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LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS FISIOPATOLOGIA. Enfermedades Hematológicas Malignas Leucemias Linfoides Agudas Linfoides Desordenes Linfoides Crónicos Leucemias.

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1 LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS FISIOPATOLOGIA

2 Enfermedades Hematológicas Malignas Leucemias Linfoides Agudas Linfoides Desordenes Linfoides Crónicos Leucemias Mieloides Agudas Mieloides Desordenes Mieloideos Crónicos

3 DESORDENES MIELOIDES CRONICOS Síndromes Mielodisplásicos Enfermedades Mieloproliferativas/Mielodisplásicas Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

4 Leucemia Mieloide Crónica Policitemia Vera Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide Trombocitemia Esencial Enf. Mieloproliferativa Crónica, no Clasificable

5 Leucemia Mieloide Crónica

6 Leucemia Mieloide Crónica Introducción Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas Compromete líneas-Mieloide-Monocítica -Megacaricítica-Eritroide-Linfoide Representa el 15% de todas las leucemias del adulto Incidencia de 1 a 2 casos por habitantes por año Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a culquier edad, inclusive en niños El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposición a excesiva radiación ionizante 66 casos por hab por año en Japon entre

7 Leucemia Mieloide Crónica Citogenética Cromosoma Filadelfia Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-) Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11) Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9 La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd

8 LMC Clínica y Diagnóstico Fase Crónica Fase Acelerada Crisis Blástica

9 LMC Clínica y Diagnóstico Fase Crónica Clínica: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia. Sangre periférica: leucocitosis neutrofílica (>25.000), con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros. Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis (> ), FAL, hiperuricemia, B12 sérica y LDH elevadas. MO: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos, predominio de mielocitos y metamielocitos. Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de fibras de reticulina.

10 LMC Clínica y Diagnóstico Fase Acelerada Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia Aumento del score FAL Anemia, trombocitopenia (< ) y leucocitosis resistentes a la quimioterapia. Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20% Blastos en S/P o MO entre 10% a 20% Blastos + promielocitos en MO > 30% Anomalías citogenéticas adicionales

11 LMC Clínica y Diagnóstico Crisis Blástica Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o MO Medulares Pueden ser: Esplenica Extramedulares Ganglionar 50% Mieloides25% Linfoides

12 LMC Tratamiento De las complicaciones Específico

13 LMC Tratamiento De las complicaciones Hiperleucocitosis: > Leucoferesis Hidroxiurea ( la mortalidad por leucostasis y los eventos cerebrovasculares) Esplenomegalia masiva. Esplenectomia (en caso de malestar físico)

14 Tratamiento Objetivos 1- Controlar las manifestaciones hematológicas de la enfermedad. 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida. (la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de toda estrategia terapéutica)

15 LMC Tratamiento Específico Busulfan Hidroxiurea INF-. 3 MU 3 veces por semana 5 MU/m 2 diarios INF- /Ara C Imatinib (Glivec) mg/día Trasplante Autólogo de Médula Osea Trasplante Alogeneico de Médula Osea

16 Criterios de Respuesta al Tratamiento Respueta Hematológica Completa: Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos <10.000; Plaq. < ) No células inmaduras en sangre periférica. Ausencia de todos los sintomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia

17 Criterios de respuesta al Tratamineto Respuesta Citogenética Completa: Cromosoma Ph ausente en todas las metafases Respuesta Citogenética Parcial: Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases Respuesta Citogenética Menor: Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta completa y a la parcial (Ph < 35%)

18 Criterios de respuesta al Tratamineto Biológica o Molecular Completa: sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl Parcial: con evidencias de enfermedad residual Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA

19 LMC Tratamiento Busulfan Hidroxiurea Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de los pacientes. Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión del clon con cromosoma Ph+) Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan > duración de la Fase Crónica47 vs 37 meses > sobrevida global58 vs 45 meses Menor toxicidad.

20 LMC Tratamiento INF-A Respuesta Hematológica Completa: 70% - 80% de los pacientes Respuesta Citogenética: 50% – 60% Mayor: 30%- 40% Completa: 20% - 25% Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes con vida a los 6 y 7 años

21 LMC Tratamiento INF-A + Cytarabina INF-A 5MU/m 2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20 mg/m 2 día por 10 días mensualmente). > RHC a los 6 meses 66% vs 50% > RCG a los 12 meses: Total 61% vs 50% Mayor 38% vs 26% > Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%

22 LMC Tratamiento INF-A + Cytarabina INF-A 5MU/m 2 + bajas dosis cytarabina diarias (10 mg/día). > Respuesta Citogenética: Total 74% Mayor 50% Asociado a menos complicaciones gastrointestinales ( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por mielosupresión.

23 Protein Kinasas como blancos terapeuticos Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos. La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular. Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva. La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL de la LMC

24 BCR/ABL Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en señales de transducción en las stem cells provocando mitosis anormales y expanción neoplásica. Reduce la adhesión celular al estroma,alterando señales de membrana mediadas por moléculas de citoadhesión, lo que permite que los progenitores mieloides se mantengan mas tiempo en fase de proliferación antes de ir a la diferenciación. Disminuye la respuesta celular al estímulo apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon leucémico

25 LMC Tratamiento Imatinib (STI571) Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, ya que esta mutación esta presente en casi todos los pacientes con LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en la habilidad de inducir leucemia. El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineas mieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero es minimamente peligroso para las células normales.

26 LMC Tratamiento Imatinib (Glivec) Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553 INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses RCG Mayor: 87,1% vs 34,7% RCG Completa:76,2% vs 14,5% Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis blástica 96,7% vs 91,5%

27 Resistencia Primaria National Comprehensive Cancer Network Falla en Lograr: Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses Respuesta Citogenética: a los 6 meses Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses

28 Imatinib mesilato Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa Resp.Hematológica Completa:95,3% RC Mayor85,2% Citogenética Completa73,8% Citogenética Parcial11,4%

29 Mecanismos de Resistencia Dependientes del Bcr/Abl: Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales: ATP-binding loop (P-loop) Contact site (T315 y F317) SH2 binding site A-loop Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl

30 Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl) Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/Src. No actua sobre la mutación T315I Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la T315I.

31 LMC Tratamiento Trasplante Autólogo de Médula Osea Fundamento: algunos investigadores demostraron la coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC. Criopreservación con purga in vitro o in vivo. Criopreservación en fase crónica para reinfundir en aceleración.

32 LMC Rol del Trasplante de Precursores Hematopoyéticos El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años, que tengan un donante histoidéntico relacionado. Estos resultados estan determinados por varios factores: Edad del paciente Intervalo del diag al trasplante Grado de hitocompatibilidad Fase de la enfermedad

33 IBMTR LMC Fase Crónica Probabilidad de sobrevida a los 3 años Donante hermano HLA identico 69±2%trasplante antes del año 57±3%trasplante después del año Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT) 54±5%trasplante antes del año 46±3%trasplante después del año

34 CLASIFICACION OMS, NEOPLASIAS LINFOIDES Neoplasia Células B I. Neoplasia de precursores de células B: - Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores B II. Neoplasia de células B periféricas (maduras). - LLC B/ linfoma linfocítico de células pequeñas - Leucemia Prolinfocitica - Linfoma linfoplasmocitico - Linfoma de la zona marginal esplénica. (con o sin linfocitos vellosos ) - Leucemia de Células Vellosas - Plasmocitoma/Mieloma de células plasmáticas - Linfoma células B Zona Marginal Extranodal (Linfoma de MALT) - Linfoma células B Zona Marginal Nodal (con o sin células B monocitoides) - Linfoma Folicular - Linfoma de células del Manto - Linfoma Difuso de Celulas Grandes B - Primario Mediastinal - Primario Intravascular - Primario de efusión o de cavidades - Rico en células T e Histiocitos –Linfoma Burkitt/ tipo Burkitt Neoplasias Células T y NK I. Neoplasias de Precursores T - Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores T II. Neoplasias de células T y NK periféricas (maduras) - Leucemia prolinfocítica T - Leucemia linfocítica de células T granulares - Leucemia agresiva de células NK - Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI +) - Linfoma de células T/NK extranodal, de tipo nasal - Linfoma de células T asociado a enteropatía - Linfoma T gamma-delta Hepatoesplénico - Linfoma de células T subcutáneo tipo paniculítis - Micosis Fungoides/Sezary - Linfoma anaplástico de células grandes, T/Nulas CD 30 +, primario cutáneo - Linfoma T Periférico no especificado - Linfoma Angioinmunoblástico de células T - Linfoma anaplástico de células grandes, T/Nulas CD 30 +,primario sistémico

35 Leucemias Crónicas Linfoides Linaje B Leucemia Linfática Crónica (LLC) Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B) Leucemia de células Vellosas (LCV) Linaje T Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T) Leucemia Linfocítica de Células T Granulares Leucemia Agresiva de Células NK Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+

36 LLC Introducción Es una neoplasia hematológica que se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos bastante maduros en: –Sangre periférica –Médula ósea –Ganglios Linfáticos –Bazo –Higado –Otros organos

37 LLC Introducción La LLC es frecuentemente descripta como una enfermedad indolente pero no es asi para al menos el 50% de los pacientes. Las curvas de sobrevida muestran que muchos pacientes mueren temprano, y la falta de plateau, que la enfermedad usualmente no se cura. La sobrevida promedio es de 6 años.

38 LLC Sintomas de Presentación Linfadenopatias(87%) Esplenomegalia(54%) Hepatomegalia(14%) Anemia Hemolítica Coombs +(10%) Hipogammaglobulinemia(10%) Hipergammaglobulinemia o aun gammopatia monoclonal(15%)

39 LLC Diagnóstico Linfocitosis en S/P: > (NCIWG) > (IWCLL) Duración de la linfocitosis > 2 meses MO infiltración > 30% linfocitos de aspecto maduro. Inmunomarcación: 95% de los casos B CD 5+; CD 19+; CD 23+; CD 22 debil; CD 20 debil; SmIg debil; FMC7 neg

40 Factores Pronósticos Edad ? Pacientes añosos tienen peor pronóstico que los jóvenes Cuando se excluyen las causas de muerte no relacionadas a LLC, los pacientes jovenes (< 50 años) no tienen mejor sobrevida que los viejos. La sobrevida media de los menores de 50 años, que corresponden al 5-7% de los pacientes, es al menos 20 años mas corta que en los grupos control. Sexo Las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres

41 Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Binet EstadioClínicaSobrevida A< de 3 areas linfáticas>10 años B de 3 ares linfáticas5 años CHb < 10 y/o Plaq. < años

42 Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Rai Clínica y LaboratorioSobrevidaRiesgo 0Solo linfocitosis SP y MO>10 añosBajo ILinfocitosis + Adenop8 añosIntermedio IILinfo. + esplenomegalia y/o Hepatomegalia 6 añosIntermedio IIILinfo.+ anemia (Hb<11)2 añosAlto IVLinfo.+ trombocitosis (Plaq.< añosAlto

43 Factores Pronósticos Tiempo de duplicación linfocitaria 12 meses Patrón de infiltración en Médula Osea: Infitración difusa: peor pronóstico Infiltración No difusa (nodular, intersticial o mixto) mejor pronóstico

44 La estadificación clínica no permite predecir si va haber y que tan rápida será la progresión de la enfermedad en un paciente diagnosticado en estadio temprano. Dado que 80% se diagnostica en estadios tempranos de la enfermedad, hay una necesidad en identificar marcadores que ayuden a redefinir estos individuos.

45 LLC Nuevos Factores Pronósticos IgVH Genes Mutation: Mutación de los genes de los segmentos variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Citogenéticos por FISH CD38 Zap-70

46 IgVH Gene Mutations Sobrevida media (desde el diagnóstico de LLC) Grupo Mutado20 + años Grupo sin mutar 9 años La Mutación IgVH no esta disponible a la clínica, esta aún en el area de investigación.

47 Pronóstico en LLC y expresión de CD38 CD 38 no expresadoSobrevida 20 + años CD 38 expresado Sobrevida 10 años

48 Pronóstico en LLC y expresión de ZAP-70 ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa ZAP-70 Positivo: Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD 38 positivo) ZAP- 70 Negativo: Se correlaciona fuertemente con la mutación de la IgVH (CD 38 negativo)

49 Citogenético por FISH Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH CariotipoSobrevida (meses) 13 q-36% %114 Normal18% q-17%79 17 p-7%32

50 LLC Factores de Alto Riesgo 1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos 3. No mutación de IgVH gene 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo (11q- ; 17p-) 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C 6. Tiempo de duplicación linfocitaria < 12 meses 7. Beta-2 microglobulina elevada 8. Timidin Kinasa sérica elevada 9. Transformación a células grandes (Sind. Richter)

51 LLC Tratamiento Quien debe comenzar con tratamiento Los que tengan sintomas B -Perdida de peso, decaimiento -Sudoración nocturna -Organomegalia progresiva -Anemia, Trombocitopenia - AHAI o PTI que no responda a esteroides

52 LLC Tratamiento Clorambucilo Fludarabine Fludarabine + Ciclofosfamida Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52 Trasplante Autólogo de Médula Osea Trasplante Alogeneico de Médula Osea

53 Leucemia de Células Vellosas Esplenomegalia Ausencia de Adenomegalias Pancitopenias Variables con Monocitosis Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP Fosfatasa Acido Tartrato Resistente + FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac) CD 5-; CD 21-; CD % de todas las Leucemias del Adulto

54 Leucemia de Células Vellosas Tratamiento Analogos de puninas: Cladribine Pentostatin Interferon (INF alpha) Rituximab Esplenectomia


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