DISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES. CRITERIOS DE SELECCIÓN

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1 DISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES. CRITERIOS DE SELECCIÓN
IV Curso Selección y Evaluación de Medicamentos Francisco Javier Cobos García. HH.UU. Virgen de Rocío. Sevilla

2 Indice de contenidos Análisis de los antirretrovirales disponibles
Características farmacológicas de los distintos grupos de antirretrovirales. Características diferenciales de los fármacos de cada grupo Criterios de selección de antirretrovirales Experiencias de selección de antirretrovirales Efecto de clase y equivalencia terapéutica de antirretrovirales.

3 Situación actual. Familias farmacólogicas
En la actualidad existen 19 fármacos correspondientes a 4 familias farmacológicas: El desarrollo de TAR ha sido uno de los avances más importantes en la historia de la Medicina. En muy pocos otros casos, los progresos en el conocimiento y control de la enfermedad han sido tan rápidos como en la infección por el VIH. De la monoterapia con AZT al TARGA. Comentar.....ha transformado la enfermedad en crónica con una aceptable calidad de vida y controlable pero que requiere un tratamiento farmacológico de por vida. El TARGA en combinación con al menos tres fármacos está demostrado logra disminuir la CVP por debajo de los límites detectables por las técnicas ultrasensibles (50 copias/ml) en un alto porcentaje de pacientes, y aumentando los linfocitos CD4, y por ello la función inmune. Así el TARGA consigue retrasar la progresión clínica de la enfermedad a SIDA, disminuye los ingresos hospitalarios y los costes asociados y aumenta significativamente la supervivencia Todo este amplio arsenal terapéutico actual ha permitido que las estrategias terapéutica sean mucho más dinámicas e individualizadas. Existen además 5 coformulaciones comercializadas: AZT/3TC (Combivir) AZT/3TC/ABC (Trizivir) Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) 3TC/ABC (Kivexa) TDF/FTC (Truvada)

4 ITIAN disponibles en España
Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones Posologia Nºcaps/día Zidovudina AZT Retrovir Zidovudina C. caps. 100 y 250 mg comp. 300 mg. Vial IV 200 mg y sol. 10mg/ml mg c/12h 2 Didanosina ddI Videx Comp. 25, 50, 100, 150y 200 mg caps. entéricas de 125, 200, 250 y 400 mg. <60 Kg: 250mg c/24h ó 125mg c/12h. >60 Kg: 400 mg c/24hó 200 mg c/12h 1-2 Zalcitabina ddC Hivid Comp. 0,75 mg 0,75 mg c/8 h 3 Estavudina d4T Zerit Caps. 15, 20,30 y 40 mg < 60 Kg: 30 mg c/12h >60 Kg: 40 mg c/12h Lamivudina 3TC Epivir Comp. 150 y 300 mg. Sol 10 mg/ml 150 mg c/12h ó 300 mg c/24h Emtricitabina FTC Emtriva Caps. 200 mg sol oral 10 mg/ml. 200 mg c/24h 1 Abacavir ABC Ziagen Comp. 300 mg Sol 20 mg/ml 300 mg c/12 h ó 600 mg c/24 h Tenofovir DF TDF Viread 300 mg c/24 h Comentar la introducción de las cápsulas de liberación controlada de Estavudina, cuya posología es 1 caps. de 75 mg c/24 h, (<60 Kg) o 100 mg c/24h (si > 60Kg) Comentar que que Zalcitabina va a desaparecer del mercado en el 2006.

5 ITIAN. Características comunes
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) ITIAN. Características comunes Potencia /actividad Potentes inhibidores de la replicación viral. Forman parte de la mayoría de las combinaciones actuales del TARGA Posología Muchos de ellos (ABC, TDF, 3TC, FTC, ddI) presentan una posología c/24h que favorecen la adherencia. Resistencias Frecuentes. Alto grado de resistencias cruzadas entre ellos. Reacciones adversas Alta frecuencia de RAs: Toxicidad medular (anemia, neutropenia) y RAs gastrointestinales. Toxicidad mitocondrial (acidosis láctica con esteatosis hepática, neuropatía periférica, pancreatitis) Lipoatrofia / lipodistrofia Interacciones No presentan metabolización hepática por citocromo P450. No interacciones a este nivel Inhiben la transcriptasa inversa, actuando como falsos sustratos. AZT, d4T (timidina), ddC, 3TC, FTC (citidina), ddI (inosina), abacavir (guanina). RA grupo-específico de los ITIAN: acidosis láctico y esteatosis hepática, cuya incidencia es baja, pero que puede llegar a ser mortal. => secundaria a la toxicidad mitocondrial la clínica es subaguda y poco específica: astenia, disnea, y manifestaciones de insuficiencia hepática

6 ITIAN. Fármacos del grupo.
Características / Comentarios Zidovudina (AZT) El AR más ensayado y uno de los más empleados en combinaciones TARGA. Importante toxicidad medular (anemia, neutropenia) y frecuentes molestias gastrointestinales. Didanosina (ddI) Amplia experiencia clínica. Alta eficacia en numerosos EC. Muy utilizado también en la combinaciones del TARGA Frecuentes molestias GI. Pancreatitis, poco común, dosis-dependiente y en ciertos casos, fatal. Prolongada vida media intracelular. Posología QD. Zalcitabina (ddC) Poco utilizado. Posología TID. Pocos datos sobre su eficacia formando parte de TARGA. Alta frecuencia de neuropatía periférica. Estomatitis como RAM relativamente específica. Estavudina (d4T) Tan eficaz como AZT. Menos trastornos GI que AZT y mínima toxicidad medular. Ampliamente utilizado en el pasado. Produce a largo plazo mayor frecuencia de toxicidad mitocondrial que otros ITIAN. Lipodistrofia puede ser más frecuente que con otros ITIAN. Estavudina => Mayor frecuencia de toxicidad mitocondrial que otros ITIAN: acidosis láctica, esteatosis hepática severa, hepatomegalia, pancreatitis.

7 ITIAN. Fármacos del grupo
Características / Comentarios Lamivudina (3TC) Es el ITIAN mejor tolerado, escasa toxicidad. ITIAN de elección para combinarlo con otro AR de la misma familia. Mantiene/ aumenta la sensibilidad de los ITIAN timidínicos. Muy susceptible a la resistencia. Pérdida de eficacia con una simple mutación (M184V). Resistencia no cruzada con otros ITIAN. Emtricitabina (FTC) Análogo de la Lamivudina. Eficacia comparable. Perfil de resistencias y de efectos adversos superponible a 3TC. Tenofovir (TDF) Similar potencia que AZT o d4T. Actualmente es uno de los ITIAN preferidos para combinarlo en un TARGA de inicio. Escasa toxicidad mitocondrial y lipodistrofia. Toxicidad a nivel renal. Abacavir (ABC) La resistencia a ABC se suele desarrollar muy lentamente. Buena tolerancia general, escasa toxicidad mitocondrial. Ocasionalmente (4-5%) grave reacción de hipersensibilidad que puede ser fatal. Lamivudina ha demostrado un elevado sinergismo con AZT. Mantiene/ aumenta la sensibilidad de los ITIAN timidínicos (AZT,d4T) Muy susceptible a la resitencia viral Resistencia a Lamivudina M184. La resistencia no es cruzada con AZT y parece que tampoco con otros ITIAN. Tenofovir es un análogo de nucleótico (necesita una fosforilación menos). Elevada semivida intracelular => Cómoda posología deuna vez al día. La toxicidad que manifiesta TDF es bastante moderada, consiste sobre todo en problemas digestivos (náuseas, vómitos, diarrea). Toxicida a nivel renal: hipofosfatemia, hasta en el 15% de los pacientes, habitualmente sin expresión clínica (puede requerir suplementos de fosfato para evitar la aparición de osteomalacia) y deterioro de la función renal. Ajuste de intervalo a c/48 h si Clcr. < 50 ml/min y contraindicado si Cl.Cr. < 30 Abacavir ha mostrado sinergia in vitro con AZT y también con AMP y NVP y ha demostrados ser aditivo con ddI, d4T y 3TC.Las resistencias a ABC se desarrollan muy lentamente.

8 ITI no nucleosídicos Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones
Posologia Nº caps/día Efavirenz (EFV) Sustiva Caps. 50, 100, 200 y 600 mg 600 mg c/24 h 1 Nevirapina (NVP) Viramune Comp. 200 mg 200 mg c/12 h x 14 días seguir con 400 mg c/24 h 1-2

9 Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN)
ITINN. Características comunes Potencia /actividad Altamente eficaces en combinación con los ITIAN. Potencia virológica e inmunológica similar a los IP. Constituyen un componente fundamental del TARGA Posología Simple. Los 2 ITINN se administran c/24h, favorecen la adherencia al TARGA. Resistencias Rápido desarrollo de resistencias, cruzada. No resistencias cruzadas con ITIAN. Reacciones adversas Aceptable tolerancia. Perfil de RA es bastante diferente. Nevirapina presenta más problemas de seguridad, destacando por la gravedad, la hepatotoxicidad. Interacciones Metabolización hepática (citocromo P450). Problemas de interacciones. Nevirapina es inductor, Efavirenz inductor o inhibidor. Nevirapina y Efavirenz. Grupo heterogéneo, no son falsos nucleósidos. Los derivados no nucleosídicos se unen a la enzima en una zona de fijación distinta a la de los ITIAN. Este es el motivo por el que son capaces de evitar la aparición de resistencias asociadas a la mutación relacionada con la zona de fijación de los ITIAN Eficacia => Especialmente utilizado en pacientes naives para preservar al paciente de la exposición temprana a los IP, como una opción terapéutica futura. Baja barrera genética a la resistencia

10 ITINN. Fármacos del grupo
Características / Comentarios Efavirenz Es el ITINN de elección en un TARGA. Elevada potencia antiviral. Tan eficaz como los IP. Vida media prolongada, que permite administración c/24h. Generalmente bien tolerado. Principal RA a nivel del SNC (pesadillas, mareos y somnolencia). Se recomienda la toma nocturna. Contraindicado en embarazo. Nevirapina ITINN alternativo por su mayor toxicidad: Hepatotoxicidad grave, incluso mortal. Mayor riesgo en mujeres si CD4 >250 y hombres si CD4 > 400 cel./cc Reacciones cutáneas: Exantema, flu-like (50% pacientes). Alta incidencia de rash. Casos raros pero graves de Stevens-Johnson y necrolísis epidérmica tóxica Nevirapina: Reacciones cutáneas: Alta incidencia de rash incluyendo casos raros pero de sind. Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica . Flu-like en 50% de los pacientes Eventos hepáticos graves, incluso mortales. Mayor riesgo en mujeres si CD4 >250 y hombres si CD4 > 400, (post-comercialización), especialmente durante las 2 primeras semanas de tratamiento, aunque el riesgo de aparición de daño hepático sigue presente a lo largo de todo el tratamiento => obligada monitorización continua y estrecha de la función hepática acompañado de un incremento de transaminasas. Interrupciir tto si daño hepático y no reinicar nunca más. Para minimizar problemas la dosis recomendada es 200 mg c/24 las 2 primeras semanas, seguido de 200/12h

11 Inhibidores de la proteasa
Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones Posologia Nº caps/día INDINAVIR Crixivan Caps. 200 y 400 mg 800 mg c/8h 6 RITONAVIR Norvir Caps. 100 mg Sol. oral 80mg/ml 600 mg c/12h 12 SAQUINAVIR Invirase Caps. 500 mg SQV/r 1000/100 mg c/12h NELFINAVIR Viracept Comp. 250 mg Polvo 50 mg NFV /g 750 mg c/8h 1250 mg c/12 h 9-10 AMPRENAVIR Agenerase Caps. 50 y 150 mg Sol. oral 15 mg/ml 1200 mg c/12h APV/r: 1200/200 c/24h 16 FOSAMPRENAVIR Telzir Comp. 700 mg FPV/r: 700/100 mg c/12 h 4 LOPINAVIR / RITONAVIR Kaletra Caps. 133/33 mg Sol oral 80/20 mg/ml 400/100 mg c/12h ATAZANAVIR Reyataz Caps 100, 150, 200 mg (400 mg c/24 h) ATZ/r 300 /100 mg c/24h 2 3

12 Inhibidores de la proteasa (IP)
Características comunes de los IP. Potencia /actividad Se incluyen en las pautas triples con dos ITIAN. Amplia experiencia de uso, continúan siendo un componente básico del TARGA, especialmente en pacientes pretratados. Posología En general, pautas posológicas más complejas (adm. 2 ó 3 veces /día y con un elevado nº de unidades) Su uso plantean problemas de adherencia. Resistencias Cruzadas, son muy frecuentes entre los distintos IP Reacciones adversas Son frecuentes. Las más comunes son metabólicas: dislipemia y resistencia a la insulina. Anormalidades en la distribución de la grasa corporal. Interacciones Elevada incidencia de interacciones farmacocinéticas con muchos medicamentos. En general, inhibidores del CYP3A4. La combinación con Ritonavir a dosis baja, como potenciador farmacocinético es favorable y de elección Datos de amplios estudios prospectivos confirman beneficios sobre la supervivencia La displipemia se manifiesta en forma de hipertrigliciridemia, hipercolesterolemia y disminución de HDL. En ciertos pacientes se manifiesta un cuadro clínico de lipodistrofia, caracterizada por la presencia, combinada o no de pérdida de grasa periférica (lipoatofia) y de acúmulo de grasa central (abdomen, mama, cuello => lipodistrofia. La resistencia a la insulina suele ser asintomática, aunque desencadena diabetes con manifestaciones clínicas en un 25% de pacientes. Los IP potenciados con RTV mejoran su perfil farmacocinético, pero tienen un mayor efecto inhibidor del citocromo P450 y tiene también el inconveniente de que puede potenciar la toxicidad Mayor riesgo de RA metabólicas. Pueden reducir el nº de comprimidos, y utilizar una posologia de 1-2 veces al dia con las comidas,lo que facilita la adherencia. Además, puede evitar o retrasar la aparición de resistencias.

13 Características / Comentarios
IP Fármacos del grupo ITINN Características / Comentarios Ritonavir El primer IP en demostrar eficacia.Muy mala tolerancia; potente inhibidor farmacocinético, nº interacciones con muchos fármacos. No se utiliza como único IP sino como potenciador farmacocinético a dosis bajas. Lopinavir/ ritonavir Combinación de IP/r de mayor experiencia y de elección basada en datos de eficacia virológica, resistencias, y tolerancia. Gran eficacia en pacientes naives y en pautas de rescate.Mala tolerancia GI (diarrea) e hiperlipidemia. Saquinavir La presentación actual de 500 mg permite una dosificación de 1000 mg c/12h mg RTV c/12h.. No se recomienda su uso sin RTV como potenciador. Aceptable tolerancia. Destaca trastornos gastrointestinales Indinavir Amplia experiencia clínica y eficacia demostrada en numerosos estudios. Principal problema: Nefrolitiasis (5-10%). Mala tolerancia digestiva. RA específica mucocutánea (alopecia, sequedad de piel y labios…) Posología poco óptima; problemas de adherencia. Potenciado con RTV puede administrase BID. Ritonavir: Fue el primer IP en mostrar eficacia. Trastornos GI fundamentalmente, parestesias orales, etc. Potente inhibidor farmacocinético=> numerosas interacciones con muchos fármacos. Los efectos metabólicos son más frecuentes con Ritonavir que con otros IP. Conservación en frigorífico LPV/r es el único comercializado a dosis fija (Kaletra). Potencialmente puede administrarse una vez al día aunque la intolerancia gastrointestinal es entonces mayor. Es la combinación de elección basada en los datos de eficacia virológica en EC, resistencias (posee la mayor barrera genética de todos los IP, probablemente son necesarias de 6-8 mutaciones para que pierda actividad.)) y tolerancia. Aunque los datos comparativos de eficacia con otros regímenes de IP/r son limitados. Ha demostrado > eficacia que Nelfinavir (d4T+ 3TC). Hiperilipdemia, especialmente hipertrigliciridemia, necesitando tto. farmacológico en algunos pacientes. Saquinavir: Mejor tolerancia GI las caps. gelatina dura. Mejor absorción las caps. blandas. Se recomienda siempre potenciado con RTV. En un estudio comparativo con IDV/r, SQV/r 1000/100 mg c/12 h hubo una respuesta virológica similar pero mejor tolerancia con SQV/r Indinavir: Posología: 800mg c/8h (6 caps) en ayunas.(incluso se ha ensayado con RTV: 1200/400mg QD) Nefrolitiasis: Obliga a beber al menos 1,5 l agua al dia,No se recomienda en pacientes con antecedentes de nefrolitiasis e insuf. renal.

14 Características / Comentarios
IP Fármacos del grupo ITINN Características / Comentarios Nelfinavir Usado con ritonavir NO eleva de modo significativo sus niveles plasmáticos. Posología 1250 mg (5 caps.) c/12h. Potencia menor que otros IP/r. Mayor tasa de fallo virológico en EC que otros IP (LPV/r y FPV) y EFV. Buena tolerancia general. La RA más frecuente es la diarrea. Amprenavir Adherencia limitada por su posología. No potenciado 1200 mg c/12h (8 caps / toma). APV/r 600 mg (4caps) c/12h mg RTV Fosamprenavir Profármaco de APV. Se recomienda usar potenciado con RTV. Posología optimizada: 700 mg (1 caps) c/12h +100 mg RTV c/12h. Eficacia similar a Nelfinavir en naives e inferior a LPV/r en pacientes pretratados. Atazanavir Único IP de administración QD, potenciado con RTV. Eficacia comparable a LPV/r en pacientes pretratados. No indicación aprobada en pacientes naives. Mejor perfil lipídico que resto de IP. No hiperlipidemia. Principal RA: Hiperbilirrubinemia (90%). Disminución drástica del AUC con IBP. Nelfinavir, Diarrea: Ocurre en el 30-40% de los pacientes Resistencias: La principal mutación asociada se localiza en la posición 30 (D30N), pero el VIH con esta mutación es sensible in vitro a saquinavir, ritonavir e indinavir, lo que en principio le concedía un perfil de resistencias idiosincrático, que no impedía el uso secuencial con otros IP. Sin embargo, en el uso clínico se ha verificado la existencia de resistencia cruzada con todos los inhibidores de la proteasa disponibles en la actualidad probablemente relacionado con la mutación L90M en pacientes que no siguen bien las dosis FPV profármaco de APV, desplazará a este de la terapéutica, pues mejora la posología. APV no potenciado 1200 mg c/12h (8 caps por toma). APV/r 600 mg (4cpas) c/12h mg RTV. FPV se recomienda potenciado con RTV, posología mejorada sensiblemente: 700mg (1 caps) c/12 h +100 mg RTVc/12h. Constituye en la actualidad una alternativa a LPV/r tanto en paciente naives como pretratados. ATZ mejor perfil lipídico pero no se ha demostrado una menor lipodistrofia que otros IP. Disminución drástica de AUC en la toma conjunta con omeprazol. No se recomienda su uso conjunto ni con otros IBP, a falta de datos. El principal efecto adverso asociado es la hiperbilirrubinemia(90%, y de grado %)) indirecta con/sin ictericia, pero sin elevación concomitante de enzimas hepática. No recomendable en pacientes con enf. colestásica previa. No debe combinarse nunca con Indinavir ya que tiene una toxicidad aditiva (hiperbilirrubinemia + ictericia grado 3-4.) ATZ ha demostrado una eficacia similar a Efavirenz (con AZT+3TC).

15 Inhibidores de la Fusión
Antirretroviral Nombre comercial Presentaciones Posologia Nº adm./día Enfuvirtide (T-20) Fuzeon Vial 90 mg 90 mg c/12 h 2 IF Características / Comentarios Enfuvirtide Tratamiento de segunda línea: Indicado, en combinación con otros AR, solo en casos de fracaso múltiples, al menos 1 AR de cada grupo o para aquellos que no han tolerado los tratamientos AR previos. De administración SC c/12 h Reacciones locales leves-moderadas en el punto de inyección; dolor de cabeza y fiebre NO riesgo de interacciones metabólicas Mecanismo de acción: bloquea la glucoproteina de transmembrana gp41 del VIH, impidiendo la fusión del virión con la célula del huesped Reacción local en el prácticamente 100% de los pacientes, manifestada como dolor, eritema, induración, nódulos, prurito y equimosis. La reacción de hipersensibilidad es rara (< 1%) pero puede ser grave; especial atención si se combina con Abacavir. También incremento en la tasa de neumonías bacterianas.

16 Recomendaciones generales del TARGA
Se deben considerar dos tipos de pautas: Pautas preferentes: Eficacia y durabilidad óptimas Tolerancia aceptable Poco complejas. Pautas alternativas: menos eficaces, más tóxicas, más complejas. Factores a considerar en la selección del TARGA inicial: Grado de inmunosupresión y CVP basal del paciente. Adherencia Complejidad de la posología Restricciones alimentarias Existencia de comorbilidades Estilo de vida del paciente Efectos adversos potenciales Potenciales interacciones farmacocinéticas Futuras opciones terapéuticas a reservar si fracaso terapéutico. Los TARGA de elección o preferentes son aquellos en los cuales los datos de los EC sugieren una eficacia virológica y durabilidad óptima, tolerancia aceptable y son fáciles de usar. Los regímenes alternativos son aquellos que los datos de los EC muestran también eficacia pero son comparados alternativos muestran desventajas con respecto a los de elección tales como actividad activiral, durabilidad, tolerancia, potencial de interacciones o facilidad de uso Se recomienda individualizar el TARGA en cada paciente en base a las ventajas y desventajas de cada combinación, tales como nº unidades toma/día, frecuencia de dosis, toxicidad, potenciales interacciones farmacológicas, condiciones de comorbilidad y CVP basal

17 Combinaciones de antirretrovirales. Consideraciones generales
Las combinaciones de al menos 3 AR que incluyan 2 ITIAN + 1 ó 2 IP o 1 ITINN constituyen el tratamiento de elección. En pacientes con inmudepresión avanzada (CD4 < 50) las combinaciones de 2 ITIAN + IP o EFV son las de mayor experiencia. Las pautas de 3 ITIAN son menos eficaces que 2 ITIAN + 1 ITINN y son menos eficaces que 2 ITIAN + 1 IP en pacientes con CVP muy elevadas. Muy poca experiencia clínica con la combinación de 3 AR de las tres familias, con regímenes de 2 IP o con 1 ITINN + 1 IP Los IF no deben usarse en terapia de inicio sino reservarse para fracaso a regímenes previos Este se considera el tto combinado de elección de la infección por VIH. Con la mayoría de estas combinaciones se consiguen CVP 50 ó 20 copias/ml en hasta el 70% de los casos a las 48 semanas.

18 ITIAN Asociaciones recomendadas y no recomendadas.
Asociaciones de ITIAN De elección 3TC / FTC con AZT, ABC, TDF,ddI AZT + 3TC TDF + 3TC/FTC ABC + 3TC La preferencia dependerá del 3º fármaco elegido y del perfil de seguridad Sencilla, eficaz, tolerancia aceptable, amplia experiencia. Eficacia igual o superior (+ EFV) a AZT+3TC Equivalente a AZT + 3TC Alternativa d4T + 3TC Eficaz pero más tóxica No recomendadas d4T + AZT d4T + ddI TDF + ddI 3TC + FTC ddC + otro ITIAN AZT+3TC+ABC TDF+3TC asociado a ABC o ddI por antagonismo por su toxicidad Alta tasa de de fallo virológico precoz.. Rápida selección de resistencias (asociado a 1 ITINN) No beneficio adicional. Menor eficacia, antagonismo o toxicidad aditiva Menor eficacia. Sólo si no poder usar IP o ITINN Alto índice de fracaso virológico precoz. Dependiendo del 3º fármaco elegido, hay combinaciones que tienen experiencia clínica Aunque la combinación AZT+3TC ha demostrado ser una pauta sencilla, eficaz, con un perfil de toxicidad aceptable y con una amplia experiencia clínica. La pauta d4T + 3TC a pesar de que ha demostrado su eficacia en múltiples estudios, debe evitarse por su toxicidad, ya que produce más alteraciones del metabolismo lipídico, lipodistrofia y neuropatía diabética, por lo que a pesar de su amplio uso en el pasado, actualmente se considera una pauta alternativa d4T+ddI => Alta incidencia de toxicidad (neuropatía periférica, pancreatitis y acidosia lactica) Especialmente en embarazadas, se han reportado casos fatales. AZT+3TC+ABC (Coformulado como Trizivir) ha demostrado una inferior respuesta virológica con regímenes basados en Efavirenz o en Indinavir. Otras combinaciones de 3 AN han demostrado una respuesta virológica inferior que regímenes a los que comparó basados en IP o NN. Estas son: - d4T+ddI+3TC d4T+3TC+ ABC y d4T + ddI + ABC

19 Criterios de selección de IP
La elección final del IP se basará en datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posología, comorbilidad y farmacocinética. Los regímenes de IP potenciados con ritonavir son de elección por su mayor eficacia. Hay pocos estudios que comparen los IP/r. La eficacia entre ellos parece en general, similar. LPV/r es el régimen basado en IP de elección en pacientes naives. También tiene una elevada eficacia en tratamientos de rescate. En pacientes naives como alternativas se pueden considerar, SQV/r, FPV/r, IDV (preferentemente potenciado) y NFV como IP no potenciado. Atazanavir, no aprobado por la EMEA para esta indicación. LPV/r es de elección basada en los datos de potencia y eficacia virológica en EC, resistencias (pose la mayor barrera genética de todos los IP, probablemente son necesarias de 6-8 mutaciones para que pierda actividad) y tolerancia. Aunque los datos comparativos de eficacia con otros regímenes de IP/r son limitados

20 Recomendaciones para la selección del TARGA en pacientes naives
Regímenes de tratamiento antirretroviral Evidencia Número unidades TARGA DE ELECCIÓN Basados en ITINN EFV + (3TC o FTC) + (AZT o TDF) AII 2-3 Basados en IP LPV/r + (3TC o FTC) + AZT 8-9 TARGA ALTERNATIVOS EFV + (3TC o FTC) + (ABC o ddI o d4T) NVP +(3TC ó FTC) + (AZT o d4T o ddI o ABC o TDF) BII 2-4 3-6 IP potenciados con RTV+ (3TC ó FTC) + (otro ITIAN): LPV/r ATV/r (no EMEA) FPV/r IDV/r SQV/r NFV (no asociado a RTV) + (3TCó FTC) + otro ITIAN C2 7-10 5-8 7-12 7-15 Basados en 3 ITIAN ABC + AZT + 3TC (sólo si un régimen de elección o alternativo no pueda ser utilizado) 2 Combinaciones posibles PAUTAS PAUTAS PREFERENTES (Combinación de un fármaco de cada columna) Zidovudina Abacavir Tenofovir Didanosina Lamivudina o Emtricitabina Efavirez Nevirapina Lopinavir/r PAUTAS ALTERNATIVAS 2 ITIAN + ATV/r, SQV/r, NFV, IDV/r, FPV/r(este último con 3TC+ABC) PAUTAS EN CASO DE NO PODER USAR IP O ITINN Zidovudina + Lamivudina + Abacavir PAUTAS CONTRAINDICADAS TDF + 3TC + ABC TDF + ddI + 3TC d4T + ddI + ABC PAUTAS PREFERENTES 2 ITIAN + 1 ITINN 2 ITIAN + LPV/r PAUTAS ALTERNATIVAS 2 ITIAN + 1 IP (potenciado o no) 3 ITIAN sólo en caso de no poder utilizar ITINN o IP La selección del TARGA más adecuado en cada situación sigue siendo en la actualidad un punto importante de debate científico. Basado en Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults. Oct. 2005

21 Ventajas e inconvenientes de las combinaciones para el tratamiento antrirretroviral
Combinaciones de antirretrovirales VENTAJAS INCONVENIENTES 2 ITIAN + 1 ITINN Permite retrasar el uso de IP Posología sencilla Menos problemas de maldis-tribución grasa y dislipemia que regímenes IP. Pocos datos en pacientes con inmusupresión avanzada Interacciones farmacocinéticas Invalida ITINN como opciones de futuros tratamientos 2 ITIAN + 1 ó 2 IP Combinación con mayor tiempo de experiencia clínica. Eficacia clínica demostrada. Datos de amplios estudios prospectivos muestran beneficio sobre la supervivencia Posología compleja Dificulta futuros tratamientos con IP. 3 ITIAN Permite diferir IP e ITINN Pocos datos en pacientes con inmunosupresión grave. Menor eficacia clínica que pautas con EFV. Menor eficacia clínica que IDV en pacientes con CV > Limita futuros tratamientos con ITIAN Uso de regímenes basados en ITINN: Se intenta preservar al paciente de la exposición temprana a los IP, retrasando su introducción, ya que presenta menos efectos adversos que los IP( favorable perfil lipídico, mínimos problemas de maldistribución de la grasa y dislipemias) y menor nº de comp./día. Además de reservar a los IP como una futura opción terapéutica.

22 Recomendaciones en la selección de un nuevo TARGA en pacientes con fracaso virológico a la primera pauta TARGA previo TARGA nuevo 2 ITIAN + 1 ITINN 2 ITIAN (nuevos) + IP 2 ITIAN + 1 IP 2 ITIAN (nuevos) + 1 ITINN 2 ITIAN (nuevos) + 1 IP (nuevo) 2 ITIAN (nuevos) + 1 IP (nuevo) + 1 ITINN 3 ITIAN 2 ITIAN (nuevos) + 1 ITINN o 1 IP 1 ó 2 ITIAN + 1 ITINN + 1 IP 1 ITINN + 1 IP La elección de los nuevos ITIAN debe guiarse siempre por un estudio de resistencias, pues la sensibilidad disminuida a 1 ITIAN implica también algún grado de pérdida de sensibilidad a otros fármacos de esta familia Siempre que se cambie a un nuevo IP, este nuevo IP que se utilice en la pauta de rescate debe comprobarse que no tenga resistencia cruzada Se ha demostrado en varios estudios, que en pacientes previamente expuestos a IP o ITIAN, la adición de un ITINN (a pacientes previamente no expuestos a esta familia) en el nuevo régimen TARGA mejora la respuesta virológica.

23 Variabilidad de las combinaciones del TARGA en HU. Virgen Rocío
1 AN fue siempre 3TC o FTC 85,5% con EFV 14,5% con NVP Sobre 947 pacientes que utilizaron todas estas combinaciones (en como mínimo 10 pacientes) 404 pacientes utilizaron 2 AN (uno de ellos siempre 3TC o FTC) + 1 NN => 42,6%. De estos regímenes basados en NN, mayoritariamente se utilizó EFV (85%) de los pacientes y sólo en un 15% Nevirapina. 447 pacientes utilizaron 2 AN + 1 IP (potenciado con RTV o no) => 47,2% De ellos, 393 pacientes, el 88% uso un IP/r (el 12% restante el IP fue NFV, no potenciado) De los 393 pacientes que usaron IP/r, en el 52,4% fue LPV/r, el 41,2% para SQV/r y el 6,3% para ATZ/r En el 86% de los pacientes, la combinación de 2 AN que se utilizó incluía 3TC o FTC 80 pacientes utilizaron 3 AN (AZT+3TC+ABC) => 8,4% 16 pacientes utilizaron 1 NN + IP/r (EFV + ATZ/r) => 1,6% El 88% uso un IP/r (el 12% restante sin RTV; el IP fue NFV) El 52,4% de los pacientes con IP/r utilizó LPV/r, el 41,2% SQV/r y el 6,3% ATZ/r En el 86% de los pacientes la combinación incluía 3TC o FTC.

24 TARGA de inicio utilizado en HU Miguel Servet
Las pautas basadas en NN han sido las más utilizadas y dentro de ellas se uso mayoritariamente Efavirenz. Las pautas con 3 AN han sido las que más han perdurado en el tiempo (21 meses). (supervivencia o durabilidad) La efectividad en la disminución de la CVP ha sido mayor en las pautas basadas en Ips con respecto a las pautas basadas en NN (disminución de un 21,4% mayor.. El estudio EuroSIDA confirma este aspecto, aunque con una diferencia a favor de los Ips de sólo un 5% Tomado de Cilveti-Sánches y cols. “Estudio de la efectividad, supervivencia y seguridad de las terapias de incio en pacientes VIH”. Farm Hosp 2005: 29(5):

25 Necesidad de nuevos antirretrovirales
Imposibilidad de erradicar la infección VIH con la terapéutica actual. Desarrollo de resistencias cruzadas a las diferentes clases de antirretrovirales Necesidad de adherencia estricta al tratamiento para conseguir una supresión viral mantenida. Aparición de efectos adversos graves y tardíos y múltiples interacciones farmacológicas Porqué son necesarios, a pesar del amplio arsenal terapéutico existente en la actualidad seguir incorporando nuevos fármacos: A pesar de la larga lista de AR disponibles, el TARGA actual ha transformado la enfermedad es controlable y crónica con una aceptable calidad de vida, pero estamos aún lejos de conseguir el reto de erradicar o curar la enfermedad. El problema de las resistencias, derivada de la gran capacidad mutante del VIH, que al aparecer, invalida la eficacia de un fármaco, y en muchas ocasiones, esta resistencia se manifiesta de forma cruzada, quedando sin utilidad todo el grupo (Por ejemplo, la famosa mutación K103N, confiere resistencia cruzada a toda la familia de los NN, exige la búsqueda de compuestos que salven la resistencia a efavirenz y nevirapina). La aparición y selección de resistencias es un fenómeno casi inevitable cuando el VIH se expone a la presión selectiva de 1 ó más fármacos que no consiguen suprimir la replicación viral. Por ello, la supresión absoluta de la replicación viral con TARGA es el único modo de prevenir o retrasar el desarrollo de resistencias. La complejidad de las combinaciones del TARGA (elevado nº de comp y de tomas de varios medicamentos) que condicionaban una adherencia estrictica al tto.(verdadero talón de Aquiles del TARGA) limitando la eficacia del régimen prescrito con la aparición de resistencias. => Busqueda de fcos con posologías simples La toxicidad inherente a los AR, que ha obligado a la búsqueda de nuevas opciones con un mejor perfil de seguridad. RA graves y tardios: el TARGA tiene inevitablemente a medio-largo plazo una toxicidad (p. Ej. Lipodistrofia) la toxicidad es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas que, manteniendo la potencia antiviral, limiten o eliminen los efectos secundarios. Se estima que en un 60% de pacientes que cominenzan con un régiemn inicial de TAR esta combinación hay que cambiarlo por problemas de toxicidad las múltiples interacciones farmacológicas de estos fármacos.

26 Incorporación de antirretrovirales en los Hospitales
En el pasado, la necesidad de incorporar nuevos AR ha primado sobre una valoración / evaluación que estableciera criterios restrictivos o condiciones de uso. La utilización de un antirretroviral, previo a su comercialización, en ensayos clínicos, por un amplio número de pacientes, puede constituir un condicionante hacia su selección. Con la aplicación del TARGA, la infección VIH se ha transformado en una enfermedad crónica y controlable. Existe en la actualidad un arsenal terapéutico suficientemente amplio para plantearnos una selección en base a criterios estándares. Aportación de los nuevos AR: ¿Existe un verdadero beneficio clínico adicional o la mejora es marginal, modesta o inexistente ? La incorporación de los antirretrovirales a las GFT de los Hospitales se ha guiado durante años fundamentalmente por un criterios de necesidad. Necesidad de dar una respuesta terapéutica a la magnitud de la pandemia que suponía la infección VIH, con un impacto sanitario, epidemiológico, incluso económico y social, que desbordaba cualquier tipo de previsiones. Durante años existía una urgente necesidad de disponer de un arsenal terapéutico amplio y con garantias de éxito (Desalentadores resultados de eficacia de los inicio con la monoterapia con AZT y luego con otros ITIAN, hasta la introducción del TARGA en 1996 no se consiguió) era un factor determinante para la introducción de los AR en las GFT. Relacionado también con este criterio de necesidad, cabe mencionar la presión que sobre el proceso de selección / evaluación supone el hecho de que los antirretrovirales, previo a su aprobación y comercialización, se ha venido utilizando en un amplio colectivo de pacientes, en el contexto de los ensayos clínicos. Al comercializarse el fármaco y acabar el EC, estos pacientes necesitan una continuidad del tratamiento, que de alguna forma es un factor que puede haber venido condicionando la aprobación una cierta urgencia en el proceso de selección en los Hospitales. Por otro lado también era necesario, incorporar nuevos AR, debido a los problemas antes mencionados de la elevada toxicidad de los AR, a la complejidad de las pautas posológicas (que condicionaban la adherencia y por tanto la eficacia del TARGA) y al problema de las resistencias. Cabría plantarse si la innovación que supuesto la introducción en la terapéutica del VIH los últimos AR un beneficio clínico real adicional a lo ya existente en cada familia o si por el contrario estamos en una línea asintótica en relación a la aportación terapéutica.

27 Criterios de selección a considerar en la valoración de un fármaco antirretroviral
Eficacia demostrada en EC frente al tratamiento estándar adecuado, en términos de disminución de la CVP y CD4. Delimitar los subgrupos de pacientes que son más susceptibles de beneficiarse potencialmente con el nuevo antirretroviral. Optimización de la posología. Valorar su repercusión en una mejora en la adherencia. Perfil de seguridad aceptable, mejorando las RA conocidas de las alternativas existentes. Que posea un perfil de interacciones conocido y mejorado con respecto a las alternativas convencionales Valoración de su patrón de resistencias. El impacto económico de la introducción del nuevo fármaco. Eficacia clínica también en términos de durabilidad de la respuesta, es decir una respuesta virológica sostenida En este sentido, hay que señalar, que sólo tienen significado clínicos los cambios en la CVP superiores a 3 veces o a 0,5 log10 respecto a las cifras basales. Los criterios principales que definen la eficacia de un TARGA vienen condicionados por la respuesta virológica son los siguientes: Respuesta virológica CVP <50 / 20 copias /ml a las semanas. Todos estos pacientes respuesta virológica al mes (disminución > 1 log10) y a los 3-4 meses tienen una CVP indetectable por las técnicas convencionales. Fracaso virológico: Cualquiera de las siguientes situaciones: A) CVP detectable a las 24 semanas de iniciado el TARGA B) Pacientes que tras alcanzar una CVP indetectable (< 50 copias/ml) ésta vuelve a se detectable en 2 determinaciones consecutivas. Grupos de pacientes donde ha sido estudiados y donde se ha manifestado su eficacia (aprobados por las agencias reguladoras): naives, refractarios al tto. por fracaso virológico, altamente pretratados, pacientes estables candidatos a un régimen de simplificación. Subpoblaciones co-infectadas con VHC y VHB. Pacientes con intolerancia a los efectos adversos conocidos de un régimen previo El patrón o perfil de resistencias del antirretroviral a estudio debe venir caracterizado y definido en los EC realizados con el fármaco. Impacto económico: Valoración del coste de tratamiento con la nueva opción en relación con las alternativas existentes

28 Experiencias en la selección de antirretrovirales
Resumen de los aspectos más significativos de cada fármaco. Valoración comparativa de los informes para la evaluación y selección de diversos Hospitales. Atazanavir Emtricitabina Fosamprenavir Emtricitabina/Tenofovir Abacavir/Lamivudina

29 Experiencias en la selección de antirretrovirales ATAZANAVIR
Nuevo IP de administración una vez al día (el único IP). Aportando además una reducción en el nº de unidades a ingerir. Debe usarse asociado a RTV. Eficacia comparable a LPV/r en pacientes pretratados (un solo EC). Eficaz en pacientes con fracaso por tratamientos previos, incluidos IP. No aprobado EMEA en pacientes naives. Potente efecto inhibidor del CYP34A. No asociar con IBP No parece asociarse con dislipemias. Elevada tasa de hiperbilirrubinemia e ictericia. Coste comparativo con LPV/r: 18,8% más elevado. Eficacia en pacientes naives: 3 EC, 1 frente a Efavirenz y 2 vs NFV, en combinación con AZT+3TC, DDI+D4T y 3TC+d4T. La terapias a base de ATZ no parecen ser más eficaces que las terapias de referencias. No aprobado en ficha técnica. No se espera eficacia en aquellos pacientes pretratados con cepas virológicas multirresistentes a inhibidores e proteasas, > 4 mutaciones, y en este grupo de pacientes con 4 o más mutaciones ligadas a resistencias al tto., la eficacia fue superior con LPV/r Elevada tasa de hiperbilirrubinemia, presente en el 90%, y de grado 3-4, del 49% en un 7% de los pacientes apareció ictericia. Bilirrubina indirecta no conjugada relacionado con la inhibición de UDP-glucoronil transferasa. No se registró en los EC ningún abandono de tto. por esta causa. No se recomienda disminuir dosis porque podría disminuir el efecto terapéutico y la aparición de resitencias. Potente efecto inhibidor del CYP34A, lo que obliga a NO asociarlo a fármacos cuyo metabolismo dependan significativamente de esta enzima. No se recomienda el uso conjunto con Omeprazol ni por extensión con otros IBP, ya que con Omeprazol se produce una reducción importante de la biodisponibilidad del >70% del AUC. La biodisponibilidad de ATV se ve disminuida al administrarlo con TDF

30 Criterios de uso aprobados para Atazanavir (4 informes)
En adultos en combinación con otros AR, en pacientes pretratados, que presenten hiperlipemias y/o sean intolerantes a otros IP o fracaso a otras alternativas previas. (considerando la falta de eficacia en pacientes con cepas multirresistentes a IP, >4 mutaciones) (3 evaluaciones) (Categoría D de la Guía GINF) - En uno de ellos se establece además que NO se utilizará en casos de enfermedad colestásica previa. En todos los casos se realizará un estrecho control analítico de bilirrubina y se vigilará la posibilidad del tratamiento concomitante con IBP. En un Informe: No establece condiciones especiales de uso: “En pacientes previamente tratados con antirretrovirales y en los que existe susceptibilidad al fármaco determinada por el resultado de test genotípicos. Con seguimiento estrecho de las reacciones adversas.

31 Experiencias en la selección de antirretrovirales EMTRICITABINA
Nuevo ITIAN análogo estructural de 3TC y con un perfil de resistencias y seguridad superponible. Elevada potencia intrínseca. Vida media intracelular larga Administración una vez al día Eficacia demostrada en pacientes naives (1 EC vs d4T asociados ambos brazos a ddI + EFV) y en 2 EC en pacientes pre-tratados con un TARGA de supresión estable, como régimen de simplificación. No dispone de experiencia en pacientes con fracaso a múltiples regímenes previos. Coformulado con TDF (Truvada). Coste idéntico a 3TC En todas las Guías de consenso se considera a FTC como intercambiable con 3TC. No aporta ninguna ventaja frente a 3TC en términos eficacia, seguridad, resistencias o adherencia. Emtricitabina se ha ensayado en: -Pacientes naives: 1 EC vs d4T asociados ambos brazos a ddI + EFV. El brazo de FTC fue superior en eficacia y tolerancia. El comparador no fue el más adecuado. No se comparó frente a 3TC. La asociación d4T + ddI no esta recomendada por su mayor toxicidad mitocondrial. - Pacientes pretratados con un régimen con un control virológico estable. =>Existe una comparación directa con 3TC donde se demuestra su equivalencia. No se dispone de experiencia de uso en pacientes que han fracasado a múltiples regímenes terapéuticos. Al igual que 3TC es un fármaco de barrera genética baja y la selección de una única mutación en el codón 184 del gen de la TI comporta una resistencia de alto nivel. La resistencia con 3TC es cruzada pero no existe resistencia cruzada con otros ITIAN Elevada potencia intrínseca y vida media intracelular muy larga , lo que permite un administración 1 vez al día.

32 Criterios de uso aprobados para Emtricitabina (5 informes)
Considerar a Emtricitabina como equivalente terapéutico (evidencia grado A) de Lamivudina. No incluirlo (como fármaco aislado) ya que 3TC presenta una mayor experiencia clínica. (2 informes) ¿ categoría C2? 1 informe: Incluido como Uso restringido (categoría D), con recomendaciones específicas: NO en pacientes naives TARGA acordado en naives: AZT o ddI + 3TC + (EFV ó LPV/r). Sólo con fracaso virológico documentado, tras testar las posibles resistencias cruzadas. 2 Informes NO emiten ninguna propuesta de inclusión; en uno se expone que no aporta nada nuevo frente a 3TC y en otro recomendaciones de uso ambiguas o generales - No aporta ninguna ventaja frente a 3TC en términos eficacia, seguridad, resistencias o adherencia. NO APORTA NADA NUEVO. - Recomendación “ambigua”: debería utilizarse en pacientes naives en combinación con otros AR y en pacientes previamente tratados, su uso debe considerarse para los pacientes que demuestren susceptibilidad a FTC por el resultado de pruebas geno/fenotípicas.

33 Experiencias en la selección de antirretrovirales
FOSAMPRENAVIR Profármaco de Amprenavir, que mejora el régimen posológico: 700 mg c/12 h asociado a RTV 100 mg c/12h. En pacientes naives, la eficacia fue similar a NFV (asociado a 3TC + ABC). En pacientes pretratados: 1 sólo EC vs LPV/r (asociados a 2 ITIAN) en pacientes con fracaso virológico a 1ó 2 IP. FPV/r NO demostró la no-inferioridad. Similar perfil de seguridad e interacciones que otros IP. FPV constituye una optimización de APV (lo sustituirá), considerándose (asociado a RTV) una alternativa a LPV/r en pacientes que no toleren esta opción. Coste comparativo con otros IP/r: 3 €/día superior a APV/r (30% más), muy similar a LPV/r y un 18,8% más económico que ATZ/r. En pacientes naives: Un EC vs Nelfinavir NO se considera porque no se asocia a RTV. Por otro lado, debe tenerse en cuenta que NFV no es el comparador adecuado. Además, el informe de la EMEA expresa que el elevado nº de discontinuaciones prematuras en ambos brazos 30 y 46% en FPV y NFV imposibilita una interpretación válida de los resultados. En el 2º EC se usa una dosis QD 1400/100 mg no recomendada por razones farmacocinéticas. Este es un EC vs Nelfinavir, de no inferioridad, abierto donde se demuestra una eficacia similar . La FDA lo aprueba tanto sólo como potenciado con RTV y en pacientes naives, se admite la posologia QD. EMEA siempre con RTV. El informe de la EMEA para pacientes naives comenta que la eficacia es aceptable pero no óptima, (NFV no comparador adecuado). Su aprobación en esta población sólo podría ser considerada con la realización de un EC vs LPV/r (comparador recomendado) para ayudar a determinar la estrategia terapéutica óptima, comentándose, que el Lab. lo está llevando a cabo. FPV/r no demostró la no inferioridad vs LPV/r que se quería testar. Siendo el brazo de LPV/r superior a los 2 brazos de FPV/r 1400 QD y 700mg BID. Esta diferencia fue especialmente más patente en la población más difícil de tratar, con mayor CVP basal (> copias/ml). Hubo un 26% de interrupcción precoz del tto. En FPV/r vs 17% en LPV/r; las razones fueron diferentes, para LPV/r fue las RA y para FPV/r por fallo virológico (11% vs 1%)

34 Criterios de uso aprobados para Fosamprenavir (5 informes)
Aprobarlo como uso restringido en las condiciones expresadas en la ficha técnica. Se propone su inclusión, como equivalente terapéutico de APV, proponiéndolo sustituir, asociado a RTV según criterios EMEA,en pacientes en tratamiento con APV o como alternativa a LPV/r, retirando APV de la GFT. (2 informes) Incluirlo con recomendaciones específicas (categoría D): No de elección en terapia de inicio y en pacientes pretratados, como alternativa a LPV/r, tras pruebas individuales de resistencia y antecedentes de tratamiento. Incluirlo indicado en ambas poblaciones, naives y pretratados con otros IP, en estos últimos, la elección de FPV/r debe basarse en la evidencia de susceptibilidad por test de resistencias genotípicos Ficha técnica: En combinación con RTV en el tto de adultos VIH en combinación con otros antirretrovirales. Se hace la aclaración que en pacientes previamente tratados de forma moderada FPV/r no ha demostrado ser tan eficaz como LPV/r y que en pacientes altamente pretratados, no se ha estudiado suficientemente su uso. Su elección debe basarse en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento.

35 Abacavir/Lamivudina -KIVEXA- (asociación a dosis fija)
Existe un EC de bioequivalencia donde demuestra, con respecto a la combinación por separado, específicamente esta condición. La equivalencia terapéutica ha sido probada en 2 EC dentro de un régimen TARGA con Kivexa vs fármacos por separado (ABC 300 mg c/12h) El coste del combinado supone un ahorro del 7% con respecto al tratamiento por separado Kivexa puede contribuir a simplificar el tratamiento y aumentar así la adherencia, aunque con reservas. Dos informes de evaluación contemplan la introducción de Kivexa, en uno de ellos con categoría D, ya que no es la asociación de elección acordada con Infecciosos. Incluidos en el dossier del registro se han presentado 2 EC: - Estudio CAL en pacientes pretratados y que han presentado fracaso terapéutico, requiriendo 4 fármacos: Kivexa + Tenefovir + IP/ITINN (LPV/r o EFV mayoritariamente) vs ABC 300mg c/12h + 3TC 300mg c/24h + Tenofovir + IP/ITINN. En el análisis intermedio a las 24 semanas, se establece la no inferioridad de ambos brazos. - Estudio ESS30008: 260 pacientes con supresión virológica con un TARGA con ABC + 3TC 300, 150 c/12h + un IP o un ITINN, fueron asignados aleatoriamente a seguir con este régimen o a cambiar a KIVEXA c/24h . Los resultados preliminares a las 24 semanas demuestran la no-inferioridad de Kivexa comparado con ABC + 3 TC por separado. El tema del aumento de la adherencia por Kivexa: No está plenamente demostrado que la disminución (en este caso de 1 comp) contribuya a mejorar l cumplimiento y no debe considerarse como un avance terapéutico importante. Por otro lado, el gran tamaño de los comprimidos de Kivexa puede experimentar problemas en la deglución y rechazo al tratamiento. El régimen de elección acordado con Infecciosos (En HURS) era de AZT o ddI+ 3TC + EFV ó LPV/r, sólo se seleccionará sustituyendo a los fármacos por separado, cuando se considere, que debido al patrón de tratamientos utilizados y perfil de resistencias de un paciente, los ITIAN a seleccionar sean ABC+3TC.

36 Emtricitabina/Tenofovir -TRUVADA- (asociación a dosis fija)
El desarrollo clínico se ha basado en demostrar la ausencia de interacciones entre ambos y la bioequivalencia de la combinación con respecto a los fármacos por separado. Ensayo clínicos de eficacia: EC abierto de no inferioridad, en pacientes naives, que compara TDF+FTC+EFV (todos c/24h; no se uso Truvada) vs AZT+3TC (Combivir) + EFV. A las 48 sem. El % pacientes con CV < 400 fue 11% inferior en el brazo de TDF. El coste de Truvada es un 2,8% más barato que FTC+TDF por separado y supone 1 ahorro de 1 comp/día. Truvada 46% más caro que Combivir (CI, coste incremental: 1723 €). Dado el NNT del ensayo de 9,09, el CEI es de € (IC95% ). Este EC, a pesar de sus limitaciones conlleva considerar en paciente naives esta terapia como preferente por lo que el informe evaluador propone incluirlo en asociación a EFV en pacientes naives. El estudio de Gilead 943 es un estudio aleatorizado que compara TDF + FTC QD vs AZT/3TC BID combinados con efavirenz. Se incluyeron 517 pacientes naives. En un análisis por intención de tratar, el % pacientes con CVl < 400 copias a las 48 semanas fue del 81% en el grupo de TDF + FTC y del 70% en el grupo de AZT + 3TC (p=0.005). El % pacientes con CV < 50 copias a las 48 semanas fue en ambos grupos de 77% frente a 68%, respectivamente (p=0.034).El incremento de linfocitos fue tambien favorable: CD vs 158 (p= 0.002). Las RAsfueron menos frecuentes en el grupo de TDF + FTC (4% frente al 9%; p = 0.016), así como las discontinuaciones del tratamiento debidas a efectos adversos (4% frente al 9%; p = 0.016). El 6% de los pacientes tratados con zidovudina + lamivudina tuvieron anemia frente al 0% de loa tratados con tenofovir + emtricitabina. Comentarios: Es un ensayo abierto (no ciego). El valor delta establecido (13%) es superior a las recomendaciones de las agencias para antoirretrov. (10-12%) RAR: 11% debidas principalmente a los efectos 2ª de AZT (anemia) vs TDF) IC95% (+3,4-+18,1%) y con CVP <50 del 9% favorable a FTC+TDF . A pesar de ser un ensayo de no inferioridad, la combinación FTC+TDF ha mostrado superioridad frente a AZT+3TC pero no ha superado el valor delta predefinido hacia la relevancia clínica de la diferencia. Los parámetros de seguridad y resistencia fueron favorables también al grupo FTC+TDF Con respecto a Combivir, el CI (coste incremental es 1723 €) y dado el NNT del ensayo de 9,09, el CEI es de € (IC95% ). Es decir, el coste medio para conseguir 1 paciente más, a las 48 semanas con una supresión de CVP < 400 es de €

37 Equivalencia terapéutica en antirretrovirales
Este concepto está poco establecido con los antirretrovirales. Algunos ejemplos donde puede asumirse esta equivalencia: EMTRICITABINA y Lamivudina 1 AZT vs ABC (cuando se combinan con 3TC + EFV) en pacientes naives2. Estrategia de simplificación del TAR3: El cambio de una terapia con la que se ha llegado a la supresión virológica absoluta por otra que mantenga dicha supresión y que permita reducir la complejidad del mismo, beneficiando la calidad de vida del paciente y mejorando su adherencia terapéutica. Equivalencia terapéutica: Concepto poco aplicado con los AR. Es posible que la equivalencia terapéutica sea más difícil o compleja de establecer, ya que no se consideran los ARs de manera aislada o individual sino en el contexto de combinaciones/ asociaciones. También porque, aunque la eficacia sea comparable, el perfil de reacciones adversas y de resistencias no tienen porqué ser superponibles. Y, en general, por el alto grado de de individualización del tratamiento asumido con la terapia antirretroviral Sin embargo, se pueden citar algunos ejemplos claros (como es el el ejemplo que vimos para el caso de Kivexa) en donde ABC+3TC resultó ser equivalente a AZT+3TC cuando ambos se combinan con EFV y en el caso de FTC y 3TC: La aplicación práctica de la equivalencia terapéutica en el caso de los antirretrovirales puede ponerse de manifiesto en las llamadas estrategias de simplificación. Se entiende por el cambio de una terapia con la que se ha llegado a la supresión virológica absoluta por otra que mantenga dicha supresión y que permita reducir la complejidad del mismo, beneficiando de esta manera la calidad de vida del paciente y mejorando su adherencia terapéutica. La simplificación también puede prevenir, reducir o revertir algunos efectos secundarios del TAR.

38 Emtricitabina y Lamivudina. Demostración de equivalencia
Estudio FTC-303; Benson CA et al. A randomized study of Emtricitabine and lamivudine in stably supressed patientes with HIV. AIDS 2004 Nov 19; 18(17): En pacientes previamente tratados con un TAR de supresión virológica estable. Se comparaba con lamivudina 150 mg c/12h vs FTC 200 mg c/24h en un TARGA con ITIAN e IP. Ensayo abierto randomizado 2:1 de no inferioridad, (análisis equivalencia para un delta del 15%). Variable principal: % pacientes con CVP < 400 copias/ml a las 48 semanas. Resultados: Grupo FTC: 77% y Grupo 3TC 82% (p=0,27) El caso de la Emtricitabina, en donde puede afirmarse que es intercambiable (así lo afirman en las Guías de Consenso) o equivalente a 3TC. En este caso, la posología, el perfil de resistencias y de seguridad sí puede decirse que no manifiestan diferencias - EC randomizado 2:1 abierto en pacientes con un régimen de supresión estable. (Estudio FTC-303; Benson CA et al. A randomized study of Emtricitabine and lamivudine in stably supressed patientes with HIV. AIDS 2004 Nov 19; 18(17): Se comparaba con lamivudina 150 mg c/12h vs FTC 200 mg c/24h en tto. Triple TARGA con ITIAN e IP. Ensayo de no inferioridad, con un análisis de equivalencia para un valor delta del 15%. Vble. Ppal: % pacintes con CVP < 400 c/ml a las 48 semanas; Resultados: grupo FTC: 77% y grupo 3TC 82% (p=0,27) FTC es un claro ejemplo de equivalente terapéutico con 3TC (incluso las Guías de consenso los consideran intercambiables). En este caso, si puede afirmarse que la eficacia, el perfil de resistencias y de seguridad no manifiestan diferencias. *

39 Equivalencia AZT vs ABC en combinación con 3TC + EFV.
Estudio CNA Abacavir versus Zidovudine Combined with Lamivudine and Efavirenz, for the Treatment of Antiretroviral-Naive HIV-Infected Adults Edwin DeJesus el al. Clinical Infectious Diseases 2004;39: Ensayo aleatorizado, doble ciego de no inferioridad sobre 649 pacientes naives en el que se compara la eficacia y tolerancia de AZT vs ABC cuando se combinan con 3TC y EFV. Variable principal: % de pacientes con CVP <50 copias/ml a la semana 48. Resultados: En un ITT la eficacia fue del 70% en el grupo de ABC vs 69% en el grupo AZT. El incremento de los linfocitos CD4+ fue significativamente más alto en el grupo con abacavir (mediana, 209 vs 155 células/µL). Un 8% de los pacientes que tomaron abacavir desarrollaron un síndrome de hipersensibilidad. * En base a este estudio puede considerarse al abacavir equivalente a zidovudina en cuanto a eficacia antiviral, aunque debe tenerse en cuenta el distinto perfil de reacciones adversas y el riesgo de desarrollo de síndrome de hipersensibilidad con ABC.

40 Estrategias de simplificación
En pacientes con supresión virológica mantenida con una pauta con IP, sin fracaso previo con AN ni tratamientos subóptimos se puede simplificar a EFV, NVP o ABC. La supresión virológica y la mejoría inmunológica se mantienen e incluso mejoran, al sustituir el IP, al menos tras un año de seguimiento. No se recomienda simplificar a abacavir, cuando existe fracaso previo con AN o con tratamientos anteriores subóptimos. Está contraindicada esta simplificación a abacavir asociado a tenofovir y lamivudina o a tenofovir y didanosina En pacientes con carga viral indetectable, en su primera pauta terapéutica, es posible simplificar a pautas QD con EFV + 3TC o FTC + ddI o TDF. Ventajas de esta estrategia: mejoría en la calidad de vida, en la adherencia al tratamiento, y en algunos casos disminución de efectos secundarios, especialmente los relacionados con el perfil lipídico. La principal causa de fracaso virológico en la simplificación es la acumulación de mutaciones de resistencia a los AN, secundaria a fracasos virológicos previos, afectando este hecho de forma más importante a la eficacia del abacavir