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METABOLISMO LIPIDICO ISOPRENOIDESCOLESTEROL. METABOLISMO LIPIDICO BIOSINTESIS DE LOS ISOPRENOIDES.

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1 METABOLISMO LIPIDICO ISOPRENOIDESCOLESTEROL

2 METABOLISMO LIPIDICO BIOSINTESIS DE LOS ISOPRENOIDES

3 METABOLISMO LIPIDICO COLESTEROL Presente en los tejidos y en el plasma Presente en los tejidos y en el plasma La mayor parte del colesterol se encuentra en forma esterificada ( ester de colesterilo) La mayor parte del colesterol se encuentra en forma esterificada ( ester de colesterilo) Transportado en lipoproteínas del plasma Transportado en lipoproteínas del plasma La proporción mas elevada de colesterol se encuentra en las LDL La proporción mas elevada de colesterol se encuentra en las LDL Funciones: Funciones: a. Componente estructural esencial de membranas b. Componente de la capa externa de las lipoproteínas plasmáticas c. Precursor de esteroides (corticoesteroides,hormonas sexuales) d. Precursor de ácidos biliares( transporte inverso del colesterol) e. Precursor de vitamina D f. Constituyente principal de cálculos biliares g. Procesos patológicos; factor en la génesis de ateroesclerosis

4 METABOLISMO LIPIDICO COLESTEROL Esterol principal en el hombre Esterol principal en el hombre Fuentes del que se utiliza en todo el cuerpo: Fuentes del que se utiliza en todo el cuerpo: A. Alimentación: como ester de colesterilo,se hidroliza a colesterol (yema de huevo, carne, hígado, cerebro) B. Síntesis de novo (700 mg / día) > al 50% Del colesterol absorbido el 80 al 90% se esterifica en la mucosa del intestino de con los ácidos grasos de cadena larga Del colesterol absorbido el 80 al 90% se esterifica en la mucosa del intestino de con los ácidos grasos de cadena larga El colesterol que proporciona la LDL inhibe la síntesis de colesterol El colesterol que proporciona la LDL inhibe la síntesis de colesterol La biosíntesis se estimula cuando la alimentación tiene poco colesterol La biosíntesis se estimula cuando la alimentación tiene poco colesterol

5 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL Citoplasma de las células nucleadas de la mayoría de los tejidos : Citoplasma de las células nucleadas de la mayoría de los tejidos : A. Glándulas suprarrenales B. Ovarios C. Testículos D. Piel E. Intestino F. Hígado El hígado y el intestino aportan cada uno casi 10% de la síntesis total en humanos El hígado y el intestino aportan cada uno casi 10% de la síntesis total en humanos

6 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL Tres fases : Tres fases : 1. Formación de HMG-CoA ( Beta-hidroxi-beta- metilglutamil-CoA) a partir de acetil –CoA 2. Conversión de HMG-CoA en escualeno 3. Conversión del escualeno en colesterol

7 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL PRIMERA FASE Proceso extramitocondrial (citoplasmático): Proceso extramitocondrial (citoplasmático): La condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar Beta- cetobutiril-CoA (acetoacetil-CoA ), catalizada por la tiolasa La condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar Beta- cetobutiril-CoA (acetoacetil-CoA ), catalizada por la tiolasa La beta-cetobutiril se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar :Beta – hidroxi-beta- metilglutaramil-CoA (HMG-CoA), catalizada por la beta-hidroxi-beta- metilglutaril-CoA sintasa (HMG- CoA sintasa ) La beta-cetobutiril se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar :Beta – hidroxi-beta- metilglutaramil-CoA (HMG-CoA), catalizada por la beta-hidroxi-beta- metilglutaril-CoA sintasa (HMG- CoA sintasa )

8 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE Reducción de la HMGO- CoA (Beta-hidroxi-beta- metilglutaramil-CoA) para formar mevalonato Reducción de la HMGO- CoA (Beta-hidroxi-beta- metilglutaramil-CoA) para formar mevalonato La enzima limitante: HMGO-CoA reductasa es el paso limitante de La velocidad de síntesis de colesterol La enzima limitante: HMGO-CoA reductasa es el paso limitante de La velocidad de síntesis de colesterol

9 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE La reducción a mevalonato mediante NADPH catalizado por HGM-CoA reductasa La reducción a mevalonato mediante NADPH catalizado por HGM-CoA reductasa Etapa reguladora principal en la vía de la síntesis de colesterol Etapa reguladora principal en la vía de la síntesis de colesterol Sitio de acción de la clase mas eficaz de fármacos que disminuyen el colesterol Sitio de acción de la clase mas eficaz de fármacos que disminuyen el colesterol Inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas) Inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas) A. Simvastina d. lovastina B. Atorvastina C. pravastina

10 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE El mevalonato se convierte en farnesilpirofosfato catalizada por la mevalonato quinasa El mevalonato se convierte en farnesilpirofosfato catalizada por la mevalonato quinasa La fosforilación del farnesilpirofosfato por la fosfomevelonato quinasa da lugar a 5- pirofosfomevelonato La fosforilación del farnesilpirofosfato por la fosfomevelonato quinasa da lugar a 5- pirofosfomevelonato

11 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE El 5pirofosfomevelonato se convierte en isopentenilpirofosfato por un proceso de descarboxilacion y una deshidratación;pirofosfo mevolanato descarboxilasa El 5pirofosfomevelonato se convierte en isopentenilpirofosfato por un proceso de descarboxilacion y una deshidratación;pirofosfo mevolanato descarboxilasa

12 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE El isopentilpirofosfato se transforma en su isomero dimetilalilpirofosfato por la isopentenilpirofosfatoiso merasa sobre una molécula orgánica denominada grupo atilo El isopentilpirofosfato se transforma en su isomero dimetilalilpirofosfato por la isopentenilpirofosfatoiso merasa sobre una molécula orgánica denominada grupo atilo

13 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE La condensación entre el isopentilpirofosfato y el dimetilalilpirofosfato genera el geranilpirofosfato catalizado por la dimetilaliltransferasa La condensación entre el isopentilpirofosfato y el dimetilalilpirofosfato genera el geranilpirofosfato catalizado por la dimetilaliltransferasa Condensación del geranilpirofosfato y el isopentenilpirofosfato da lugar al farnesilpirofosfato catalizado por la geraniltransferasa Condensación del geranilpirofosfato y el isopentenilpirofosfato da lugar al farnesilpirofosfato catalizado por la geraniltransferasa La condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato catalizado por la farnesiltransferasa forma el escualeno La condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato catalizado por la farnesiltransferasa forma el escualeno

14 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL TERCERA FASE Unión del escualeno a una proteína transportadora especifica denominada proteína transportadora de esteroles Unión del escualeno a una proteína transportadora especifica denominada proteína transportadora de esteroles La conversión del escualeno en lanosterol tiene lugar con el intermediario unido a la proteína La conversión del escualeno en lanosterol tiene lugar con el intermediario unido a la proteína Reacciones de conversión del lanosterol en colesterol se dan en membranas microsomicas ( 20 reacciones) Reacciones de conversión del lanosterol en colesterol se dan en membranas microsomicas ( 20 reacciones) Conversión de lanosterol a 7- deshidroxicolesterol en la membrana de del retículo endoplasmico este se reduce por el NADH para formar colesterol Conversión de lanosterol a 7- deshidroxicolesterol en la membrana de del retículo endoplasmico este se reduce por el NADH para formar colesterol

15 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL REGULACION se ejerce cerca del inicio de la vía en el paso de la HMG-CoA reductasa se ejerce cerca del inicio de la vía en el paso de la HMG-CoA reductasa El mevalonato, el producto inmediato de la vía y el colesterol el producto principal inhiben a la HMG-CoA reductasa en el hígado El mevalonato, el producto inmediato de la vía y el colesterol el producto principal inhiben a la HMG-CoA reductasa en el hígado La insulina o la hormona tiroidea aumentan la actividad de la reductasa La insulina o la hormona tiroidea aumentan la actividad de la reductasa El gluagón y los glucocorticoides disminuyen la actividad de la HMG-CoA reductasa El gluagón y los glucocorticoides disminuyen la actividad de la HMG-CoA reductasa Variación diurna tanto en la síntesis de colesterol como en la actividad de la reductasa Variación diurna tanto en la síntesis de colesterol como en la actividad de la reductasa Efecto del aumento del colesterol intracelular, disminuye la síntesis de receptores celulares de colesterol Efecto del aumento del colesterol intracelular, disminuye la síntesis de receptores celulares de colesterol

16 METABLISMO LIPIDICO DEGRADACION DEL COLESTEROL El mecanismo mas importante para degradar y eliminar colesterol es la síntesis de ácidos biliares El mecanismo mas importante para degradar y eliminar colesterol es la síntesis de ácidos biliares Se convierte en derivados cuya mayor solubilidad permiten su eliminación Se convierte en derivados cuya mayor solubilidad permiten su eliminación Cada día se eliminan del cuerpo cerca de 1g de colesterol Cada día se eliminan del cuerpo cerca de 1g de colesterol A. Ácidos biliares primarios ; se sintetizan en el hígado a partir del colesterol: 1. Ácidos cólicos (mayor proporción) 2. Ácidos quenodesoxicolico Pasos; Pasos; a. 7-alfa-hidroxilasa ;enzima microsomica ( limitante de velocidad de síntesis) b. Esterol 27-hidroxilasa (vía mitocondrila) Los ácidos biliares primarios entran a la bilis cono conjugados de glicina o taurina ( glucolato,taurocolato,dexocilcolato) Los ácidos biliares primarios entran a la bilis cono conjugados de glicina o taurina ( glucolato,taurocolato,dexocilcolato)

17 METABOLISMO LIPIDICO DEGRADACION DEL COLESTEROL B. Ácidos biliares secundarios: los ácidos biliares primarios por La actividad de bacterias intestinales experimentan cambios( 7-alfa- deshidroxilacion): 1. Ácido desoxicolico 2. Ácido litocólico

18 METABOLISMO LIPIDICO DEGRADACION Y ELIMINACION DEL COLESTEROL Los ácidos biliares primarios y secundarios los absorbe casi exclusivamente el ileon Los ácidos biliares primarios y secundarios los absorbe casi exclusivamente el ileon 98% a 99% regresan al hígado mediante circulación portal lo que se denomina circulación enterohepática 98% a 99% regresan al hígado mediante circulación portal lo que se denomina circulación enterohepática El ácido litocólico no es reabsorbido por ser insoluble El ácido litocólico no es reabsorbido por ser insoluble Pequeña proporción es eliminada en las heces lo que es una vía de eliminación del colesterol Pequeña proporción es eliminada en las heces lo que es una vía de eliminación del colesterol

19 Hormonas Esteroideas El colesterol es la fuente biosintetica de todas las hormonas esteroideas El colesterol es la fuente biosintetica de todas las hormonas esteroideas Los principales órganos implicados en la síntesis son; Los principales órganos implicados en la síntesis son; 1. Las gónadas 2. La corteza suprarrenal 3. La placenta en mujeres embarazadas

20 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS La reacción inicial es la conversión del colesterol en pregnenolona catalizada por la desmolasa una enzima mitocondrial formada por dos hidrolasas La reacción inicial es la conversión del colesterol en pregnenolona catalizada por la desmolasa una enzima mitocondrial formada por dos hidrolasas La pregnenolona se traslada al reticuloendoplasmico donde se convierte en progesterona La pregnenolona se traslada al reticuloendoplasmico donde se convierte en progesterona La pregnenolona y la progesterona so precursoras de las demás hormonas esteroideas La pregnenolona y la progesterona so precursoras de las demás hormonas esteroideas

21 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS BIOTRANSFORMACION Los procesos enzimáticos por los que el colesterol se convierte en esteroides con actividad biológica así como los medios por los que se inactivan y se preparan para su eliminación Los procesos enzimáticos por los que el colesterol se convierte en esteroides con actividad biológica así como los medios por los que se inactivan y se preparan para su eliminación

22 Eicosanoides Origen común a partir de ácidos grasos poliinsarurados C20,derivados del acido araquidonico Origen común a partir de ácidos grasos poliinsarurados C20,derivados del acido araquidonico 1. Prostaglandinas 2. Tromboxanos 3. Leucotrienos Los eicosanoides biológicamente activos son hormonas de efectos locales y de corta duración Los eicosanoides biológicamente activos son hormonas de efectos locales y de corta duración

23 eicosanoides Las rutas biosinteticas tienen lugar en el retículo endoplasmico. Las rutas biosinteticas tienen lugar en el retículo endoplasmico. se producen en tres fase diferentes; se producen en tres fase diferentes; 1. Liberación del acido araquidonico a partir de los fosfolipidos de la membrana 2. Oxigenación del araquinodato para producir PGH2 3. La conversión de la PGH en otras prostaglandinas o en TXA2

24 BIOSINTESIS DE EICOSANOIDES

25 METABOLISMO LIPIDICO EICOSANOIDES

26 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS SINTESIS DE FOSFATIDILETALONAMINA Y FOSFATIDILCOLINA

27 METABOLISMO LIPIDICO CONVERSION DE FOSFATILIETALONAMINA EN FOSFATILCOLINA

28 METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE FOSFATIDILSERINA

29 METABLISMO LIPIDICO SINTESIS DE ESFINGOLIPIDOS


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