CONTROL DEL METABOLISMO ENERGÉTICO POR ÁCIDOS BILIARES Dr

Presentación del tema: "CONTROL DEL METABOLISMO ENERGÉTICO POR ÁCIDOS BILIARES Dr"— Transcripción de la presentación:

1 CONTROL DEL METABOLISMO ENERGÉTICO POR ÁCIDOS BILIARES Dr
CONTROL DEL METABOLISMO ENERGÉTICO POR ÁCIDOS BILIARES Dr. Juan Carlos Laguna Egea 8º Curso de Lipidología Clínica y Factores de Riesgo Cardiovascular de la FIPEC Casa de la Convalescència Barcelona, 25 de noviembre de 2010

2 PAPEL FISIOLÓGICO DE LOS ÁCIDOS BILIARES
Única vía de eliminación del colesterol Emulsificación y absorción de las grasas de los alimentos Activadores fisiológicos de receptores Nucleares: FXR Metabotrópicos: Receptores TGR5 Tradicionalmente, se atribuye a los ácidos biliares (AB) dos funciones fisiológicas capitales: . Eliminación del colesterol a través de la bilis. Los AB se sintetízan a partir de colesterol en el hígado y son la única forma que tiene el organismo de eliminar el exceso de colesterol, conjuntamente con el que se elimina de forma inalterada en la bilis y el que se pierde diariamente por vía fecal. . Facilitar la emulsificación de las grasas de los alimentos, su acceso a enzimas lipolíticos digestivos y, por tanto, su digestión y absorción a nivel intestinal. Datos recientes indican que los AB tienen también una misión hormonal en el control del metabolismo energético del organismo, interaccionando con dos tipos de receptores: el receptor nuclear FXR y el receptor metabotrópico TGR5

3 EL RECEPTOR NUCLEAR FXR
El receptor FXR es un factor de transcripción activado por ligando (los AB son ligandos fisiológicos del receptor FXR). El receptor FXR actúa normalmente formando heterodímeros con otro receptor nuclear, el receptor RXR (los ácidos retinóicos son ligandos endógenos del receptor RXR). Una vez activados por sus respectivos ligandos, el heterodímero se une a la zona promotora de los genes diana de FXR, a un elemento de respuesta a FXR caracterizado por ser una repetición invertida de 5 nucleótidos, separada por un nucleótido inespecífico. La unión del heterodímero a su elemento de respuesta activa la maquinaria transcripcional incrementando la expresión de los genes diana de FXR Los receptores nucleares son factores de transcripción activados por ligandos El receptor FXR es un receptor nuclear de tipo II que heterodimeriza con RXR

4 EL RECEPTOR NUCLEAR FXR
La modificación de la expresión génica por FXR tiene diversas consecuencias en los tejidos insulinodependientes: . Incremento de la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético, por incremento de la expresión, entre otros, de los transportadores a la glucosa GLUT4 i de las proteínas IRS (Proteínas substrato del receptor a la insulina) . Incremento de la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, por mecanismos similares a los descritos en el músculo esquelético. Además, se incrementa la producción de adiponectina y se reduce la producción de adipocitocinas antiinflamatorias . A nivel hepático, un efecto dual, favoreciendo el incremento de las reservas de glucógeno y el metabolismo lipídico. La activación de FXR conlleva una reducción de la síntesis hepática de triglicéridos, un mayor aclaramiento de las VLDL plasmáticas y del colesterol-HDL. En conjunto, estos efectos conllevan a una reducción de las concentraciones plasmáticas de TG-VLDL, colesterol-HDL y glucosa, y a una mejora generalizada de la sensibilidad a la insulina del organismo S. Fiorucci y col TMM 13: e Y. Zhang y col Febs Lett 582:10-18

5 EL RECEPTOR METABOTRÓPICO TGR5
C. Thomas y col. Nature Rev Drug Discov 2008 7: La activación de los receptores metabotrópicos TGR5 por ácidos biliares conlleva, en los tejidos diana, a un incremento de la concentración intracelular del AMPc, activación de la cinasa PKA y, consecuentemente, del factor de transcripción CREBP (proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc), facilitando el incremento de la expresión de los genes diana de CREBP. Como consecuencia, se produce: . Un incremento de la liberación de incretinas intestinales, en concreto, el péptido similar a glucagón de tipo 1 . Un incremento de la producción hepática de NO, por inducción de la expresión de la NO sintasa endotelial, que ejerce un efecto hepatoprotector . Un incremento del gasto energético del organismo, a través de una mejora de la eficiencia de la señal de las hormonas tiroideas (incremento de la expresión del enzima responsable de la activación metabólica de T4 a T3) y de la fosforilación oxidativa muscular (incremento de la expresión de la proteína PGC1-alfa) En conjunto, la activación de los receptores TGR5 por AB activa el consumo energético del organismo, contribuyendo al control del peso corporal, y mejora el metabolismo glucídico, a través de la activación del sistema de las incretinas.

6 EFECTO DE LAS RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
rLDL HMG CoA LDL HMG CoA Rd - Mevalonato rLDL SREBP-2 Colesterol LDL Col-7-hidroxilasa Ac. Biliares Resina- A.B. LDL rLDL Ciclo enterohepático LDL Excreción A.B. Interrupción del ciclo enterohepático de los ácidos biliares: Reducción cLDL Cambio en la composición en ácidos biliares de la bilis (enriquecimiento relativo en AB trihidroxilados – ác. cólico) Modulación de la actividad de los receptores FXR y TGR5: Incremento de Tg-VLDL y descenso col-HDL Reducción glucemia, glucosuria y Hb glicada Reducción peso corporal La utilización de las resinas de intercambio iónico, al incrementar la eliminación fecal de AB, inducen: . Reducción de la concentración plasmática de cLDL, ya que se incrementa tanto la síntesis como la captación hepática de colesterol ( a través de los receptores a las LDL). Este colesterol será utilizado por el hígado para sintetizar nuevos AB que compensen las pérididas inducidas por la intervención farmacológica. . Un incremento en las concentraciones plasmáticas de TG-VLDL y colesterol-HDL, probablemente por un déficit de activación del receptor FXR. . Una reducción de la glucemia, glucosuria, HB glicada y peso corporal, que indica una mejora generalizada del metabolismo energético y de la sensibilidad del organismo a la insulina. En un principio, estos efectos son difíciles de explicar, si se tiene en cuenta lo descrito anteriormente sobre las repercusiones metabólicas de la activación de los receptores FXR y TGR5 por los AB. Sin embargo, se conoce que las resinas de intercambio iónico, debido a diferencias en la afinidad para con las distintas moléculas de AB, enriquecen proporcionalmente la bilis en AB trihidroxilados, como el ácido cólico, disminuyendo la proporción de AB dihidroxilados (ácido quenodeoxicólico). En la actualidad se investiga si este cambio en las proporciones de los diversos ligandos de los receptores FXR y TGR5 podría explicar el hecho de que, mientras que las resinas de intercambio iónico anulan el efecto de los AB sobre el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol HDL, no sólo mantienen, sino que potencian, los efectos sobre el metabolismo energético y la sensibilidad a la insulina de los mismos.