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Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica. Clasificación Según Marcadores Biológicos. César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica.

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1 Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica. Clasificación Según Marcadores Biológicos. César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Salamanca

2 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos - El Cáncer de Mama constituye una entidad clínica HETEROGÉNEA - Las Clasificaciones CLINICAS e HISTOLÓGICAS empleadas no permiten en la mayor parte de los casos contemplar la variedad de comportamientos clínicos (pronóstico y respuesta a tratamiento) que acontecen en el curso clínico de la enfermedad. - FACTORES PRONÓSTICOS - FACTORES PREDICTIVOS

3 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos - FACTORES PRONÓSTICOS - Medida biológica o clínica asociada a resultados en términos de SG y/o SLE,en ausencia de un tratamiento específico. - FACTORES PREDICTIVOS - Medida asociada a la respuesta de un tratamiento en particular

4 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. - SUBTIPO HISTOLÓGICO SUBTIPOINCIDENCIA (%)5 y OS (%) Ca. Ductal Infiltrante7080 Ca. Lobulillar Infiltrante1085 Ca. Inespecíficos y lobulillares, ductales inf. Mixtos1380 Ca. Medular385 Ca. Mucinoso (coloide)295 Ca Papilar195 Ca Tubular195

5 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. Berg et al. Cancer 1995

6 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. - GRADO HISTOLÓGICO Tasas de SG Henson et al. Cancer GRADO 1 GRADO II TODOS GRADO 3 GRADO 4 Años

7 FORMACION DE TUBULOSSCORE > 75% %2 < 10%3 PLEOMORFISMO NUCLEAR (Cambios en células) Células uniformes y pequeñas1 Incremento moderado en el tamaño2 Variación muy marcada3 RECUENTO DE MITOSIS > ó mas3 GRADO 13, 4 ó 5 GRADO 26 Ó 7 GRADO 38 Ó 9 GRADO COMBINADO (NOTTINGHAM o SBRM)

8 El Grado es variable pronóstica, independientemente de la forma de medirlo La introducción del SBR disminuyó la variabilidad interobservador La modificación SBR (Nottingham) es variable pronóstica independiente, ampliamente aceptada. RESULTADOS DEL Log Rank Test (RR de M1) SBRNEventosPRR Análisis Multivariante en 650 N0 SBRMSBR con SBR SL RECIDIVA Variablep P TNM SBR TNM MSBR SL METASTASIS TNM SBR TNM MSBR < En los pacientes N0 el Grado (Nottingham) es el factor pronóstico mas fuerte de recidiva y metástasis. Le Doussal. Cancer. 1989

9 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. - TAMAÑO TUMORAL

10 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. - AFECTACIÓN AXILAR Hayes et al. J Natl Cancer Inst. 1996

11 GANGLIOS N0 GANGLIOS 1-3 GANGLIOS 4 Carter et al. Cancer.1989

12 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. - ESTADIO

13 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. - RECEPTORES HORMONALES Rec. ESTRÓGENOSRec. PROGESTERONA%BC PositivoPositivo % PositivoNegativo 30 % NegativoPositivo 30 % NegativoNegativo <10 % Probabilidad de respuesta a tto hormonal en CMM

14 Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. - RECEPTORES HORMONALES RH - RH DESCONOCIDO RH + Quiet et al. J Clin Oncol.95

15 Amplificación de HER2/neu Factor Pronóstico Factor Predictivo Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

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18 Clasificaciones Clínicas e Histológicas Clásicos Modelos Pronósticos y Predictivos LIMITACIONES

19 Desarrollo de una nueva clasificación molecular Desarrollo de nuevas herramientas pronósticas y predictivas

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25 SUBGRUPOSEXPRESI Ó N G É NICA Basal- Like (Cels mioepitleliales) RE-, RP-, HER2-, CK5/6+, CK17+, genes de cels. epiteliales basales. C-KIT, EGFR HER2+ RE-, HER2+, ( genes pr ó ximos a HER2) Luminal A RE++, CK 8+, CK 18+ Luminal B RE+ (Expresi ó n moderada/baja de genes espec í ficos del patron luminal) Mamario Normal Genes de cel. Epiteliales basales Genes de cels epiteliales luminales

26 Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -) Patrón expresión similar a células Epit. Luminales (Superficial) Alta expresión gen RE, y genes asociados a activación RE: LIV1, ciclina D1 Expresión de citoqueratinas de tipo luminal 8/18 20% mutaciones P53. Baja expresión de genes de prolif. Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +) Moderada/Baja expresión de genes RE. Mayor expresión de genes de prolif. Mayor expresión de genes expresados en los subtipos basal-like y cerbB2+. HER2+, RE- Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. No confundir con los tumores HER2+ por IHC ó FISH+ RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III Basal-like Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%) Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina., Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II) Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1 Grado III

27 Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -) 67% de los tumores – Bajo grado – Subgrupo de mejor pronóstico – Baja tasa de recaidas. – Grupo de bajo riesgo (< 10%)(Oncotype DX) – Alta tasa de respuestas a Hormonoterapia – No beneficio de la Quimioterapia. Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +) 16% de los tumores – Moderada/Baja expresión de genes RE – Mayor expresión de genes de prolif. – Grupo de riesgo medio/alto (10-20%; 35%) (Oncotype DX) – Pueden expresar Her2+ – Beneficio de la QT+HT – Probable mayor beneficio de Inh.Aromatasa

28 HER2+, RE- (7%) – Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. – RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III – Mal pronóstico – Alta tasa de respuestas a QT con Antrac y Taxanos (46%). – Tratamiento Diana especifico con Trastuzumab Basal-like (Triple Negativo) (15-20%) Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales – RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%) – Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina., – Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II) – Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1 – Grado III

29 80-90% de los Ca mama con mutaciones en BRCA1 son Basal-Like

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31 Carey LA. Et al The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007

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41 Develop real-time RT-PCR method for paraffin block Select candidate genes (250 genes) Model building studies (N = 447, including 233 from NSABP B-20) Commit to a single 21-gene assay Validation studies in NSABP B-14 and Kaiser Permanente YEAR

42 PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 ESTROGEN ER PR Bcl2 SCUBE2 INVASION Stromelysin 3 Cathepsin L2 HER2 GRB7 HER2 BAG1GSTM1 REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC CD68 16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies CategoryRS (0-100) Low riskRS <18 Int riskRS 18 and <31 High riskRS 31 Paik et al. N Engl J Med. 2004;351: RS = x HER2 Group Score x ER Group Score x Proliferation Group Score x Invasion Group Score x CD x GSTM x BAG1

43 <10% 10-20% 20-35%

44 <10%10-20% 20-35%

45 Estima la recurrencia de pacientes RE+ tratadas con TAM Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de TAM ó de QT CMF Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y Beneficio importante deTAM Alto Riesgo: Beneficio importante de la Quimioterapia. Mínimo beneficio de TAM Sin embargo: – Pacientes con níveles bajos de RE se benefician menos del TAM que con altos níveles – Pacientes con bajo riesgo de recurrencia se benefician menos de la QT

46 VALIDACIÓN MammaPrint TM ESTUDIO MINDACT

47 VALIDACIÓN ONCOTYPE DX TM ESTUDIO TAILORx Group I (RS* <11) Group II (RS* 11-25) Group III (RS* >25) Hormonal therapy Combination chemotherapy + hormonal therapy R R * Oncotype DX recurrence score Physicians choice for hormonal therapy and chemotherapy

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54 Cuestiones Abiertas y Conclusiones...

55 DISPONEMOS EN EL MOMENTO ACTUAL DE NUEVOS TEST (RT- PCR Y DNA-MICROARRAYS) QUE PROPORCIONAN NUEVAS CLASIFICACIONES MOLECULARES FIABLES, BASADA EN PERFILES DE EXPRESIÓN DE GENES Y CON IMPORTANTE VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO. LIMITACIONES Y CUESTIONES POR RESPONDER

56 Perfiles de expresión génica

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60 Luminal A Luminal B Basal like Her2

61 Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....

62 Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 ¿ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA? DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ¿ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA? (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....UN USO ADECUADO DE... RE (IHC) HER2 (IHC-FISH) Citoq. (IHC) EGFR

63 Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

64 Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos? T N Grado RE Edad...

65 Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos? T N Grado RE Edad... ENSAYO CLÍNICO PRÁCTICA CLÍNICA

66 Perfiles de expresión génica Luminal A Luminal B Basal like Her2 ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos? T N Grado RE Edad... ENSAYO CLÍNICO PRÁCTICA CLÍNICA Complementarios y no Excluyentes

67 MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes) Firmas genéticas en cáncer de mama

68 MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes) Firmas genéticas en cáncer de mama

69 MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes) Firmas genéticas en cáncer de mama

70 MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes) Firmas genéticas en cáncer de mama

71 MAMMAPRINT (70 genes) ONCOTYPE DX (21 genes) Firmas genéticas en cáncer de mama

72 Muchas Gracias...


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