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Dr. Vicario José No existe conflicto de interés relacionado con esta presentación Regeneración Miocárdica en Infarto Agudo.

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1 Dr. Vicario José No existe conflicto de interés relacionado con esta presentación Regeneración Miocárdica en Infarto Agudo

2 Regeneración Miocárdica Objetivos Reemplazar el tejido dañado- angiomiogénesis. Restauración de la unidad contráctil. Alterar en forma favorable la compliance Limitar el remodelamiento negativo. Mantener una geometría favorable. HeE Vimentina +

3 Angiomiogénesis

4 Regeneración de tejido Cardiomiocitos están diferenciados en forma terminal y no pueden entrar en el ciclo celular. Cardiomiocitos pequeños entran en el ciclo celular en estado basal y en respuesta a estímulos fisiológicos y patológicos.

5 Motivo Clínico

6 Insuficiencia cardiaca El problema Incremento en la prevalencia de insuficiencia cardiaca. Tratamiento convencional médico o quirúrgico es inadecuado para reducir la morbilidad-mortalidad. Transplante cardiaco. –Limitación de donante. –Procedimiento quirúrgico mayor. –Inmunosupresión. –Profesionales/costo.

7 Terapia Celular Cual célula?

8 Los mecanismos celulares y moleculares involucrados en angiomiogénesis son complejos para un solo factor de crecimiento. Estrategia basada en células. Estrategia basada en células. Angiomiogénesis Estas consideraciones dan las bases para testear y desarrollar una segunda estrategia para inducir angiomiogénesis.

9 Células de músculo esquelético (mioblasto esquelético) Células stem/progenitoras de médula ósea (adultas) Células stem embrionarias Angiomiogénesis De donde obtener células Mioblasto esqueléticoCélulas de MO adultas Células stem embrionarias

10 Médula Ósea

11 Regeneración del músculo cardíaco La idea de terapia celular con células stem

12 Médula ósea No fraccionada Filtrado Mecánico. Incluye todos los tipos celulares. No selectiva + Nucleadas Mononucleares Selectiva C kit+/lin – Mesenquimales (CD34,CD133 ) CD Fraccionada Centrifugado Ficoll CD34

13 Orlic, D (PNAS 2001) Células stem de MO y las circulantes repara y reemplaza el tejido infartado reduciendo el tamaño con mejora de la función ventricular. (Link - c kit poss ) Murry, C (Nat ) Células stem cardíaca Intramiocárdica No se observa regeneración miocárdica. Balsam, L (Nat ) Células stem cardiaca Endovenosa No se observa actividad en el músculo cardíaco. Angiomiogénesis

14 Cómo trabajan?

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16 La terapia celular remusculariza? Tipo Celular Cardiomiocito fetal/neonatal. Mioblasto esquelético Células stem hematopoyéticas. Células stem mesenquimales. Médula ósea no fraccionada. Progenitores derivados de adipositos. Células stem cardíacas residentes. Células stem embrionarias Miocardio nuevo Si No ? (Datos limitados) Evidencia en crecimiento Si, pero…

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18 La terapia celular atenúa el remodelamiento? Tipo Celular Cardiomiocito fetal/neonatal. Mioblasto esquelético Células stem hematopoyéticas. Células stem mesenquimales. Médula ósea no fraccionada. Progenitores derivados de adipositos. Células stem cardíacas residentes. Células stem embrionarias Remodelamieno atenuado? Si ? Si

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21 Mecanismo íntimo de acción

22 Ruta de Administración

23 Células de Médula Ósea. Balón de angioplastia selectiva con oclusión arterial. Situación clínica 48hs-7 días del infarto (alta adhesión celular). Limitación: Volumen a administrar. Riesgo de embolización coronaria. Oclusión coronaria. Ruta de Administración de células Intracoronaria STRAVER y Col Circulation 2001 Oct.23;104(17): Angiomiogénesis

24 EXPERIENCIA PRECLINICA HOSPITAL JUAN B. ITURRASPE SANATORIO GARAY

25 Oclusión del seno coronario Presión del seno coronario Cámara Gamma durante oclusión Angiogénesis experimental Seno Coronario con oclusión transitoria Llega al miocardioCaptaciónPermanencia Tinta china Cel. mononucleares de MO Cel. primitivas MO 2 semanas XXII Congreso Nacional de Cardiología – FAC Buenos Aires 2003

26 Diseño del estudio -Provocación de infarto apical en cerdos hembra -Forma: Toracoscopía/ ligadura Endovascular (coil) - Recuperación -Aspirado Médula Ósea de cerdo macho,MO auto- loga y suero fisiologico - Administración vía seno coronario con oclusión transitoria a cerdo hembra con infarto. - Recuperación -Ablación -Estudio Histopatológico Citogenético-BandeoG --Inmunohistoq. 1 Semana Fase I Fase IIFase III 15, 30, 60 y 120 días. Infarto miocardio experimental

27 Infarto de DA con ligadura-coil Infusión de MO vía seno coronario a los 7 días y ablación a los 15, 30, 60 y 120 días. Dr. Vicario y col. Hospital Iturraspe. Angiomiogénesis IAM - Experimental

28 Infarto Apical MO alogénica-Grupo compatible 38,XX 38,XY GRUPO ALOGENICO

29 RESULTADOS

30 Grupo Control (suero fisiológico) Grupo Autólogo Grupo Alogénico

31 RESULTS Radionuclide Perfusion Study Gated Ejection Fraction Average of improvement: 2% Group B (allogeneic)Group A (autologous)Group C (Saline solution) Average of improvement: 13%Average of decrease: 2%

32 RESULTS Radionuclide Perfusion Study Semiquantitative Score Group B (Allogeneic)Group A (autologous)Group C (Saline solution) Average of improvement 3 points Average of improvement 5.5 points Average of deterioration 2 points

33 Material y métodos FASE III Área infarto tejido endotelial y miocárdico Área sana tejido endotelial y miocárdico Muestra de tejido miocárdico y coronario de 0.5 a 1cm fueron obtenidas y transportada en cultivo RPMI estéril con cadena de frío 4°C

34 Resultados Estudio citogen é tico-endotelio Endotelio sanoEndotelio con infarto 31% 38,XX [3] // 68% 38,XY [8]100% 38,XX [15 ] Cromatina sexual + 51%Cromatina sexual + 17%

35 Resultados Estudio citogen é tico-miocardio Miocardio sanoMiocardio con infarto 29% 38,XX [5] // 69% 38,XY [14]100% 38,XX [15 ] Cromatina sexual + 59%Cromatina sexual + 16%

36 IAM - Experimental PCNA = Antígeno proliferación celular (ADN). Color negro Desmina = Citoplasma. Color rojizo Dr. Vicario y col. Hospital Iturraspe. *p<0.001

37 Inmunohistoquímica Inmunohistoquímica Desmina Inmunohistoquímica Vimentina Hibridización in situ cromosoma Y,Inmunohistoquímica para CD 14

38 1.La administración de MO autóloga y alogénica, atraves del seno coronario, mejora la función cardiaca comparada con la ad. de suero fisiológico. 2.Estudios de perfusión miocárdica demuestran una mejor respuesta con medula osea alogénica que con autóloga. Conclusiones 1

39 Conclusiones 2 Células Y + observadas en el tejido infartado: -celulas de la MO administrada? -fusion celular? El quimerismo mixto fue observado solamente en el tejido infartado, postulamos que la médula ósea alogénica aporta células progenitoras desconocidas atraídas por un microambiente de isquemia/necrosis.

40 Conclusiones 3 Con respecto al comportamiento de la médula ósea alogénica,en un modelo sin inmunosupresión, no se observó engraftment en el receptor (médula ósea-sangre periférica) por lo tanto ausencia de EICH. Identificar el cromosoma Y en el miocardio/endotelio indica efectividad del seno coronario como ruta de administración de médula ósea,especialmente no fraccionada.

41 Experiencia Clínica

42 Study # of Pts/Rand # of Cells X 10 6 Infarct Duration (hr) mean CK Peak Days Cell TXSafety LVEF(BL)LVEF (FU) CONTXCONTX Strauer Yes TOPCARE-AMI 28238/ Yes4449 BOOST Yes Janssens Yes ASTAMI Yes Aviles yes5157 REPAIR-AMI Yes Bartunek Resteno 11 tx 4c Total Estudios clínicos de médula ósea publicados

43 Study # of Pts/Rand # of Cells X 10 6 Infarct Duration (hr) mean CK Peak Days Cell TXSafety LVEF(BL)LVEF (FU) CONTXCONTX Strauer Yes TOPCARE-AMI 28238/ Yes4449 BOOST Yes Janssens Yes ASTAMI Yes Aviles yes5157 REPAIR-AMI Yes Bartunek Resteno11 tx 4c Total Estudios clínicos de médula ósea publicados

44 Study # of Pts/Rand # of Cells X 10 6 Infarct Duration (hr) mean CK Peak Days Cell TXSafety LVEF(BL)LVEF (FU) CONTXCONTX Strauer Yes TOPCARE-AMI 28238/ Yes4449 BOOST Yes Janssens Yes ASTAMI Yes Aviles yes5157 REPAIR-AMI Yes Bartunek Resteno 11 tx 4c Total Estudios clínicos de médula ósea publicados 3.3%3.3%

45 Implante celular post IAM Nuestra experiencia

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48 Procedimiento de Médula Ósea Punción en cresta ilíaca. Biopsia (CD 31) Filtrado ( ) Heparina (D= 40 U/ml) Determinación de celularidad (celularidad target > 0.04x 10 8 /kg)

49 Procedimiento de administración Vía de abordaje braquial venosa Heparina U Cateterización seno coronario - Angiografía venosa - Presiones basal y oclusión Administración 60 cc/120cc de médula ósea en 5´ Tiempo de oclusión del seno coronario 15´

50 Ruta de administración Seno Coronario

51 Infarto reperfundido Angiomiogénesis Terapia celular con médula ósea autóloga ATC Primaria

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53 Infarto reperfundido 30 días1 Año

54 Radiocardiograma Basal 2 Años FE Reposo Stress Post Stress Basal 48%52%56% 30 Días 51%50%61% 180 Días 50% 60% 2 años50%53%60%

55 Infarto no reperfundido Angiomiogénesis Terapia celular con médula ósea autóloga

56 Basal MO 7 días Infarto no reperfundido

57 Basal 1 año Infarto no reperfundido

58 Angiomiogénesis Infarto no reperfundido Basal FE: 28% 1 año FE: 35% Dr. Vicario y Col.

59 Angiomiogénesis Terapia celular con médula ósea autóloga Reperfusion tardia

60 Angiomiogénesis Reperfusión tardía

61 Angiomiogénesis Seno Coronario – 7 Días

62 Angiomiogénesis Reperfusión tardía Basal 180 Días

63 Angiomiogénesis Reperfusion tardia Basal

64 Angiogénesis Reperfusión tardía 180 Días

65 Infarto Anterior Extenso Terapia Celular con Médula Ósea Autóloga Angiomiogénesis

66 Infarto de cara anteriorATC de rescate Infarto Anterior Extenso

67 MO a los 14 días 7 días post ATC Oclusión del stent Infarto Anterior Extenso

68 Ventriculograma a los 30 días Infarto Anterior Extenso

69 Basal30 días post cirugía Angiomiogénesis Cirugía de Dor

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71 CONCLUSIONES Preguntas sobre Médula Ósea Cual es la parte de la médula que actúa? Cuantas células son necesarias? No está claro... Cuando realizar el transplante? En Infarto probablemente despues de las 48hs y no despues de los 10 días; en Isquemia Crónica en cualquier momento.. Evaluación de respuesta, método adecuado? MRI para Infarto - SPECT para Isquemia Crónica, se puede mejorar?

72 Preguntas sobre Médula Ósea Autóloga Cual es el mejor método de liberación? Para infarto intracoronario Para isquemia crónica intramiocárdica Para ambas seno coronario con oclusión. Con los datos actuales deberían diseñarse estudios clínicos randomizado/doble ciego? Cuales son los efectos a largo plazo?

73 Angiomiogénesis Terapéutica

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75 EXPERIMENTAL Dr. Vicario, José Dr. Piva, Julio Dr. Campo, César Dra. Canal, Ana Dr. Ortega, Hugo Dr. Gerardo, Luis Dr. Novero, Eduardo Dr. Dallo, Matías Dr. Faccio, Fernando Dr. Benech, Rodolfo Dra. Racca, Raquel Dr. Lorenzati, Cristian Dr. Berdúc, Juan Dr. Chort, Eduardo Dra. Llanos, Elisa Servicio de Clínica Médica y Cirugía Experimental Hospital J. B. Iturraspe Hematología Hospital J.M. Cullen Facultad de Ciencias Veterinarias, UNL Laboratorio de Histocompatibilidad, Santa Fé Laboratorio Bioquímico, Rafaela. Residencia de Cardiología Intervencionista UCI y CCV Sanatorio Garay, Santa Fé.

76 HOSPITAL JUAN B. ITURRASPE SANATORIO GARAY Cardiología, Anatomopatología, Cirugía, Hematología, Biología molecular, Veterinaria 180 cerdos 4 ovejas 67 pacientes 69 procedimientos (cardiacos-periféricos)

77 Vicario J, Piva J, Pierini A, Ortega H, Canal A, Gerardo L, Pfeiffer H, Campos C, Fendrich I, Novero R, Monti A. Transcoronary sinus delivery of autologous bone marrow an angiogenesis in pigs models with myocardial injury. Cardiovascular Radiation Medicine 2002;3: Vicario J, Campos C, Piva J y col. Transcoronary sinus administration of autologous bone marrow in patients with chronic refractory stable angina Phase 1. Cardiovascular radiation medicine 2004;5: Vicario J, Campo C, Piva J y col. One-year follow-up of transcoronary sinus administration of autologous bone marrow in patients with chronic refractory angina. Cardiovasc Revasc Med Jul-Sep;6(3): ) Trabajos Publicados

78 Gracias …….


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