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Joseph L. Goldstein Michael S. Brown. Concentración de Colesterol en sangre elevada Herencia autosomico dominante defecto en la regulación de la síntesis.

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1 Joseph L. Goldstein Michael S. Brown

2 Concentración de Colesterol en sangre elevada Herencia autosomico dominante defecto en la regulación de la síntesis de colesterol

3 Colesterol Componente esencial de la membrana plasmatica. Precursor de hormonas y ácidos biliares. Formacion de la vaina de mielina Es transportado por 2 lipoproteinas

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5 Herencia autosoma dominante HOMOCIGOTAHETEROCIGOTA Mas graveMenos grave INCIDENCIA 1 en 1 millon1 de 500 personas DEFICIENCIA100% RLDL50% RLDL LDL plasma6 A 10 veces2 veces

6 SINTOMATOLOGIA HOMOCIGOTAHETEROCIGOTA HIPERCOLESTEROLEMIA 650 a 1000mg/ dl350 a 550 mg/dl ARCO CORNEALAntes de los 10 años10% Antes de los 30 años 50 % despues XANTOMASCutáneos planar amarillo-naranja Tendon ECCinfancia4° decada ATEROSCLEROSISTempranatemprana INFARTO DE MIOCARDIOAntes de los 20A los 30 MUERTEAntes de los

7 Metabolismo de colesterol tienen lugar en HIGADO e INTESTINO Linfoblastos cultivados de raton y celulas L sintetizan colesterol y que esta sujeta a regulacion por retroalimentacion. Suero presente en el medio celulas cultivadas producen poco colesterol a partir de acetato radiactivo. Se retiran las lipoproteinas aumento de sintesis de colesterol.

8 Se mide la actividad de una unica HMG-CoA reductasa en extracto de fibroblasto

9 Otro estudio lo desmintió Colesterol en etanol en lugar de LDL En presencia de albumina emulsión cuasi- soluble Pero, ¿Cómo, las celulas normales extraen el colesterol de LDL?

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11 CLASE I ALELOS NULOSFalla para producir proteína inmunoprecipitante II ALELOS CON TRANSPORTE DEFECTUOSO Proteínas bloqueadas en el transporte intracelular entre el RE y el complejo de Golgi III UNION DEFECTUOSA ALELOSProteínas que son transportadas a la superficie celular pero no se unen a LDL IV INTERNALIZACION DEFECTUOSA DE ALELOS No pueden agruparse en hoyos revestidos V RECICLAJE DEFECTUOSO DE ALELOSNo pueden descargar LDL endosoma

12 ¿Dónde se degrada el LDL en la célula y cómo ésto suprime la HMG-CoA reductasa? Degradación: Lisosoma (confirmación mediante el uso de Cloroquina y cultivo de fibroblastos de pacientes con déficit genético de LAL).

13 El LDL-Col actúa a varios niveles: o Supresión de la transcripción del gen de HMG-CoA red. o Aceleración de la degradación de la enzima o Estabiliza el contenido de colesterol en célula ( activación de una enzima ACAT) o A través de la vía SREBP, suprime la transcripción del gen del receptor LDL. A través de estos mecanismos, la célula mantiene el nivel de colesterol no esterificado constante en membranas

14 La endocitosis fue demostrada por la utilización de LDL junto a ferritina electrodensa. La eficacia de la internalización esta condicionada por la agrupación de los receptores a los hoyos revestidos predominantemente por Clatrina. En los homocigotas para FH, no unen LDL.

15 En algunos casos como JD, pueden unir pero no internalizar. Estudios moleculares: la mutación de un cambio de pares de bases resulta en un cambio de Tyr por Cys. La Tyr es parte de una secuencia tetramerica (NPVY) que dirige los receptores a los hoyos para la internalización. Una secuencia NPxY que sirve como sitio de unión para proteínas que transmiten señales de regulación. Los receptores pueden ser reciclados. cada particula de LDL contiene aprox moleculas de Col., este rapido reciclaje de los receptores proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de col. a las células

16 Colesterol Producción de Receptores de LDL Producción de HMG-CoA Reductasa A través de Elementos reguladores del esterol unido a proteína (SREBP) Regulación por retroalimentación:

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18 SREBP HMG-CoA ReductasaEstatinaColesterol Receptores de LDLLDL plasmático Efecto neto: -Cantidad de colesterol en hígado se mantiene a un nivel normal -Nivel de LDL-colesterol en sangre disminuye. -Nivel de HDL no cae

19 OTROS TRATAMIENTOS PARA FH EZETIMIBA: reduce la absorción intestinal de colesterol. RESINAS: secuestradores de acidos biliares. ACIDO NICOTINICO: aumenta los niveles de HDL y reduce LDL y TG.

20 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C: Defecto genético en proteína NPC 2 Defecto genético en proteína NPC 1 CARACTERISTICAS NPC1: 1228 aa. / NPC2: 132 aa. Ambas unen el colesterol NPC1 se une a dominio hidrofilo / NPC2 se une a cadena lateral hidrofoba NPC2 dona colesterol al liposoma / NPC1 dona colesterol a liposoma solo en presencia de NPC2 NPC1 se une y libera el colesterol lentamente / NPC2 se une y libera colesterol rapidamente Constante de equilibrio para ambas son similares.

21 Modelo en estudio

22 Los tres conceptos generales que quisieron resaltarse en estos estudios fueron: -El concepto de clasificación selectiva de las proteínas de membrana plasmática, que constituye la base para el agrupamiento del receptor en hoyos revestidos, necesarios para la endocitosis mediada por receptor. -Los conceptos de endocitosis mediada por receptor y receptor de reciclaje. -El concepto de regulación por retroalimentación de los receptores.

23 Del Pozo, Romina Paola González, Melisa Esther Merlo, Yanina Belén

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