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DISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES. CRITERIOS DE SELECCIÓN IV Curso Selección y Evaluación de Medicamentos Francisco Javier Cobos García. HH.UU.

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1 DISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES. CRITERIOS DE SELECCIÓN IV Curso Selección y Evaluación de Medicamentos Francisco Javier Cobos García. HH.UU. Virgen de Rocío. Sevilla

2 Indice de contenidos Análisis de los antirretrovirales disponibles Características farmacológicas de los distintos grupos de antirretrovirales. Características diferenciales de los fármacos de cada grupo Criterios de selección de antirretrovirales Experiencias de selección de antirretrovirales Efecto de clase y equivalencia terapéutica de antirretrovirales.

3 Situación actual. Familias farmacólogicas En la actualidad existen 19 fármacos correspondientes a 4 familias farmacológicas: Existen además 5 coformulaciones comercializadas: AZT/3TC (Combivir) AZT/3TC/ABC (Trizivir) Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) 3TC/ABC (Kivexa) TDF/FTC (Truvada)

4 ITIAN disponibles en España AntirretroviralNombre comercial PresentacionesPosologiaNºcaps/día Zidovudina AZT Retrovir Zidovudina C. caps. 100 y 250 mg comp. 300 mg. Vial IV 200 mg y sol. 10mg/ml mg c/12h2 Didanosina ddI Videx Comp. 25, 50, 100, 150y 200 mg caps. entéricas de 125, 200, 250 y 400 mg. <60 Kg: 250mg c/24h ó 125mg c/12h. >60 Kg: 400 mg c/24hó 200 mg c/12h 1-2 Zalcitabina ddC HividComp. 0,75 mg0,75 mg c/8 h3 Estavudina d4T ZeritCaps. 15, 20,30 y 40 mg< 60 Kg: 30 mg c/12h >60 Kg: 40 mg c/12h 2 Lamivudina 3TCEpivirComp. 150 y 300 mg. Sol 10 mg/ml 150 mg c/12h ó 300 mg c/24h 1-2 Emtricitabina FTCEmtriva Caps. 200 mg sol oral 10 mg/ml. 200 mg c/24h1 Abacavir ABCZiagenComp. 300 mg Sol 20 mg/ml 300 mg c/12 h ó 600 mg c/24 h 1-2 Tenofovir DF TDF VireadComp. 300 mg300 mg c/24 h1

5 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) ITIAN. Características comunes Potencia /actividad Potentes inhibidores de la replicación viral. Forman parte de la mayoría de las combinaciones actuales del TARGA PosologíaMuchos de ellos (ABC, TDF, 3TC, FTC, ddI) presentan una posología c/24h que favorecen la adherencia. ResistenciasFrecuentes. Alto grado de resistencias cruzadas entre ellos. Reacciones adversas Alta frecuencia de RAs: Toxicidad medular (anemia, neutropenia) y RAs gastrointestinales. Toxicidad mitocondrial (acidosis láctica con esteatosis hepática, neuropatía periférica, pancreatitis) Lipoatrofia / lipodistrofia InteraccionesNo presentan metabolización hepática por citocromo P450. No interacciones a este nivel

6 ITIAN. Fármacos del grupo. ITIANCaracterísticas / Comentarios Zidovudina (AZT) El AR más ensayado y uno de los más empleados en combinaciones TARGA. Importante toxicidad medular (anemia, neutropenia) y frecuentes molestias gastrointestinales. Didanosina (ddI) Amplia experiencia clínica. Alta eficacia en numerosos EC. Muy utilizado también en la combinaciones del TARGA Frecuentes molestias GI. Pancreatitis, poco común, dosis-dependiente y en ciertos casos, fatal. Prolongada vida media intracelular. Posología QD. Zalcitabina (ddC) Poco utilizado. Posología TID. Pocos datos sobre su eficacia formando parte de TARGA. Alta frecuencia de neuropatía periférica. Estomatitis como RAM relativamente específica. Estavudina (d4T) Tan eficaz como AZT. Menos trastornos GI que AZT y mínima toxicidad medular. Ampliamente utilizado en el pasado. Produce a largo plazo mayor frecuencia de toxicidad mitocondrial que otros ITIAN. Lipodistrofia puede ser más frecuente que con otros ITIAN.

7 ITIAN. Fármacos del grupo ITIANCaracterísticas / Comentarios Lamivudina (3TC) Es el ITIAN mejor tolerado, escasa toxicidad. ITIAN de elección para combinarlo con otro AR de la misma familia. Mantiene/ aumenta la sensibilidad de los ITIAN timidínicos. Muy susceptible a la resistencia. Pérdida de eficacia con una simple mutación (M184V). Resistencia no cruzada con otros ITIAN. Emtricitabina (FTC) Análogo de la Lamivudina. Eficacia comparable. Perfil de resistencias y de efectos adversos superponible a 3TC. Tenofovir (TDF) Similar potencia que AZT o d4T. Actualmente es uno de los ITIAN preferidos para combinarlo en un TARGA de inicio. Escasa toxicidad mitocondrial y lipodistrofia. Toxicidad a nivel renal. Abacavir (ABC) La resistencia a ABC se suele desarrollar muy lentamente. Buena tolerancia general, escasa toxicidad mitocondrial. Ocasionalmente (4-5%) grave reacción de hipersensibilidad que puede ser fatal.

8 ITI no nucleosídicos AntirretroviralNombre comercial PresentacionesPosologiaNº caps/día Efavirenz (EFV) SustivaCaps. 50, 100, 200 y 600 mg 600 mg c/24 h1 Nevirapina (NVP) ViramuneComp. 200 mg200 mg c/12 h x 14 días seguir con 400 mg c/24 h 1-2

9 Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) ITINN. Características comunes Potencia /actividadAltamente eficaces en combinación con los ITIAN. Potencia virológica e inmunológica similar a los IP. Constituyen un componente fundamental del TARGA PosologíaSimple. Los 2 ITINN se administran c/24h, favorecen la adherencia al TARGA. ResistenciasRápido desarrollo de resistencias, cruzada. No resistencias cruzadas con ITIAN. Reacciones adversas Aceptable tolerancia. Perfil de RA es bastante diferente. Nevirapina presenta más problemas de seguridad, destacando por la gravedad, la hepatotoxicidad. InteraccionesMetabolización hepática (citocromo P450). Problemas de interacciones. Nevirapina es inductor, Efavirenz inductor o inhibidor.

10 ITINN. Fármacos del grupo ITINNCaracterísticas / Comentarios Efavirenz Es el ITINN de elección en un TARGA. Elevada potencia antiviral. Tan eficaz como los IP. Vida media prolongada, que permite administración c/24h. Generalmente bien tolerado. Principal RA a nivel del SNC (pesadillas, mareos y somnolencia). Se recomienda la toma nocturna. Contraindicado en embarazo. Nevirapina ITINN alternativo por su mayor toxicidad: Hepatotoxicidad grave, incluso mortal. Mayor riesgo en mujeres si CD4 >250 y hombres si CD4 > 400 cel./cc Reacciones cutáneas: Exantema, flu-like (50% pacientes). Alta incidencia de rash. Casos raros pero graves de Stevens-Johnson y necrolísis epidérmica tóxica

11 Inhibidores de la proteasa AntirretroviralNombre comercial PresentacionesPosologiaNº caps/día INDINAVIRCrixivanCaps. 200 y 400 mg800 mg c/8h6 RITONAVIRNorvirCaps. 100 mg Sol. oral 80mg/ml 600 mg c/12h12 SAQUINAVIRInviraseCaps. 500 mgSQV/r 1000/100 mg c/12h6 NELFINAVIRViraceptComp. 250 mg Polvo 50 mg NFV /g 750 mg c/8h 1250 mg c/12 h 9-10 AMPRENAVIRAgeneraseCaps. 50 y 150 mg Sol. oral 15 mg/ml 1200 mg c/12h APV/r: 1200/200 c/24h FOSAMPRENAVIRTelzirComp. 700 mgFPV/r: 700/100 mg c/12 h4 LOPINAVIR / RITONAVIR KaletraCaps. 133/33 mg Sol oral 80/20 mg/ml 400/100 mg c/12h6 ATAZANAVIRReyatazCaps 100, 150, 200 mg(400 mg c/24 h) ATZ/r 300 /100 mg c/24h 2323

12 Inhibidores de la proteasa (IP) Características comunes de los IP. Potencia /actividadSe incluyen en las pautas triples con dos ITIAN. Amplia experiencia de uso, continúan siendo un componente básico del TARGA, especialmente en pacientes pretratados. PosologíaEn general, pautas posológicas más complejas (adm. 2 ó 3 veces /día y con un elevado nº de unidades) Su uso plantean problemas de adherencia. ResistenciasCruzadas, son muy frecuentes entre los distintos IP Reacciones adversas Son frecuentes. Las más comunes son metabólicas: dislipemia y resistencia a la insulina. Anormalidades en la distribución de la grasa corporal. InteraccionesElevada incidencia de interacciones farmacocinéticas con muchos medicamentos. En general, inhibidores del CYP3A4. La combinación con Ritonavir a dosis baja, como potenciador farmacocinético es favorable y de elección

13 IP Fármacos del grupo ITINNCaracterísticas / Comentarios Ritonavir El primer IP en demostrar eficacia.Muy mala tolerancia; potente inhibidor farmacocinético, nº interacciones con muchos fármacos. No se utiliza como único IP sino como potenciador farmacocinético a dosis bajas. Lopinavir/ ritonavir Combinación de IP/r de mayor experiencia y de elección basada en datos de eficacia virológica, resistencias, y tolerancia. Gran eficacia en pacientes naives y en pautas de rescate.Mala tolerancia GI (diarrea) e hiperlipidemia. Saquinavir La presentación actual de 500 mg permite una dosificación de 1000 mg c/12h mg RTV c/12h.. No se recomienda su uso sin RTV como potenciador. Aceptable tolerancia. Destaca trastornos gastrointestinales Indinavir Amplia experiencia clínica y eficacia demostrada en numerosos estudios. Principal problema: Nefrolitiasis (5-10%). Mala tolerancia digestiva. RA específica mucocutánea (alopecia, sequedad de piel y labios…) Posología poco óptima; problemas de adherencia. Potenciado con RTV puede administrase BID.

14 IP Fármacos del grupo ITINNCaracterísticas / Comentarios Nelfinavir Usado con ritonavir NO eleva de modo significativo sus niveles plasmáticos. Posología 1250 mg (5 caps.) c/12h. Potencia menor que otros IP/r. Mayor tasa de fallo virológico en EC que otros IP (LPV/r y FPV) y EFV. Buena tolerancia general. La RA más frecuente es la diarrea. Amprenavir Adherencia limitada por su posología. No potenciado 1200 mg c/12h (8 caps / toma). APV/r 600 mg (4caps) c/12h mg RTV Fosamprenavir Profármaco de APV. Se recomienda usar potenciado con RTV. Posología optimizada: 700 mg (1 caps) c/12h +100 mg RTV c/12h. Eficacia similar a Nelfinavir en naives e inferior a LPV/r en pacientes pretratados. Atazanavir Único IP de administración QD, potenciado con RTV. Eficacia comparable a LPV/r en pacientes pretratados. No indicación aprobada en pacientes naives. Mejor perfil lipídico que resto de IP. No hiperlipidemia. Principal RA: Hiperbilirrubinemia (90%). Disminución drástica del AUC con IBP.

15 Inhibidores de la Fusión AntirretroviralNombre comercial PresentacionesPosologiaNº adm./día Enfuvirtide (T-20) FuzeonVial 90 mg90 mg c/12 h2 IFCaracterísticas / Comentarios Enfuvirtide Tratamiento de segunda línea: Indicado, en combinación con otros AR, solo en casos de fracaso múltiples, al menos 1 AR de cada grupo o para aquellos que no han tolerado los tratamientos AR previos. De administración SC c/12 h Reacciones locales leves-moderadas en el punto de inyección; dolor de cabeza y fiebre NO riesgo de interacciones metabólicas

16 Recomendaciones generales del TARGA Se deben considerar dos tipos de pautas: Pautas preferentes: Eficacia y durabilidad óptimas Tolerancia aceptable Poco complejas. Pautas alternativas: menos eficaces, más tóxicas, más complejas. Factores a considerar en la selección del TARGA inicial: Grado de inmunosupresión y CVP basal del paciente. Adherencia Complejidad de la posología Restricciones alimentarias Existencia de comorbilidades Estilo de vida del paciente Efectos adversos potenciales Potenciales interacciones farmacocinéticas Futuras opciones terapéuticas a reservar si fracaso terapéutico.

17 Combinaciones de antirretrovirales. Consideraciones generales Las combinaciones de al menos 3 AR que incluyan 2 ITIAN + 1 ó 2 IP o 1 ITINN constituyen el tratamiento de elección. En pacientes con inmudepresión avanzada (CD4 < 50) las combinaciones de 2 ITIAN + IP o EFV son las de mayor experiencia. Las pautas de 3 ITIAN son menos eficaces que 2 ITIAN + 1 ITINN y son menos eficaces que 2 ITIAN + 1 IP en pacientes con CVP muy elevadas. Muy poca experiencia clínica con la combinación de 3 AR de las tres familias, con regímenes de 2 IP o con 1 ITINN + 1 IP Los IF no deben usarse en terapia de inicio sino reservarse para fracaso a regímenes previos

18 ITIAN Asociaciones recomendadas y no recomendadas. Asociaciones de ITIAN De elección 3TC / FTC con AZT, ABC, TDF,ddI AZT + 3TC TDF + 3TC/FTC ABC + 3TC La preferencia dependerá del 3º fármaco elegido y del perfil de seguridad Sencilla, eficaz, tolerancia aceptable, amplia experiencia. Eficacia igual o superior (+ EFV) a AZT+3TC Equivalente a AZT + 3TC Alternativa d4T + 3TC Eficaz pero más tóxica No recomendadas d4T + AZT d4T + ddI TDF + ddI 3TC + FTC ddC + otro ITIAN AZT+3TC+ABC TDF+3TC asociado a ABC o ddI por antagonismo por su toxicidad Alta tasa de de fallo virológico precoz.. Rápida selección de resistencias (asociado a 1 ITINN) No beneficio adicional. Menor eficacia, antagonismo o toxicidad aditiva Menor eficacia. Sólo si no poder usar IP o ITINN Alto índice de fracaso virológico precoz.

19 Criterios de selección de IP La elección final del IP se basará en datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posología, comorbilidad y farmacocinética. Los regímenes de IP potenciados con ritonavir son de elección por su mayor eficacia. Hay pocos estudios que comparen los IP/r. La eficacia entre ellos parece en general, similar. LPV/r es el régimen basado en IP de elección en pacientes naives. También tiene una elevada eficacia en tratamientos de rescate. En pacientes naives como alternativas se pueden considerar, SQV/r, FPV/r, IDV (preferentemente potenciado) y NFV como IP no potenciado. Atazanavir, no aprobado por la EMEA para esta indicación.

20 Recomendaciones para la selección del TARGA en pacientes naives PAUTAS PREFERENTES 2 ITIAN + 1 ITINN 2 ITIAN + LPV/r PAUTAS ALTERNATIVAS 2 ITIAN + 1 IP (potenciado o no) 3 ITIAN sólo en caso de no poder utilizar ITINN o IP Combinaciones posiblesPAUTAS PAUTAS PREFERENTES (Combinación de un fármaco de cada columna) Zidovudina Abacavir Tenofovir Didanosina Lamivudina o Emtricitabina Efavirez Nevirapina Lopinavir/r PAUTAS ALTERNATIVAS 2 ITIAN + ATV/r, SQV/r, NFV, IDV/r, FPV/r(este último con 3TC+ABC) PAUTAS EN CASO DE NO PODER USAR IP O ITINN Zidovudina + Lamivudina + Abacavir PAUTAS CONTRAINDICADAS TDF + 3TC + ABC TDF + ddI + 3TC d4T + ddI + ABC Regímenes de tratamiento antirretroviral Evidencia Número unidades TARGA DE ELECCIÓN Basados en ITINN EFV + (3TC o FTC) + (AZT o TDF) AII2-3 Basados en IP LPV/r + (3TC o FTC) + AZT AII8-9 TARGA ALTERNATIVOS Basados en ITINNEFV + (3TC o FTC) + (ABC o ddI o d4T) NVP +(3TC ó FTC) + (AZT o d4T o ddI o ABC o TDF) BII Basados en IPIP potenciados con RTV+ (3TC ó FTC) + (otro ITIAN): LPV/r ATV/r (no EMEA) FPV/r IDV/r SQV/r NFV (no asociado a RTV) + (3TCó FTC) + otro ITIAN BII C Basados en 3 ITIAN ABC + AZT + 3TC (sólo si un régimen de elección o alternativo no pueda ser utilizado) C22 Basado en Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults. Oct. 2005

21 Ventajas e inconvenientes de las combinaciones para el tratamiento antrirretroviral Combinaciones de antirretrovirales VENTAJASINCONVENIENTES 2 ITIAN + 1 ITINN - Permite retrasar el uso de IP - Posología sencilla - Menos problemas de maldis- tribución grasa y dislipemia que regímenes IP. -Pocos datos en pacientes con inmusupresión avanzada - Interacciones farmacocinéticas - Invalida ITINN como opciones de futuros tratamientos 2 ITIAN + 1 ó 2 IP -Combinación con mayor tiempo de experiencia clínica. - Eficacia clínica demostrada. Datos de amplios estudios prospectivos muestran beneficio sobre la supervivencia - Posología compleja - Interacciones farmacocinéticas - Dificulta futuros tratamientos con IP. 3 ITIAN - Posología sencilla - Permite diferir IP e ITINN -Pocos datos en pacientes con inmunosupresión grave. - Menor eficacia clínica que pautas con EFV. - Menor eficacia clínica que IDV en pacientes con CV > Limita futuros tratamientos con ITIAN

22 Recomendaciones en la selección de un nuevo TARGA en pacientes con fracaso virológico a la primera pauta TARGA previoTARGA nuevo 2 ITIAN + 1 ITINN2 ITIAN (nuevos) + IP 2 ITIAN + 1 IP2 ITIAN (nuevos) + 1 ITINN 2 ITIAN (nuevos) + 1 IP (nuevo) 2 ITIAN (nuevos) + 1 IP (nuevo) + 1 ITINN 3 ITIAN2 ITIAN (nuevos) + 1 ITINN o 1 IP 1 ó 2 ITIAN + 1 ITINN + 1 IP 1 ITINN + 1 IP

23 Variabilidad de las combinaciones del TARGA en HU. Virgen Rocío El 88% uso un IP/r (el 12% restante sin RTV; el IP fue NFV) El 52,4% de los pacientes con IP/r utilizó LPV/r, el 41,2% SQV/r y el 6,3% ATZ/r En el 86% de los pacientes la combinación incluía 3TC o FTC. 1 AN fue siempre 3TC o FTC 85,5% con EFV 14,5% con NVP

24 TARGA de inicio utilizado en HU Miguel Servet Tomado de Cilveti-Sánches y cols. Estudio de la efectividad, supervivencia y seguridad de las terapias de incio en pacientes VIH. Farm Hosp 2005: 29(5):

25 Necesidad de nuevos antirretrovirales Imposibilidad de erradicar la infección VIH con la terapéutica actual. Desarrollo de resistencias cruzadas a las diferentes clases de antirretrovirales Necesidad de adherencia estricta al tratamiento para conseguir una supresión viral mantenida. Aparición de efectos adversos graves y tardíos y múltiples interacciones farmacológicas

26 Incorporación de antirretrovirales en los Hospitales En el pasado, la necesidad de incorporar nuevos AR ha primado sobre una valoración / evaluación que estableciera criterios restrictivos o condiciones de uso. La utilización de un antirretroviral, previo a su comercialización, en ensayos clínicos, por un amplio número de pacientes, puede constituir un condicionante hacia su selección. Con la aplicación del TARGA, la infección VIH se ha transformado en una enfermedad crónica y controlable. Existe en la actualidad un arsenal terapéutico suficientemente amplio para plantearnos una selección en base a criterios estándares. Aportación de los nuevos AR: ¿Existe un verdadero beneficio clínico adicional o la mejora es marginal, modesta o inexistente ?

27 Criterios de selección a considerar en la valoración de un fármaco antirretroviral Eficacia demostrada en EC frente al tratamiento estándar adecuado, en términos de disminución de la CVP y CD4. Delimitar los subgrupos de pacientes que son más susceptibles de beneficiarse potencialmente con el nuevo antirretroviral. Optimización de la posología. Valorar su repercusión en una mejora en la adherencia. Perfil de seguridad aceptable, mejorando las RA conocidas de las alternativas existentes. Que posea un perfil de interacciones conocido y mejorado con respecto a las alternativas convencionales Valoración de su patrón de resistencias. El impacto económico de la introducción del nuevo fármaco.

28 Experiencias en la selección de antirretrovirales Atazanavir Emtricitabina Fosamprenavir Emtricitabina/Tenofovir Abacavir/Lamivudina Resumen de los aspectos más significativos de cada fármaco. Valoración comparativa de los informes para la evaluación y selección de diversos Hospitales.

29 Experiencias en la selección de antirretrovirales ATAZANAVIR Nuevo IP de administración una vez al día (el único IP). Aportando además una reducción en el nº de unidades a ingerir. Debe usarse asociado a RTV. Eficacia comparable a LPV/r en pacientes pretratados (un solo EC). Eficaz en pacientes con fracaso por tratamientos previos, incluidos IP. No aprobado EMEA en pacientes naives. Potente efecto inhibidor del CYP34A. No asociar con IBP No parece asociarse con dislipemias. Elevada tasa de hiperbilirrubinemia e ictericia. Coste comparativo con LPV/r: 18,8% más elevado.

30 Criterios de uso aprobados para Atazanavir (4 informes) En adultos en combinación con otros AR, en pacientes pretratados, que presenten hiperlipemias y/o sean intolerantes a otros IP o fracaso a otras alternativas previas. (considerando la falta de eficacia en pacientes con cepas multirresistentes a IP, >4 mutaciones) (3 evaluaciones) (Categoría D de la Guía GINF) - En uno de ellos se establece además que NO se utilizará en casos de enfermedad colestásica previa. En todos los casos se realizará un estrecho control analítico de bilirrubina y se vigilará la posibilidad del tratamiento concomitante con IBP. En un Informe : No establece condiciones especiales de uso: En pacientes previamente tratados con antirretrovirales y en los que existe susceptibilidad al fármaco determinada por el resultado de test genotípicos. Con seguimiento estrecho de las reacciones adversas.

31 Experiencias en la selección de antirretrovirales EMTRICITABINA Nuevo ITIAN análogo estructural de 3TC y con un perfil de resistencias y seguridad superponible. Elevada potencia intrínseca. Vida media intracelular larga Administración una vez al día Eficacia demostrada en pacientes naives (1 EC vs d4T asociados ambos brazos a ddI + EFV) y en 2 EC en pacientes pre-tratados con un TARGA de supresión estable, como régimen de simplificación. No dispone de experiencia en pacientes con fracaso a múltiples regímenes previos. Coformulado con TDF (Truvada). Coste idéntico a 3TC En todas las Guías de consenso se considera a FTC como intercambiable con 3TC. No aporta ninguna ventaja frente a 3TC en términos eficacia, seguridad, resistencias o adherencia.

32 Criterios de uso aprobados para Emtricitabina (5 informes) Considerar a Emtricitabina como equivalente terapéutico (evidencia grado A) de Lamivudina. No incluirlo (como fármaco aislado) ya que 3TC presenta una mayor experiencia clínica. (2 informes) ¿ categoría C2? 1 informe: Incluido como Uso restringido (categoría D), con recomendaciones específicas: NO en pacientes naives TARGA acordado en naives: AZT o ddI + 3TC + (EFV ó LPV/r). Sólo con fracaso virológico documentado, tras testar las posibles resistencias cruzadas. 2 Informes NO emiten ninguna propuesta de inclusión; en uno se expone que no aporta nada nuevo frente a 3TC y en otro recomendaciones de uso ambiguas o generales

33 Experiencias en la selección de antirretrovirales FOSAMPRENAVIR Profármaco de Amprenavir, que mejora el régimen posológico: 700 mg c/12 h asociado a RTV 100 mg c/12h. En pacientes naives, la eficacia fue similar a NFV (asociado a 3TC + ABC). En pacientes pretratados: 1 sólo EC vs LPV/r (asociados a 2 ITIAN) en pacientes con fracaso virológico a 1ó 2 IP. FPV/r NO demostró la no-inferioridad. Similar perfil de seguridad e interacciones que otros IP. FPV constituye una optimización de APV (lo sustituirá), considerándose (asociado a RTV) una alternativa a LPV/r en pacientes que no toleren esta opción. Coste comparativo con otros IP/r: 3 /día superior a APV/r (30% más), muy similar a LPV/r y un 18,8% más económico que ATZ/r.

34 Criterios de uso aprobados para Fosamprenavir (5 informes) 1)Aprobarlo como uso restringido en las condiciones expresadas en la ficha técnica. 2)Se propone su inclusión, como equivalente terapéutico de APV, proponiéndolo sustituir, asociado a RTV según criterios EMEA,en pacientes en tratamiento con APV o como alternativa a LPV/r, retirando APV de la GFT. (2 informes) 3)Incluirlo con recomendaciones específicas (categoría D): No de elección en terapia de inicio y en pacientes pretratados, como alternativa a LPV/r, tras pruebas individuales de resistencia y antecedentes de tratamiento. 4)Incluirlo indicado en ambas poblaciones, naives y pretratados con otros IP, en estos últimos, la elección de FPV/r debe basarse en la evidencia de susceptibilidad por test de resistencias genotípicos

35 Abacavir/Lamivudina -KIVEXA- (asociación a dosis fija) Existe un EC de bioequivalencia donde demuestra, con respecto a la combinación por separado, específicamente esta condición. La equivalencia terapéutica ha sido probada en 2 EC dentro de un régimen TARGA con Kivexa vs fármacos por separado (ABC 300 mg c/12h) El coste del combinado supone un ahorro del 7% con respecto al tratamiento por separado Kivexa puede contribuir a simplificar el tratamiento y aumentar así la adherencia, aunque con reservas. Dos informes de evaluación contemplan la introducción de Kivexa, en uno de ellos con categoría D, ya que no es la asociación de elección acordada con Infecciosos.

36 Emtricitabina/Tenofovir -TRUVADA- (asociación a dosis fija) El desarrollo clínico se ha basado en demostrar la ausencia de interacciones entre ambos y la bioequivalencia de la combinación con respecto a los fármacos por separado. Ensayo clínicos de eficacia: EC abierto de no inferioridad, en pacientes naives, que compara TDF+FTC+EFV (todos c/24h; no se uso Truvada) vs AZT+3TC (Combivir) + EFV. A las 48 sem. El % pacientes con CV < 400 fue 11% inferior en el brazo de TDF. El coste de Truvada es un 2,8% más barato que FTC+TDF por separado y supone 1 ahorro de 1 comp/día. Truvada 46% más caro que Combivir (CI, coste incremental: 1723 ). Dado el NNT del ensayo de 9,09, el CEI es de (IC95% ). Este EC, a pesar de sus limitaciones conlleva considerar en paciente naives esta terapia como preferente por lo que el informe evaluador propone incluirlo en asociación a EFV en pacientes naives.

37 Equivalencia terapéutica en antirretrovirales Este concepto está poco establecido con los antirretrovirales. Algunos ejemplos donde puede asumirse esta equivalencia: EMTRICITABINA y Lamivudina 1 1 AZT vs ABC (cuando se combinan con 3TC + EFV) en pacientes naives 2. 2 Estrategia de simplificación del TAR 3 : 3 E l cambio de una terapia con la que se ha llegado a la supresión virológica absoluta por otra que mantenga dicha supresión y que permita reducir la complejidad del mismo, beneficiando la calidad de vida del paciente y mejorando su adherencia terapéutica.

38 Emtricitabina y Lamivudina. Demostración de equivalencia Estudio FTC-303; Benson CA et al. A randomized study of Emtricitabine and lamivudine in stably supressed patientes with HIV. AIDS 2004 Nov 19; 18(17): En pacientes previamente tratados con un TAR de supresión virológica estable. Se comparaba con lamivudina 150 mg c/12h vs FTC 200 mg c/24h en un TARGA con ITIAN e IP. Ensayo abierto randomizado 2:1 de no inferioridad, (análisis equivalencia para un delta del 15%). Variable principal: % pacientes con CVP < 400 copias/ml a las 48 semanas. Resultados: Grupo FTC: 77% y Grupo 3TC 82% (p=0,27) FTC es un claro ejemplo de equivalente terapéutico con 3TC (incluso las Guías de consenso los consideran intercambiables). En este caso, si puede afirmarse que la eficacia, el perfil de resistencias y de seguridad no manifiestan diferencias. * *

39 Equivalencia AZT vs ABC en combinación con 3TC + EFV. Estudio CNA Abacavir versus Zidovudine Combined with Lamivudine and Efavirenz, for the Treatment of Antiretroviral-Naive HIV-Infected Adults Edwin DeJesus el al. Clinical Infectious Diseases 2004;39: Ensayo aleatorizado, doble ciego de no inferioridad sobre 649 pacientes naives en el que se compara la eficacia y tolerancia de AZT vs ABC cuando se combinan con 3TC y EFV. Variable principal: % de pacientes con CVP <50 copias/ml a la semana 48. Resultados: En un ITT la eficacia fue del 70% en el grupo de ABC vs 69% en el grupo AZT. El incremento de los linfocitos CD4+ fue significativamente más alto en el grupo con abacavir (mediana, 209 vs 155 células/µL). Un 8% de los pacientes que tomaron abacavir desarrollaron un síndrome de hipersensibilidad. * *

40 Estrategias de simplificación En pacientes con supresión virológica mantenida con una pauta con IP, sin fracaso previo con AN ni tratamientos subóptimos se puede simplificar a EFV, NVP o ABC. La supresión virológica y la mejoría inmunológica se mantienen e incluso mejoran, al sustituir el IP, al menos tras un año de seguimiento. No se recomienda simplificar a abacavir, cuando existe fracaso previo con AN o con tratamientos anteriores subóptimos. Está contraindicada esta simplificación a abacavir asociado a tenofovir y lamivudina o a tenofovir y didanosina En pacientes con carga viral indetectable, en su primera pauta terapéutica, es posible simplificar a pautas QD con EFV + 3TC o FTC + ddI o TDF.


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