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HEMOCROMATOSIS Bioq. Risiglione Jesica Bioq. Verdecchia Gisela Htal. Dr. I. Pirovano Año 2011.

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1 HEMOCROMATOSIS Bioq. Risiglione Jesica Bioq. Verdecchia Gisela Htal. Dr. I. Pirovano Año 2011

2 ¿Que es la Hemocromatosis? Enfermedad que afecta el metabolismo del hierro, provocando un depósito excesivo en distintos órganos.

3 Clasificación Hereditaria o Primaria Relacionada con el gen HFE No relacionada con el gen HFE Adquirida o secundaria Anemias asociadas a eritropoyesis ineficaz Enfermedades hepáticas crónicas Politranfusiones Misceláneas Sobrecarga de hierro del África o Bantú siderosis Hemocromatosis Neonatal Aceruloplasminemia Atransferrinemia congénita

4 Trousseau Von Recklinhausen Simon et al Sheldon Feder et al. Identificaciòn de mutaciones no HFE Historia

5 Homeostasis del hierro

6 Absorción Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009

7 Distribución 1

8 Almacenamiento y reciclaje Nuria Aranda Pons. Efecto de las alteraciones en el gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hierro en la población ERITROBLASTO GR

9 Papel de la hepcidina N. engl. J. med ;17 x x x

10 Hemocromatosis Hereditaria La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad genética, generalmente de transmisión autosómica recesiva Es la enfermedad genética mas frecuente en Occidente, afecta a 1 de cada 200 personas de origen Caucásico. Es más frecuente en hombres que en mujeres, en una proporción 3:1.

11 Causas de HH El gen HFE localizado en el brazo corto del cromosoma 6 esta implicado en la mayoría de los casos de HH. Podemos encontrar dos mutaciones en el gen HFE -C282Y -H63D La expresión fenotípica de la HH se asocia con el estado homocigoto de la mutación C282Y y también al estado heterocigoto C282Y/H63D. El estado homocigoto C282Y lo encontramos en 85-90% de los casos de HH, siendo el estado heterocigoto C282Y/H63D mucho menos frecuente. Entre un 10-15% de los casos de HH se deben a mutaciones en otros genes no relacionados con el gen HFE. HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011

12 Proteína HFE Es una glicoproteína de 343 aa Tiene gran homología con las moléculas de CMH I Esta formada por tres asas extracelulares-α1, α2, α3-, una región transmembrana y una corta cola citoplasmática. El asa α3 es fundamental para su unión a la β2-macroglobulina. α2α2 α3α3 α1α1 Med Clin (Barc) 2002;118(3):103-10

13 ¿Función de la HFE? Modelos 1)Modelo de las células de la cripta 2)Modelo de la hepcidina 2)Modelo de la hepcidina

14 Modelo de la células de la cripta N Engl J Med 2004;350:

15 Modelo de la Hepcidina Fe GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408 x x x

16 N Engl J Med 2004;350:

17 Formas de HH no relacionadas con el gen HFE HH tipo 2a HH tipo 3 HH tipo 1 HH tipo 4 HH tipo 2b Läkartidningen No Vol. 104

18 Por qué la sobrecarga de Fe es tóxica??? Desequilibrio del sistema prooxidante-antioxidante del organismo. agresión por parte de las especies reactivas de oxígeno antioxidantes encargados de neutralizarlas Mallol y cols, 2004 STRESS OXIDATIVO

19 HIPOTESIS DE LA TEORÍA OXIDATIVA DEL HIERRO REACCION DE FENTON REACCION DE HABER WEISS Wardman y Candeias, 1996

20 PEROXIDACION LIPIDICA FORMACION DE INTERMEDIARIOS DE HIERRO FERRIL O PERFERRIL Papanikolaou y Pantopoulos, 2005 |

21 ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO PEROXIDACION LIPIDICA OXIDACION DE PROTEINAS MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS PEROXIDACION LIPIDICA OXIDACION DE PROTEINAS MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS

22 Manifestaciones clínicas Dos puntos comunes a considerar: Dos puntos comunes a considerar: 1. SOBRECARGA DE HIERRO GENERALIZADA 2. AFECCION ORGANICA variable en cada paciente dependiendo del tipo de hemocromatosis, para el caso de HH varía con la edad.

23 Estadios Anormalidades genéticas de absorción y regulación del hierro. Asintomático Aumento de absorción intestinal de hierro y falta de regulación. Asintomático excepto en pacientes con rápida progresión.

24 Acumulación reservas de hierro por incapacidad de captación por las proteínas. Asintomático ó síntomas tempranos. Depósito de hierro en células parenquimales. Síntomas tempranos con progresión. Daño oxidativo de órganos y muerte. Estadios

25 Manifestaciones clínicas NO ESPECIFICAS -FATIGA -DEBILIDAD -PERDIDA DE PESO -MAREOS -DOLOR ABDOMINAL

26 Depósito de Fe en hepatocitos, Células de Kupffer y del epitelio biliar. Hepatomegalia, ictericia, ascitis, edema generalizado. Fibrosis hepática: 60% cirrosis/ 30% hepatocarcinoma Depósito de Fe en células β del páncreas endòcrino. Diabetes en 50-60% casos. hígado Arritmias en 20-30% casos. ICC en 15-35% casos. RIESGO DE MUERTE POR MIOCARDIOPATÍA 300 VECES MAYOR QUE EN EL RESTO DE LA POBLACIÓN. corazón ESPECIFICAS PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408

27 Afección en 15-35% de los casos. Hipogonadismo 2rio. Hipotiroidismo 2rio. Hipoparatiroidismo 2rio. hipotálamo hipófisis Afección en 30-40% de los casos. OSTEOARTRITIS PROGRESIVA CRONICA por depósito de pigmento hemosiderínico y crist. de pirofosfato cálcico en membrana sinovial, cartílago y hueso de articulaciones. Oscurecimiento de la piel. Mayor suceptibilidad a infecciones por Yersinia enterocolítica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus, entre otras. Carcinogénesis: estress oxidativo-transformación neoplásica. Aterosclerosis: LDL oxidadas. Asociación con enfermedades neurodegenerativas. Berbnars y col, 2002

28 Diagnóstico de laboratorio Párametros bioquímicos Indice de Saturación de Transferrina: primer parámetro que se eleva cuando hay sobrecarga de Fe. Aumentado valor predictivo positivo pero falta de estandarización. Concentración de Ferritina: inespecífico por aumentar en otras enfermedades. Parámetro de seguimiento del tratamiento. Estudio genético Determinación de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE. Debe realizarse el estudio genético familiar solamente en aquellos pacientes homocigotos para la mutación C282Y. Consejo genètico. AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

29 Diagnóstico Biopsia hepática RMN - Cuantificación Fe hepático (> 100umol/g tejido seco: patológico). Se realiza una coloración con Azul de Perls Prussian. -IHH: relación entre concentración de Fe hepático y edad del paciente en años (>1.9). -Cuantificación de Fe hepático. -No invasivo pero de costo muy elevado. -Pruebas de calibración sofisticadas. AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

30 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Sospecha de sobrecarga IST y/ó ferritina repetidamente ALTAS. Marcadores de inflamación normales. Estudio genético para las mutaciones C282Y/H63D del gen HFE AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

31 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Homocigota C282Y Doble heterocigota Homocigota C282Y Doble heterocigota SI NO DIAGNOSTICO DE HH Ferritina 1000 ug/l ó Hepatomegalia ó transaminasas Ferritina 1000 ug/l ó Hepatomegalia ó transaminasas SI NO Biopsia hepática Flebotomía cuantitativa ó tratamiento quelante Confirmación sobrecarga Biopsia RMN Biopsia RMN SI < 30 AÑOS Descartar HJ NO Descartar causas secundarias Descartar causas secundarias NO Fin AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

32 Tratamiento FLEBOTOMIAS -Iniciarse cuando la ferritina es >200 ug/l en mujeres y >300 ug/l en hombres. Se realizan 1-2 /semana de 500 ml c/u con medición de ferritina y hemoglobina. - Continuar hasta que IST< 50% y ferritina sérica <50 ng/ml. -Cuando el exceso se depleciona, se comienza con un mantenimiento de 2 a 4 flebotomías anuales dependiendo de la concentración de ferritina sérica y del IST.

33 Tratamiento QUELANTES ORALES Indicado para casos especiales con contraindicación a las flebotomías. No debe descuidarse en estos pacientes el tratamiento sintomático de las diversas alteraciones orgánicas que pueden presentar. No debe descuidarse en estos pacientes el tratamiento sintomático de las diversas alteraciones orgánicas que pueden presentar. DIETA -Evitar suplementos de Fe, Vitamina C. -Evitar mariscos frescos. -No dieta especial pobre en Fe por depleciòn asentuada con flebotomìas. -Evitar el consumo de alcohol. x

34 CASO CLINICO Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Noviembre del 2001 por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia. Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Noviembre del 2001 por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia. No toma medicación alguna, examen físico normal pero con sobrepeso. No toma medicación alguna, examen físico normal pero con sobrepeso. Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática. Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática. Laboratorio: Laboratorio: Gluc: 113 mg/dl ( mg/dl) Acido úrico: 5.7 mg/dl TGP: 130 UI/L (4-41 UI/L) TGO: 77 UI/L (4-32 UI/L) BILT: 0.41mg/dl BILD: 0.13 mg/dl FAL:278 U/L COL: 158 mg/dl Marc. serológicos VHB, VHC y VHA negativos. GR: 5.4 mill/mm3 GB: 7.7 mil/mm3 FL: Hcto: 45% Hb: 14.9g/dl, Fe: 197 ug/dl ( ug/dl) Trf:1.27 g/l (2-3.6 g/l) Ferritina: 3765 ng/ml (30-400ng/ml) IST: 100% (20-50%)

35 CASO CLINICO Ecografía hepática: reveló hígado de tamaño levemente aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada. Ecografía hepática: reveló hígado de tamaño levemente aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada. Biopsia hepática: hepatopatía crónica con severa fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de tejido seco). Biopsia hepática: hepatopatía crónica con severa fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de tejido seco). Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las posibles complicaciones. Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las posibles complicaciones.

36 CASO CLINICO Enero 2002: se realiza el estudio genético de las mutaciones para HH en el paciente. Enero 2002: se realiza el estudio genético de las mutaciones para HH en el paciente. Resultados: Resultados: Se detectó la mutación C282Y en carácter homocigota. Se detectó la mutación C282Y en carácter homocigota. No se detectó la mutación H63D. No se detectó la mutación H63D. Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años; y la menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo general, análisis de laboratorio y estudio genético: Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años; y la menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo general, análisis de laboratorio y estudio genético: Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados dentro de los parámetros normales, y en el estudio genético se detectó, tambièn para ambos, la mutación C282Y/- en carácter heterocigota. Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados dentro de los parámetros normales, y en el estudio genético se detectó, tambièn para ambos, la mutación C282Y/- en carácter heterocigota. Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga férrica Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga férrica HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA TIPO 1 HOMOCIGOTA C282Y HIJOS PORTADORES DE LA MUTACIÓN C282Y

37 PERIODOFLEBOTOMIA FERRITINA ng/ml x500 cc x400 cc x400 cc x500 cc x500 cc Marzo x500 cc Sept x500 cc Sept x500 cc Oct x500 cc

38 años Variación de la ferritina con el tratamiento

39 Conclusiones La presencia de HEMOCROMATOSIS debe ser tenida en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales, debido a que sus síntomas no son específicos. Su detección en edades tempranas es fundamental porque permite efectuar el tratamiento que evita la progresión de la enfermedad y sus complicaciones. Un tratamiento efectivo y a tiempo hace que los pacientes con HEMOCROMATOSIS tengan una probabilidad de sobrevida que no difiere de la población general.

40 Bibliografía Bruce R. Bacon, Paul C. Adams, Kris V. Kowdley, Lawrie W. Powell, and Anthony S. Tavill. Diagnosis and Management of Hemochromatosis:2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011 Antonello Pietrangelo, M.D., Ph.D. Hereditary Hemochromatosis A New Look at an Old Disease. N Engl J Med 2004;350: Fernando Pérez-Aguilar. Hemocromatosis hereditaria:consideraciones fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas. Med Clin (Barc) 2002;118(3): A. San-Miguel, N. Alonso, B. Calvo, R. Iglesias, R. San-Miguel, FJ Martín-Gil. DIAGNOSTICO MOLECULAR DEL GEN HFE DE LA HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA. Gac Med Bilbao. 2008; 105: Manuel Muñoz Gómez, Silvia E. Molero León y José Antonio García-Erce. Fisiopatología del metabolismo y sus implicaciones en la anemia perioperatoria. Anemia revista. Vol.1 Núm. 2 Octubre Robert E. Fleming and Robert S. Britton. Iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal iron absorption.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290:G590-G594, doi: /ajpgi ANTONELLO PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408. Nuria Aranda Pons. Tesis Doctoral Efecto de las alteraciones en gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hiero en la población.2007.

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