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AUTOINMUNIDAD. NO RESPUESTA RESPUESTA Ag : INMUNODEFICIENCIAS Con lesión Sin lesión RESPUESTA INMUNE NORMAL RESPUESTA EXAGERADA + DAÑO CELULAR AMILOIDOSIS.

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1 AUTOINMUNIDAD

2 NO RESPUESTA RESPUESTA Ag : INMUNODEFICIENCIAS Con lesión Sin lesión RESPUESTA INMUNE NORMAL RESPUESTA EXAGERADA + DAÑO CELULAR AMILOIDOSIS HIPERSENSIBILIDAD RESPUESTA A CÉLULAS PROPIAS AUTOINMUNIDAD PRIMARIAS SECUNDARIAS

3 Respeto a las formas de pensar o actuar de otros Respeto a las formas de pensar o actuar de otros Acción y efecto de tolerar Acción y efecto de tolerar TOLERANCIA ?? Aguantar Soportar Disimular

4 La tolerancia es un estado de ausencia de respuesta específica para antígenos particulares Proceso que se adquiere durante el desarrollo de LT y LB por eliminación o inactivación de clones celulares potencialmente autorreactivos La autotolerancia es la más importante, ya que evita que el organismo monte un ataque inmune contra sus propios tejidos TOLERANCIA INMUNOLÓGICA

5 Autotolerancia en LB Y Y Antígeno de superficie Deleción Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Anergia Antígeno soluble Y Y Y Y Ignorancia

6 MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA Deleción clonal: el timo eliminaría células T primordiales con receptores para autoantígenos Deleción clonal: el timo eliminaría células T primordiales con receptores para autoantígenos Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa (Deleción funcional) Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa (Deleción funcional) Supresión periférica de células T: mediante la acción de linfocitos T supresores (CD8+) Supresión periférica de células T: mediante la acción de linfocitos T supresores (CD8+)

7 Tolerancia central Garantiza el no reconocimiento de autoantígenos ubicuos Órganos Linfoides Primarios Tolerancia Periférica Garantiza el no reconocimiento de autoantígenos específicos de tejidos Órganos Linfoides Secundarios y Tejidos

8 AUTOTOLERANCIA AUTOTOLERANCIA Células T Está probado que cuando un gran número de péptidos antigénicos se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon celular va a la muerte por apoptosis. Está probado que cuando un gran número de péptidos antigénicos se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon celular va a la muerte por apoptosis. Células B Se vuelven anérgicas (no reactivas) con facilidad ante una confrontación temprana y sostenida con autoantígenos Se vuelven anérgicas (no reactivas) con facilidad ante una confrontación temprana y sostenida con autoantígenos Los seres humanos disponen de las células B capaces de reaccionar contra ciertos péptidos autólogos y no lo hacen por la falta de colaboración de las propias células T. Los seres humanos disponen de las células B capaces de reaccionar contra ciertos péptidos autólogos y no lo hacen por la falta de colaboración de las propias células T.

9 TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS T Las células pre T llegan de médula ósea al timo, donde ocurre el proceso de selección La selección es un proceso riguroso que resulta en la muerte del % de las células T La selección se basa en la afinidad del receptor T al complejo MHC- péptido, mostrado por las CPA en timo APOPTOSIS Garantiza que las células que abandonan el timo hacia los tejido periféricos no reconozcan autoantígenos que están presentes en el timo T Cell TCR Selección negativa T Cell TCR Selección positiva Baja afinidad Alta afinidad

10 TOLERANCIA CENTRAL DE LB MECANISMO MÁS IMPORTANTE PARA ASEGURAR LA AUTOTOLERANCIA Durante su maduración en la médula ósea los LB inmaduros que reconozcan autoantígenos con gran afinidad son eliminados o cambian de especificidad Los LB pueden reactivar sus genes RAG1 y RAG2, reordenar una nueva cadena liviana y cambiar la especificidad del BCR: EDICION DEL RECEPTOR Los LB pueden ser eliminados por apoptosis: DELECION Los LB que reconocen autoantígenos con menor valencia pueden sobrevivir pero se vuelven incapaces de responder al antígeno: ANERGIA Los LB pueden regular en menos la expresión del BCR

11 AUTOINMUNIDAD Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta inmune contra lo propio Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta inmune contra lo propio Esta reacción va acompañada de la presencia de anticuerpos y LT autorreactivos Esta reacción va acompañada de la presencia de anticuerpos y LT autorreactivos Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condición en la que existe injuria de órganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT autorreactivos Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condición en la que existe injuria de órganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT autorreactivos Es un Síndrome clínico Es un Síndrome clínico

12 AUTOINMUNIDAD: es la ruptura de la tolerancia Respuesta inmune adaptativa específica contra un antígeno normal del propio organismo FISIOLÓGICA PATOLÓGICA eliminación de células viejas reconocimiento de autoidiotipos (regulación de la respuesta de Ac) ENFERMEDADES AUTOIMUNITARIAS fallas puntuales en mecanismos de autotolerancia inducción por autoantígenos específicos para cada enfermedad tendencia a la cronicidad (persistencia de Ag)

13 Mecanismos generales Procesamiento o presentación ineficaz Baja concentración AUTOTOLERANCIA LINFOCITOS NO TOLERANTES Autoantígeno RESPUESTA AUTOINMUNITARIA

14 Mecanismos generales Auto Ac anormales Exposición Ag ocultos Auto Ag anormal Mimetismo molecular Procesamiento alterado de Ag Fallas en la regulación Virus ff Epitopes nuevos Defectos de síntesis Productos degradados Unión con fármacos Agentes infecciosos ¿Citocinas? LINFOCITOS NO TOLERANTES REACCIÓN AUTOINMUNITARIA PATOLOGÍA Factores AMBIENTALES Factores GENÉTICOS

15 Clasificación Según MECANISMO DE DAÑO TISULAR HS tipo I HS tipo IIHS tipo IIIHS tipo IV Alergia a la leche? Complejo pénfigo Anemia hemolítica autoinmunitaria (AIHA) Miastenia gravis Trombocitopenia inmunomediada (AITP) Tiroiditis linfocitaria Polineuritis equina Lupus eritematoso sistémico (LES) Glomerulonefritis Artritis reumatoidea Tiroiditis linfocitaria (Artritis reumatoidea) Diabetes mellitus insulinodependiente? (DMID)

16 Según LOCALIZACIÓN AUTO Ag PRIMARIO Órgano específicas Sistémicas (no órgano específicas) Tiroiditis linfocitaria DMID ? Hipertiroidismo felino Polineuritis equina Polineuritis canina ? Uveítis recurrente equina Orquitis autoinmune Complejo pénfigo AIHA AITP Polimiositis Glomerulonefritis Hepatitis activa crónica Lupus eritematoso sistémico (LES) Poliartritis autoinmunitaria Lupus eritematoso discoide Síndrome de Sjögren Vasculitis inmunitaria Alergia a la leche ? ENDÓCRINO NERVIOSO OJO GENITAL PIEL SANGRE MUSCULAR HÍGADO

17 Patogenia CONSECUENCIASCONSECUENCIAS MECANISMO AUTOINMUNITARIOMECANISMO AUTOINMUNITARIO AUTOANTÍGENOAUTOANTÍGENO ESPECIES AFECTADASESPECIES AFECTADAS ENFERMEDADENFERMEDAD destrucción extravasculardestrucción extravascular Producción de autoAcProducción de autoAc Ag de superficie plaquetariaAg de superficie plaquetaria equinos equinos caninos caninos felinos felinos Trombocitopenia inmunomediada (AITP)Trombocitopenia inmunomediada (AITP) destrucción de receptores destrucción de receptores falla transmisión de impulso nervioso falla transmisión de impulso nervioso Producción de autoAc (Ig A)Producción de autoAc (Ig A) Receptor de acetilcolina en placa motora terminalReceptor de acetilcolina en placa motora terminal caninos caninos felinos felinos Miastenia gravisMiastenia gravis hemólisis extravascular (macrófagos) hemólisis extravascular (macrófagos) hemólisis intravascular (C) hemólisis intravascular (C) Producción de autoAcProducción de autoAc Ag de superficie de eritrocitos alterado (espectrina) Ag de superficie de eritrocitos alterado (espectrina) ¿Fármacos? ¿Virus?¿Fármacos? ¿Virus? caninos caninos felinos felinos bovinos bovinos equinos equinos conejos conejos ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARI A (AIHA)ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARI A (AIHA) separación o destrucción celular intradérmica separación o destrucción celular intradérmica formación ampollas (flictemas) formación ampollas (flictemas) Producción de autoAcProducción de autoAc Moléculas de superficie de QUERATINOCITOS (dermogleína 1/3)Moléculas de superficie de QUERATINOCITOS (dermogleína 1/3) caninos caninos felinos felinos equinos equinos COMPLEJO PÉNFIGOCOMPLEJO PÉNFIGO vulgar vulgar vegetante vegetante foliáceo foliáceo eritematoso eritematoso ÓRGANO ESPECÍFICASÓRGANO ESPECÍFICAS

18 ENFERMEDAD ENFERMEDAD ESPECIES AFECTADAS ESPECIES AFECTADAS AUTOANTÍGENO AUTOANTÍGENO MECANISMO AUTOINMUNITARIO MECANISMO AUTOINMUNITARIO CONSECUENCIAS CONSECUENCIAS Tiroiditis linfocitaria Tiroiditis linfocitaria caninos caninos pollos pollos TIROGLOBULINA TIROGLOBULINA T 3 -T 4 T 3 -T 4 Producción de autoAc (citotoxicidad Ac dependiente) Producción de autoAc (citotoxicidad Ac dependiente) Citotoxicidad directa Citotoxicidad directa Hipotiroidismo Hipotiroidismo Polineuritis equina (neuritis de la cauda equina) Polineuritis equina (neuritis de la cauda equina) equino equino Proteína P2 de vaina de mielina Proteína P2 de vaina de mielina Producción de autoAc Producción de autoAc Destrucción de axones mielinizados región sacro/coccígea Destrucción de axones mielinizados región sacro/coccígea Uveítis recurrente equina Uveítis recurrente equina (Oftalmía periódica) (Oftalmía periódica) equino equino Ag de Leptospira interrogans (MIMETISMO MOLECULAR) Ag de Leptospira interrogans (MIMETISMO MOLECULAR) Producción de Ac anti Leptospira Producción de Ac anti Leptospira Reacción inflamatoria linfocitaria en tejidos oculares Reacción inflamatoria linfocitaria en tejidos oculares Orquitis autoinmune Orquitis autoinmune canino canino Moléculas de superficie de espermatozoides Moléculas de superficie de espermatozoides Producción de autoAc (IgG o IgA) Producción de autoAc (IgG o IgA) Aglutinación de espermatozoides Aglutinación de espermatozoides

19 SISTÉMICAS (no órgano específicas) ENFERMEDAD ESPECIES AFECTADAS SISTEMAS AFECTADOS AUTO ANTÍGENOS MECANISMO AUTOINMUNITARIO CONSECUENCIAS LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES) caninos caninos equinos equinos felinos felinos primates primates PIEL PIEL articulaciones articulaciones sangre sangre riñón riñón músculo estriado músculo estriado PROTEÍNAS NUCLEARES de células múltiples Producción de autoAc múltiples: (gammapatía policlonal) Ac antinucleares (ANA) Ac antinucleares (ANA) Factor reumatoide (FR) Factor reumatoide (FR) Depósitos de inmunocomplejos múltiples ARTRITIS REUMATOIDE caninos caninos otras spp. otras spp. Articulaciones múltiples colágeno tipo II colágeno tipo II IgG IgG ¿Inducción infecciosa? ¿Inducción infecciosa? Producción de autoAc: Producción de autoAc: - Factor reumatoide (FR) - Factor reumatoide (FR) - Auto Ac anticolágeno - Auto Ac anticolágeno Depósito de inmunocomplejos en articulaciones (POLIARTRITIS EROSIVA) Síndrome de Sjögren caninos caninos ojo ojo mucosa bucal mucosa bucal Moléculas de: cél. epiteliales de membrana nictitante cél. epiteliales de membrana nictitante glánd. lagrimales glánd. lagrimales glánd. salivales glánd. salivales Producción de autoAc Infiltración linfocítica y monocítica ?

20 PatogeniaLupus Eritematoso Sistémico (LES) Funcionamiento alterado de células supresoras Agentes infecciosos Influencias genéticas Múltiples auto anticuerpos Ac antilinfocitos Ac específicos de órgano Factor reumatoide (FR) Lesiones por inmunocomplejos Glomerulonefritis Dermatitis Artritis Anemia Trombocitopenia Miositis Miocarditis Deficiencia de C Actividad excesiva de LB Ac contra ácidos nucleicos

21 Manifestaciones clínicas del LES canino Fiebre Fiebre Poliartritis no erosiva Poliartritis no erosiva Nefropatías Nefropatías Lesiones del tegumento Lesiones del tegumento Poliadenomegalia y/o esplenomegalia Poliadenomegalia y/o esplenomegalia Leucopenia Leucopenia Anemia Anemia Miositis Miositis Pleuropericarditis Pleuropericarditis Trombocitopenia Trombocitopenia Signos del SNC Signos del SNC Polineuritis Polineuritis

22 Diagnóstico del LES Representa un desafío mayor y se utilizan los criterios de ARA adaptados a caninos Diagnóstico del LES Representa un desafío mayor y se utilizan los criterios de ARA adaptados a caninos oEritema oPicor discoideo oFotosensibilidad oÚlceras bucales oArtritis oSerositis oNefropatías oSignos neurológicos oSignos hematológicos oAnormalidades inmunológicas oAnticuerpos antinucleares (AAN)

23 SIGNO CLÍNICO INDICATIVO Examen físico Análisis biológico Parámetros inmunológicos Medición de AAN Título > 256 Título < criterios ARA o poliartritis + AAN = LES probable ¿Seguir evolución? 4 criterios ARA = LES LES improbable Reconsiderar diagnóstico Factores de riesgoAnamnesis

24 Potranca con lupus eritematoso sistémico Criterios de diagnóstico. Debe haber 2 de los siguientes signos: Lesiones cutáneas características Poliartritis Anemia hemolítica para antiglobulina Trombocitopenia Proteinuria Y cualesquiera de los siguientes: Prueba positiva AAN Prueba positiva de células de LE

25 Lesiones dermatológicas de LES

26

27

28 DESCANSO

29 ARTRITIS REUMATOIDEA Es la más importante de las poliartritis mediadas por el sistema inmune Tiende a presentar evolución progresiva que lleva a la destrucción tisular y a la anquilosis Conforme avanza la artritis los linfocitos infiltrados forman nódulos linfoides y centros germinales dentro de la sinovia Ac anti Ig G (FR) Ac anticolágeno II Autoantígenos implicados en el proceso

30 Reacciones autoinmunitarias en articulaciones Agentes infecciosos Antecedentes genéticos Activación de LT en la membrana sinovial Secreción de citocinas Acumulación de neutrófilos en líquido sinovial INFLAMACIÓN Liberación enzimas lisosomales C Lesión cartílago y huesoPOLIARTRITIS EROSIVA Patogenia presuntiva de la A R

31 Criterios para el diagnóstico de AR canina: 5 signos Rigidez matutina Dolor al mover las articulaciones Tumefacción de tejidos blandos Tumefacción de otra artic. en un período de 3 meses Tumefacción articular simétrica Nódulos subcutáneos Rx Presencia de FR Histología sinovial y de nódulos Escasa producción de mucina en el líquido sinovial

32 Se caracteriza por la presencia de anticuerpos frente a las moléculas que dan cohesión a la epidermis Akita- Inu Razas caninas predispuestas Chow-Chow Teckel Doberman pinscher Enfermedad de tipo pustular y costrosa que afecta principalmente a la región facial (en forma de mariposa), almohadillas plantares e ingle Se acompaña de apatía, anorexia y fiebre COMPLEJO PÉNFIGO

33 Características diferenciales de los procesos cutáneos vesículoampollosos de naturaleza autoinmune Distribución y lesiones Distribución y lesionesLocalización microscópica de la lesión Pénfigo foliáceo Cutánea: facial principalmente Cutánea: facial principalmente Subcórnea Subcórnea Pénfigo eritemat. Cutánea: facial principalmente, Cutánea: facial principalmente, con despigmentación nasal y con despigmentación nasal y fotosensibilización frecuente fotosensibilización frecuente Subcórnea Subcórnea Pénfigo vulgar Mucocutánea: cavidad oral, piel y Mucocutánea: cavidad oral, piel y uniones mucocutáneas uniones mucocutáneas Suprabasal Suprabasal Pénfigo vegetante Proliferaciones papilomatosas Proliferaciones papilomatosas Suprabasal Suprabasal

34 Imágenes de lesiones de COMPLEJO PÉNFIGO

35 Tratamiento Objetivos Controlar RESPUESTA AUTOINMUNE Controlar los SÍNTOMAS Revertir o disminuir las LESIONES INMUNOSUPRESORESSegún síndrome

36 CORTICOIDES CORTICOIDES Prednisolona Prednisolona Triamcinolona Triamcinolona Dexametasona Dexametasona OTROS OTROS Azatioprina Azatioprina Ciclofosfamida Ciclofosfamida Ciclosporina Ciclosporina Vincristina Vincristina Clorambucilo Clorambucilo


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