GAMAPATÍAS MONOCLONALES División Hematología Hospital de Clínicas José de San Martín.

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1 GAMAPATÍAS MONOCLONALES División Hematología Hospital de Clínicas José de San Martín

2 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM

3 GAMAPATÍA MONOCLONAL Ig M ENTIDADES CLÍNICAS M.G.U.S.: Ig. M < 3 gr/dl. M.O.: sin infiltración Asintomática Desórdenes relacionados con la Ig.M: Neuropatías (síntomas por Ig.M Crioglobulinas M.O. no infiltrada) Crioaglutininas Amiloidosis Macroglobulinemia de Waldeström: Ig.M M.O. infiltrada Asintomática Sintomática

4 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM DEFINICIÓN Desorden linfoproliferativo poco común, caracterizado por una infiltración de médula ósea por linfocitos de aspecto maduro y / o linfoplasmocitos y plasmocitos y una gamapatía monoclonal Ig M. A.P. (W.H.O.): Linfoma linfoplasmocítico

5 Definición clínicopatológica de la MW Diagnóstico histopatológico de Linfoma Linfoplasmocítico usando el criterio de la REAL/WHO Presencia de una proteina monoclonal Ig. M, sin importar su concentración Owen RG, et al. Semin Oncol. 2003;30:

6 Falta de relación entre el nivel de Ig. M y el compromiso de la M.O. BM Involvement IgM (mg/dL) ,000 12,000 14,000 0%20%40%60%80%100% Treon SP, Blood. 2009;114:

7 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM CARACTERISTICAS BAJA FRECUENCIA : 6% de todas las gamapatías monoclonales 2 a 5 casos / millón de habitantes / año EDAD AVANZADA : Media : 71 años – Hombre / mujer : 2:1 HISTORIA NATURAL : Enfermedad indolente 1/3 mueren por otras causas (no por W.M.)

8 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM ETIOLOGÍA Casos familiares : asociados a otros sindromes linfoproliferativos con o sin gamapatía monoclonal Estimulación antigénica crónica : Hepatitis C H.I.V Otras enfermedades autoinmunes

9 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Biopsia de Médula Ósea: muy importante Infiltración por linfocitos de aspecto maduro,plasmocitos y linfoplasmocitos. Fenotipo: CD 19 + FMC 7 + CD CD 11c neg. CD 24 + CD 5 neg. CD 25 + CD 10 neg. Citogenética: del 6 q

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11 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Clasificación clínica ASINTOMÁTICA : supervivencia a población general SINTOMÁTICA : supervivencia 5 años más corta que población general

12 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM CUADRO CLÍNICO Motivo de consulta: Astenia progresiva – Anemia (38%) Hiperviscosidad (31%) Adenopatías (25%) Síntomas B (23%) Sangrado (23%) Síntomas neurológicos (22%) Características clínicas: Síntomas debidos al crecimiento tumoral Síntomas debidos a la paraproteina

13 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM CUADRO CLÍNICO INFILTRACION TUMORAL Médula ósea Ganglios Bazo M.W. Ig. M CIRCULANTE Hiperviscosidad Crioglobulinas Crioaglutininas Ig. M TISULAR Neuropatía Depósito en glomérulo renal (Sindrome nefrótico) Amiloidosis

14 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM CUADRO CLÍNICO Infiltración tumoral Médula ósea anemia leucopenia plaquetopenia Ganglios linfáticos Adenopatías (15 a 25%) Bazo Esplenomegalia (15%) Otros órganos

15 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM CUADRO CLÍNICO Hiperviscosidad Cefaleas Confusión mental Alteraciones de la visión Epistaxis Hipertensión arterial Insuficiencia cardíaca Coma

16 Fondo de ojo de un paciente con hipervicosidad Reproduced with permission from Dr. Marvin Stone.

17 Fondo de ojo de pacientes con hipervicosidad Graphic reproduced with permission.

18 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM CUADRO CLÍNICO Crioglobulinas obstrucción de pequeños vasos en zonas expuestas al frío (10%) Crioaglutininas anemia hemolítica por anticuerpos fríos (5%)

19 Paciente con crioglobulinemia Pre-Pheresis Post-Pheresis Graphic used with permission.

20 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM CUADRO CLÍNICO Neuropatía 22% de los pacientes La Ig. M actúa como anticuerpo contra la mielina (MAG glicoproteina anti mielina) Polineuropatía desmielinizante Se benefician con tratamiento precoz con Rituximab

21 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM TRATAMIENTO ¿Cuando? ¿Cómo?:

22 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Clasificación clínica ASINTOMÁTICA : supervivencia a población general SINTOMÁTICA : supervivencia 5 años más corta que población general

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24 Panel de consenso para iniciar tratamiento Hb 10 g/dL por la infiltración PLT < 100,000/mm 3 por infiltración Hiperviscosidad sintomática (> 4.0 cp) Neuropatía moderada a severa Crioglobulinemia sintomática, crioaglutinina sintomática, amiloidosis, u otro evento relacionado con la enfermedad Kyle RA, et al. Semin Oncol. 2003;30:

25 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM TRATAMIENTO ¿Cómo?: Plasmaféresis Rituximab (anti CD 20) Rituximab + Ciclofosfamida + DXM Clorambucil Bendamustine Talidomida o Lenalidomida Bortezomid Cladribine TAMO ( sólo Jóvenes ) Alotrasplante (sólo en ptes jóvenes y dentro de un ensayo clínico)

26 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 1: Paciente de sexo femenino,82 años. Consulta por primera vez en el año 2000 por un Proteinograma:leve hiperproteinemia ; componente M en gama rápidaIg M de baja concentración Proteinuria fisiológica Médula ósea: normal, sin infiltración Fondo de ojo normal.

27 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 1: 2005 Asintomática, pero Ig M a 2,5 gr/l M.O. 25 % de infiltración 2009 Fractura traumática de pelvis y costillas 2010 Fractura traumática de cuello de fémur Leve anemia.Hematomas espontáneos. Componente M 3,5 gr/l

28 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Paciente de 48 años de sexo masculino Marzo de 2011: consulta por episodios de diarrea asociados a dolor lumbar y pérdida de 14 kg. de peso en un año Lab.: discreta anemia (hto 36 %) Eritro 93 Función renal normal LDH normal β 2 microglobulina Serologías virales negativas

29 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Julio 2011: continua con diarreas, dolor lumbar y se agregan edemas generalizados. > deterioro del estado general se interna Anemia,Eritro,> hipoalbuminemia β 2 microglobulina 17 No adenomegalias ni visceromegalia

30 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Médula Osea : PAMO y Biopsia:celularidad 25 % de infiltración por linfocitos, linfoplasmocitos y plasmocitos.Las células linfáticas son: CD CD CD las células plasmáticas son CD cadenas λ +

31 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Paciente con Componente monoclonal Ig. M Médula ósea infiltrada por linfoplasmocítos Diagnóstico: Macroglobulinemia de Waldenström

32 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Inició tratamiento con :Rituximab + Ciclofosfamida + Dexametasona Ciclos cada 21 días Cumplió 2 ciclos.Buena respuesta al tratamiento con mejoría del dolor,de las diarreas, disminución de los edemas y de la hipoalbuminemia

33 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Diarreas? Sindrome de mala absorción Linfoma? Amilodosis? Otra causa? VCC negativa EGC mucosa duodenal y yeyuno alteradasAtrofia de las vellosidades,no infiltración por linfocitos patológicos,no linfangiectasias. No amiloide. Se descartó enfermedad celíaca

34 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Lumbalgia ? Rx neg RNM de columna : no lesiones osteolíticas espondiloartrosis moderada alteración de la señal de la médula ósea

35 MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Casos clínicos Caso n° 2: Proteinograma : P.T. 7,8 gr /l Albúmina 2,8 γ glob. 3,34 comp M 2,35 Ig.M 2500 Ig A 155 Ig.G 1162 Proteinuria : 0,65 gr/ 24 hs Bence Jones + cadenas lambda

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37 AMILOIDOSIS

38 Desorden poco frecuente que se produce por el depósito de proteína amiloide en los tejidos La proteína amiloide se caracteriza por su configuración tridimensional como estructura plegada Es resistente a la proteólisis y tiene afinidad por el rojo congo Desorden poco frecuente que se produce por el depósito de proteína amiloide en los tejidos La proteína amiloide se caracteriza por su configuración tridimensional como estructura plegada Es resistente a la proteólisis y tiene afinidad por el rojo congo

39 AMILOIDOSIS Proteína precursora AbreviaturaClínica Cadenas livianas de inmunoglobulinas AL Amiloidosis primaria o asociada a: Mieloma multiple Mieloma multiple Macroglobulemia secundaria Macroglobulemia secundaria Proteina A AA Procesos inflamatorios o infecciones de evolución crónica TranstiretinaATTRSenilFamiliares Fibrinógeno Aα A Fib Familiar Compromiso Renal APO Lipoproteina A Aapo I Familiar Compromiso cardíaco y neuropático β 2 microglobulina A β2Mβ2Mβ2Mβ2MDiálisis Depósito osteo articular

40 AMILOIDOSIS PRIMARIA Es una neoplasia de células plasmáticas que segregan una inmunoglobulina anormal, (cadena liviana) que se deposita en varios órganos en forma de estructura β plegada y causa la disfunción de los mismos Incidencia anual: 8 casos / de habitantes Edad media: 55 años Predominio 2:1 Es una neoplasia de células plasmáticas que segregan una inmunoglobulina anormal, (cadena liviana) que se deposita en varios órganos en forma de estructura β plegada y causa la disfunción de los mismos Incidencia anual: 8 casos / de habitantes Edad media: 55 años Predominio 2:1

41 AMILOIDOSIS PRIMARIA Cuadro clínico AMILOIDOSIS PRIMARIA Cuadro clínico Fatiga – dificultad para subir escaleras Macroglosia 10% Púrpura (periorbital) 15% Depósitos periarticulares y en estructuras submandibulares Síndrome del túnel carpiano (25%) Hipoesplenia Amiloidomas Fatiga – dificultad para subir escaleras Macroglosia 10% Púrpura (periorbital) 15% Depósitos periarticulares y en estructuras submandibulares Síndrome del túnel carpiano (25%) Hipoesplenia Amiloidomas

42 AMILOIDOSIS PRIMARIA Ecocardiograma: Engrosamiento de las paredes y válvulas Engrosamiento del septum interventricular Birrefringencia característica Textura granular Ecocardiograma: Engrosamiento de las paredes y válvulas Engrosamiento del septum interventricular Birrefringencia característica Textura granular OrganoSíntoma Diagnóstico diferencial Corazón (20%) Fatiga Insuficiencia cardíaca ArritmiasIsquemia Infarto agudo de miocardio Valvulopatias Hipertensión de larga data Miocardiopatia hipertrófica

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44 AMILOIDOSIS PRIMARIA Riñones: Biopsia renal: depósitos en mesangio y membrana basal. El grado de proteinuria no se correlaciona con el deposito de amiloide Riñones: Biopsia renal: depósitos en mesangio y membrana basal. El grado de proteinuria no se correlaciona con el deposito de amiloide OrganoSíntoma Diagnóstico diferencial Riñón(30%) Síndrome nefrótico (edemas) Insuficiencia renal Glomerulopatías membrano proliferativas Glomeropatias membranosas

45 Riñon Normal vs Amiloidoisis

46 Amiloidosis Renal

47 Luz Polarizada - Birrefringencia

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49 AMILOIDOSIS PRIMARIA OrganoSíntoma Diagnóstico diferencial Hígado(22%) Saciedad precoz Pérdida de peso Hepatomegalia de fosfatasa alcalina de fosfatasa alcalinaHepatitis Cirrosis biliar primaria Procesos infiltrativos hepáticos

50 AMILOIDOSIS PRIMARIA OrganoSíntoma Diagnóstico diferencial Sistema nervioso autónomo (12%) (12%) Hipotensión ortostática Diarreas Cuadros suboclusivos Sindromes de mala absorción Cuadros gastrointestinales de otro orígen otro orígen

51 AMILOIDOSIS PRIMARIA OrganoSíntoma Diagnóstico diferencial Nerviosperiféricos(17%)Polineuropatía sensitivo motora (comienza en miembros inferiores) Polineuropatías asociadas a M.G.U.S. Polineuropatías de otro origen

52 AMILOIDOSIS PRIMARIA Estudios complementarios AMILOIDOSIS PRIMARIA Estudios complementarios Componente monoclonal en suero Proteinograma50% Inmunofijación90% IgG33% Cadenas Livianas 25% (80%λ) IgA10% Cadenas livianas libres Proteinuria en rango nefrótico 30% Cadenas livianas en orina 75% Fosfatasa alcalina 25% Déficit de factor x 10% Trombocitosis 5-10% Componente monoclonal en suero Proteinograma50% Inmunofijación90% IgG33% Cadenas Livianas 25% (80%λ) IgA10% Cadenas livianas libres Proteinuria en rango nefrótico 30% Cadenas livianas en orina 75% Fosfatasa alcalina 25% Déficit de factor x 10% Trombocitosis 5-10%

53 AMILOIDOSIS PRIMARIA Estudios complementarios AMILOIDOSIS PRIMARIA Estudios complementarios Estudio de la médula ósea células plasmáticas < 10% Depósito amiloide (tinción Rojo Congo) Grasa subcutánea 80% Mucosa rectal70% Médula ósea55% Biopsia del órgano afectado Ecocardiograma Estudio de la médula ósea células plasmáticas < 10% Depósito amiloide (tinción Rojo Congo) Grasa subcutánea 80% Mucosa rectal70% Médula ósea55% Biopsia del órgano afectado Ecocardiograma

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56 BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA Tinción con rojo Congo

57 AMILOIDOSIS PRIMARIA Diagnóstico AMILOIDOSIS PRIMARIA Diagnóstico De sospecha: sindrome característico + componente monoclonal sérico y/o urinario Definitivo: depósito de sustancia amiloide tipo AL en la biopsia de un tejido u órgano afectado. De sospecha: sindrome característico + componente monoclonal sérico y/o urinario Definitivo: depósito de sustancia amiloide tipo AL en la biopsia de un tejido u órgano afectado.

58 PRONOSTICO Y EVOLUCION Media de SRV global 2 años Variable según sindrome asociado Manifestaciones clínicas SRV Insuficiencia cardíaca Hipotensión ortostática Síndrome nefrótico Polineuropatía periférica 6 meses 1 año 2 años 5 años Factores pronósticos adversos Pérdida de peso Insuficiencia cardíaca Hepatomegalia Presencia de cadenas livianas en orina Β2-microglobulina Β2-microglobulina Indice proliferación celular Indice proliferación celular

59 ALGORITMO DIAGNOSTICO Manifestación clínica sugestiva Biopsia grasa subcutánea (tinción de Rojo Congo) Biopsia grasa subcutánea (tinción de Rojo Congo) Proteinograma e IF sérica + urinaria Mielograma Proteinograma e IF sérica + urinaria Mielograma Componente monoclonal Depósito cadena ligera Ig Componente monoclonal Depósito cadena ligera Ig AL Biopsia MO Biopsia rectal Biopsia órgano afecto Biopsia MO Biopsia rectal Biopsia órgano afecto Familiar Secundaria Senil Familiar Secundaria Senil Si (-)

60 AMILOIDOSIS PRIMARIA TRATAMIENTO Melfalán – Dexametasona Melfalán – Dexametasona – Talidomida Ciclofosfamida – Dexametasona – Talidomida Bortezomid - Dexametasona TAMO – Alternativa prometedora en pacientes < de 70 años con solo uno o dos órganos afectados Respuestas hematológicas y de órganos pero Gran morbimortalidad relacionada con el trasplante Tasa de mortalidad por el trasplante: 25 al 30%

61 Caso Clínico Paciente de 39 a ñ os, sin antecedentes cl í nicos relevantes Inicia su enfermedad hace aproximadamente 4- 5 meses con edemas progresivos de Miembro Inferiores Evaluada por nefrolog í a donde se constata S í ndrome Nefr ó tico con Proteinuria Inicial de 10.2g/24hs

62 Biopsia Renal Cilindro córtico medular que contiene hasta 15 glomérulos por corte, los mismos se hallan difusamente alterados por el deposito de un material acidófilo homogéneo en el mesangio y paredes capilares (subendotelial y subepitelial). Positivos con el Rojo Congo y Tioflavina T. Túbulos con atrofia (1%). Intersticio con fibrosis leve. En la muestra se incluye un segmento de pared arterial con leve fibrosis intimal. Algunas arteriolas presentan hipertrofia muscular y otros escasos depósitos de amiloide segmentarios. Inmunofluorescencia IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y Fibrinógeno: Negativos. Cadenas Lambda Positivas en mesangio glomerular. Inmunohistoquimica. Proteína Amiloide A. negativa. Dco de Amiloidosis Renal Clase IV (deposito difuso mesangiocapilar).

63 Examen Físico se encuentra en regular estado gral, debilidad generalizada, con edemas de MMII, no impresiona hepatoesplenomegalia, no púrpura ni signos de equimosis en piel, no impronta de lengua, como así tampoco hipotensión postural, no signos de disautonomia, si refiere parestesias en extremidades a predominio de manos, también refiere alteraciones en el ritmo evacuatorios con periodos de constipación que alteran con episodios de diarrea.

64 Estudios Hto 38.7 hb 13.2, plaq , Gb (69/21/7/1/0), VSG 50 TGP/O 14/17 FAL 136 (normal) Creat 0.6, urea 29, Clearance de Creat ml/min, calcio 7.7, Fosfatemia 4.2. Coagulograma normal. TP 40% Kptt 30. Proteinograma Electrofor é tico:P:T: 4.1/Alb.:2.12 /0.17 /0.78 /0.48 /0.55 de Gamma. Inmunofijacion Negativa. Uroproteinograma g/24hs de proteinuria glomerular de alta Selectividad. Bence Jones Negativa. Ecocardiograma: Diametros del VI conservado, Función sistólica Normal AI y RAo Normal, septum normal, no signos de Derrame pericardico. Fracción de acortamiento 44%. ECG Normal, en trazado y en la intensidad del Voltaje. Troponina T / I : Normal. BNP 758 (alterado > de 450)

65 Estudios II Ecografía Abdominal: Hígado y bazo con diámetros conservados, homogéneos. EMG de 4 Miembros: Dentro de características normales (Velocidad de Conducción Motora y Sensitiva Normal, P.U.M Normales, Fibrilaciones ausentes, patrón de Reclutamiento: interferencial).

66 Estudios III Estudio de Medula Ósea: CMF: 2% de células plasmáticas Patológicas Monoclonales cadena Lambda (citoplasmática) Expresión fuete de CD38++, CD Anatomía Patologica: celularidad del 60% relación M/E conservada, se identifica un 12% de células plasmáticas siendo positivas para CD138 y cadena liviana Lambda. Se observa deposito de material amiloide (positivo con Rojo Congo y Tioflavina T/ luz polarizada) en tejido adventicial perivascular. Trama reticulinica Conservada. CTG 46 XX [15]. Dco Plasmocitosis Monoclonal / Amiloidosis.

67 Estudios IV Biopsia de Grasa Subcutánea: Deposito de un material acidófilo homogéneo, entre células grasas y en segmento de pared vascular, que muestra positividad con Rojo Congo y Tioflavina T. Con Diagnostico de: AMILOIDOSIS PRIMARIA SISTEMICA TIPO AL.

68 Tratamiento Inicia Tratamiento con Protocolo CTD (Ciclofosfamida 500 mg VO días , Talidomida 100mg/día continuo; Dexametasona 40 ciclos de 4 días 1-4 y 9-12)

69 Evolución Luego de completar 2 ciclos de tratamiento intercurre con dos internaciones 1 º con cuadro de disnea, se descarta TEP, completa tto ATB por Neumon í a, 20 d í as posteriores 2 º nuevo episodio de astenia y disnea progresiva hasta CF IV- reposo- se constata derrame pleural bilateral con franco predominio derecho casi masivo, requiere drenaje con caracter í sticas de trasudado, se asume como probable etiolog í a por Insuficiencia cardiaca congestiva.

70 Evolución Debido a esta intercurrencia se asume como progresión de enfermedad sistémica. Realizando 5º ciclo de Bortezomib asociado Ciclofosfamida y dexametasona (CyBorD). En plan de reevaluacion general, con nuevo dosaje de BNP/ProBNP., Troponina T/I, Cadenas Livianas Libres.

71 Evolucion Se realiza Nueva Bp de Medula que evidencia dismunucion del componente amiloide. Cadenas Livianas Libre: precipitacion muy debil – Normalizacion de ProBNP Se asume como buena Respuesta Parcial se encuentra en plan de Consolidar con TAMO

72 ¡MUCHAS GRACIAS!

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