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ENFERMEDAD HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA (EHGNA) DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN CÓRDOBA, 2010.

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1 ENFERMEDAD HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA (EHGNA) DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN CÓRDOBA, 2010

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13 EHGNA. PREVALENCIA Población adulta general en USA Dallas Heart Study (2200 adultos) Valoró EHGNA con RMN Prevalencia Gnal. De esteatosis 31% (rango 24-45%) La mayoría de los individuos con hígado graso no tenían alteración de enzimas. NHANES III ( adultos) Valoró EHGNA con transaminasas Prevalencia Gnal. de 5,5% 3 – 10 > que la prevalencia de hepatitis C DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

14 EHGNA EN POBLACION DE ALTO RIESGO. Pacientes con obesidad mórbida y bypass gástrico. Enf. Hepática frecuentemente no sospechada pre operatoriamente. Intra operatoria. Biopsia hepática demuestra típicamente EGHNA. -Esteatosis: 30-90% -Esteatohepatitis: 33-42% -Fibrosis: Fibrosis idiopática portal 33% Fibrosis Avanzada: 12% Cirrosis: 1-2% FIBROSIS AVANZADA: 13-14% Abrams et.al Hepatology 2004, 40: Frantzides. et.al J.Gastroent. Surg.2004,8: Beymer. et. al. Arch.Surg.2003,138: Dallal et.al Ob.Surge.2004,14:47-53.

15 EHGNA EN POBLACION DE ALTO RIESGO. Diabetes Mellitus tipo II. Prevalencia de EGHNA es alta. -Ecografía detecta hígado graso en 50%. Esteatohepatitis (NASH) inusualmente común. -Esteatosis: 12% -NASH: 87% Fibrosis ó Cirrosis documentada en 20%. Porcentaje de mortalidad estandarizada por decesos desde enf. Hepática > que la enf. Coronaria. Gripter et.al J.Gastroent.hepatol.2004,19: Tolman et.al. Ann.Intern.Md.2004,141:

16 EHGNA. PREVALENCIA. EN POBLACION DE ALTO RIESGO. Hiperlipidemia. Ptes. Adultos clínicos alterac. Lípidos. (n=95) Hipercolesterolemia (55%) Hipertrigliceridemia (30%) Dislipemia Mixta (15%) Prevalencia total de higado graso = 50% Hipertrigliceridemia, dislipemia mixta aumenta el riesgo 5 veces. Assy. et.al.Dig.Dis.Sci.2000,45:

17 EHGNA. HISTORIA NATURAL. ENFERMEDAD HEPATICA RELACIONADA. MORBILIDAD Y MORTALIDAD. EsteatosisEsteatohepatitisCirrosis. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

18 EHGNA. FACTORES DE RIESGO PARA CIRROSIS. Edad > años Obesidad Diabetes 66% prevalencia de tener fibrosis en puente en edad > 50 años y si son obesos ó diabéticos. Angulo,P. Hepatology 1999;30 Ratziu et.al Gastroent.2000,118:

19 EHGNA. IMPLICACIONES PRONOSTICAS DE ESTEATOHEPATITIS + FIBROSIS. Mas consistente y rápida progresión a cirrosis comparada con esteatosis. -Esteatosis Cirrosis >10 años 3% -Esteatohepatitis Cirrosis (Nash-fibrosis) 5-10 años 30%(10% mortalidad a 10 años) Matteoni. et.al.Gastroent.1999;116:

20 ENFERMEDAD GRASA HEPATICA NO ALCOHOLICA. FISIOPATOLOGIA. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

21 ENFERMEDAD GRASA HEPATICA NO ALCOHOLICA. ESPECTRO PATOLOGICO. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

22 ENFERMEDAD GRASA HEPATICA NO ALCOHOLICA. ASOCIADO CON SINDROME METABOLICO. Obesidad. Diabetes. Dislipemia. Insulinoresistencia.

23 DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN SÍNDROME METABÓLICO.

24 SINDROME METABOLICO. Producción anormal de hormonas y citoquinas que regulan la respuesta inflamatoria. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

25 FACTORES DERIVADOS DE LA GRASA. REGULACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA HEPATICA. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

26 Stefan, N et.al Horm.Res.2002;34; ADIPONECTINA Y TNF.ALFA ADIPONECTINA (antiinflamatoria) Inhibe captación de A.G Estimula la oxidación de A.G Exporta Lípidos. Aumenta la sensibilidad de la insulina. TNF (proinflamatorio) Proapoptótico. Recluta cel. Inflamatorias. Promueve insulina resistencia. MUTUAMENTE ANTAGÓNICOS.

27 FACTORES DERIVADOS DE LA GRASA. REGULACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA HEPATICA. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

28 FACTORES DERIVADOS DE LA GRASA. REGULACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA HEPATICA. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

29 SINDROME METABOLICO DESEQUILIBRIO CITOQUINAS. TNF (proinflamatorio) Proapoptótico. Recluta cel. Inflamatorias. Promueve insulina resistencia. ADIPONECTINA (antiinflamatoria) Inhibe captación de A.G Estimula la oxidación de A.G Exporta Lípidos. Aumenta la sensibilidad de la insulina. Esteatosis (EGHNA) Esteatohepatitis(NASH) Muerte cel. + inflamación. Insulinoresistencia.

30 EHGNA.

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34 EHGNA. FISIOPATOLOGIA. GASTROENTEROLOGY 2006;131:934–945

35 EHENOA E IR. MEDIADORES Y VIAS INVOLUCRADAS.

36 EHGNA. ANTICUERPOS TNF MEJORA NASH.

37 PATOGENESIS DE EHGNA. GASTROENTEROLOGY.EDITORIALS Vol. 132, No. 1

38 ROL DE LAS BACTERIAS INTESTINALES EN EGHNA Y ESHNOA Flora intestinal promueve Absorción de lípidos dietarios. Síntesis de Ac. grasos hepáticos. Acido graso hepático. Productos bacterianos derivados del intestino. Esteatosis hepática. Escape. Estimulación de producción de citoquinas por grasa periférica. TNF DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

39 SINDROME METABOLICO ASOCIADO CON OBESIDAD.

40 EHGNOA OBESIDAD-ENF. HEPATICA RELACIONADA

41 DAÑO TISULAR

42 GRASA-DERIVADOS REPARACION (FIBROSIS) REGULADORES.

43 FACTORES FIBROGENICOS DERIVADOS DE LA GRASA. ACTIVACION DE STELLATES CELL.

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45 TERAPIA CON LEPTINA RESTAURA FIBROSIS.

46 LEPTINA INDUCE OTROS FACTORES FIBROGENICOS.

47 La NE. Induce un incremento significante en los niveles de RNAm de una citoquina profibrogénica: el factor transformador de crecimiento Beta(TGF beta) que regula la expresión de colágeno tipo 1.

48 NE. INDUCE FIBROSIS HEPATICA EN RATONES OB/ OB

49 FACTORES FIBROGENICOS DERIVADOS DE LA GRASA. INTERACCION. Leptina Nor epinefrina. Angiotensina Adiponectina?PAI-1? DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

50 ADIPONECTINA INHIBE FIBROSIS HEPATICA.

51 PLASMINOGENO ACTIVADOR-INHIBIDOR 1 PROMUEVE FIBROGENESIS. PAI- 1: Inhibe Adiponectina (Adiponectina disminuye fibrosis hepática) Estimula fibrosis en corazón, riñón, pulmón. Lijnen,HR.J.Thromb.Haemost.2005; Ma.Lj.et.al.Diabetes,2004;

52 OBESIDAD Síndrome metabólico. Estado de inflamación crónica (alto TNF; baja adipolectina). Injuria Tisular. EHGNOA-EHANOA Reparación Adiponectina Salud. (Enf. no progresiva). DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

53 OBESIDAD Síndrome metabólico. Estado de inflamación crónica (alto TNF; baja adipolectina). Injuria Tisular. EHGNOA-EHANOA Reparación Leptina. Norepinefrina. Ang.PAI1. Cirrosis. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

54 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA EN NAFLD Y NASH Estudio familiar de niños con sobrepeso con y sin hígado graso (corroborado por biopsia). RMN en familiares. Hígado graso presente en 17% de hermanos y 37% de padres de niños con sobrepeso pero sin NAFLD. Hígado graso en 59% de hermanos y 78% de padres de niños con NAFLD. Los miembros de familiares de niños con sobrepeso y NAFLD deberían ser considerados de alto riesgo para esta enfermedad. Schwimmer,jb et.al.Gastroenterology 2009,136: DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

55 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA EN NAFLD Y NASH Gen Adiponutrin /Genotipo PNPLA3 (Variación en la secuencia de los genotipos contribuye a diferenciar contenido de grasa hepática). El alelo (RS (G) Codificado (148M) se asocia fuertemente con el incremento de contenido graso hepático (hispanos-2 veces > alto en homocigotas que aquellos que no lo transportan). Alelo (RS (T).Codificado S453I. Bajo contenido graso hepático en población negra. Romeo et.al.Nat.Genet.2008, DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

56 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA EN NAFLD Y NASH Gen transportador de apolipoproteinas C3 (APOC3) variantes alelicas C-482T,T-455C ó ambas, tienen 30% de aumento en concentración de APOC3 en ayunas,60% de incremento en concentración de trigliceridos en ayunas,2 veces >trigliceridos en test de tolerancia grasa y 46%de reducción del clearence de TG. 38% de hombres etnia indioasiáticos que codifican variantes alélicas T455C y 482T tenían NAFLD e Insulinoresistencia frente a ninguno que no tenía dichas variantes. Esteatosis e Insulinoresistencia en portadores de esas variantes de alto riesgo pueden ser revertidos con ejercicios y dieta Petersen et.al. N Engl.J.Med.2010;362: DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

57 DIAGNOSTICO. METAS. Confirmar etiología de la enfermedad hepática. Confirmar el tipo de enfermedad hepática. Establecer la severidad clínica y pronostico. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

58 DETERMINAR LA ETIOLOGIA DE LA EHGNA. ¿Quien puede tener EHGNA? Cualquiera con: Síndrome metabólico. Obesidad. Diabetes tipo II. HTA. Dislipemia. Hígado graso en un estudio de imagen. Elevación de enzimas hepáticas GOT ó GPT. Cirrosis criptogénica. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

59 DETERMINAR LA ETIOLOGIA DE LA EHGNA. GOT, GPT < de 10 v.n (pueden ser normales). Test negativos para otras enfermedades hepáticas. (HBV;HVC;HAI;CBP;HH;WILSON;ALFA;1AT). Marcadores de síndrome metabólico pueden estar presentes. Hiperglucemia-hiperlipidemia. No existen marcadores serológicos específicos para EHGNA. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

60 DETERMINAR LA ETIOLOGIA DE LA EHGNA. LIMITACIONES DE LOS TEST. Los tests de imágenes standard pueden infra ó sobre estimar el contenido de grasa hepática. Grasa por test de imagen no excluye otra enfermedad hepática. Tests positivos para otra enfermedades hepáticas no excluye EHGNA. (autoanticuerpos, mutación, HFE). DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

61 CONFIRMAR EL TIPO DE ENFERMEDAD HEPATICA. Hígado graso no alcohólico vs Hígado graso alcohólico. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

62 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. MENSAJE GENERAL Pronostico clínico depende de la histología. Esteatosis generalmente benigna. Esteatohepatitis incrementa el riesgo de cirrosis. Cirrosis puede ser letal. Signos de H.Portal identifica pacientes de alto riesgo. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

63 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. TEST SANGUINEOS: Niveles de enzimas hepáticas no son útiles. Coeficiente GOT/GPT puede ayudar. Altos en cirróticos con EHGNOA. Trombocitopenia sugiere cirrosis. Bilirrubina Albúmina aparecen mas tarde. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

64 TEST PARA DIAGNÓSTICO E IDENTIFICACIÓN DE NASH DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

65 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. TEST IMAGINOLÓGICOS: Pueden no distinguir entre esteatosis y esteatohepatitis ó cirrosis temprana. Estigmas de H.Portal sugieren cirrosis. Pueden detectar HCC insospechado. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

66 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. FUTURO: Fibrotest? – Fibrosure? Marcadores patológicos de fibrosis hepática (thioredoxin-tnf. Leptina, adiponectina?). CK-18(especificidad en NASH de 94%,sensibilidad de 90.5%) Ultrasonidos con contraste (levovist?). Elastografía transitoria: Fibroscan?.(Valor limitado en obesos, no puede reconocer grados intermedios de fibrosis) DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

67 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. BIOPSIA HEPATICA-GOLD STANDARD DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN Limitaciones: Error de la muestra. Riesgos. Costos.

68 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. Histopatología. Grados de esteatosis: Grado 1: < 33% de los hepatocitos afectados. Grado 2: 33-66% de los hepatocitos afectados. Grado 3: > 66% de los hepatocitos afectados. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

69 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. Histopatología – Clasificación – Tipos. 1.Esteatosis Pura. 2.Esteatosis + Inflamación Acinar Inespecífica. 3.Esteatosis + Inflamación Acinar + Degeneración Balonizante. 4.Esteatosis + Degeneración Balonizante + Hialina de Mallory ó fibrosis. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN Esteatosis Simple. Esteatohepatitis.

70 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. INFLAMACIÓN EN NAFLD Y NASH La inflamación es lobular y portal ó en uno de ellos, puede ser aguda ó mixta. La inflamación portal es mononuclear con ó sin lipogranulomas. Si la inflamación es aguda pensar en hepatopatía alcohólica. La inflamación portal crónica puede estar ausente ó ser moderada. Puede ser desproporcionada con respecto al lóbulo en tres situaciones de Nash.1)Biopsias pediátricas.2)Resolución de Nash postratamiento.3)Severa esteatohepatitis de adultos ó niños. En Nash, hay un predominio de agregados de cel.de Kupffer en zona 3 y pérdidas de las mismas en zona 1. Los lipogranulomas pueden ocurrir en Nafld /Nash en tres áreas : perivenular, lobular y portal. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

71 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. HISTOPATOLOGIA. Esteatosis. Localización de esteatosis puede determinar patogénesis.Zona 3 :NAFLD, NASH adultos,esteatosis alcohólica, Lipodistrofia. Zona1: NAFLD pediátrico, hepatitis C,caquexia, AIDS, NPT, amiodarona, corticoides, fibrosis quística venenos fosforados DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

72 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. HISTOPATOLOGIA. Esteatohepatitis. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN Presencia de lipofucsina en zona 3.Stress oxidativo? Balonización más frecuente en zona 3 Muerte celular no está limitada a zona 3

73 EGHNA-DIAGNOSTICO. ESTABLECER SEVERIDAD. HISTOPATOLOGIA. Cirrosis. F4 DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN Fibrosis. F1 = Portal. F2= Raros puentes. F3= Puentes extensos. Parénquima Nodularidad Respuesta Reparadora. Distorsión de la arquitectura.

74 Sistema de Puntuación Histológico para Enfermedad Hepática Grasa No Alcohólica (NAFLD) Componentes del Score de Actividad para NAFLD (NAS) y Estadios Clínicos de Fibrosis de Esteatohepatitis No Alcohólica Componentes del Score de Actividad para NAFLD (ver interpretaci ó n del score) ItemScoreScore Extensi ó nDefinici ó n y Comentarios Esteatosis0<5% Se refiere al á rea de superficie comprometida por la esteatosis evaluada con bajo o mediano poder; la m í nima esteatosis (<5%) recibe un score de 0 para evitar dar un exceso de peso a biopsias con muy pocos cambios grasos 15-33% 2>33-66% 3>66% Inflamaci ó n Lobular 0No focos Cuerpos acid ó filos no son incluidos en esta evaluaci ó n, ni tampoco inflamaci ó n portal 1<2 focos/200x 22-4 focos/200x 3>4 focos/200x Balonamiento del hepatocito 0No 1 Pocas c é lulas bal ó n El t é rmino "poco" es raro pero define hepatocitos balonados as í como tambi é n los casos en el que el diagn ó stico es borderline 2 Muchas c é lulas/ balonamiento prominente La mayor í a de los casos con balonamiento promienente tienen tambi é n cuerpos de Mallory, pero los cuerpos de Mallory no presentan puntuaci ó n por separado

75 Estadio de Fibrosis (Evaluado separadamente para NAS) Fibrosis0No 1Perisinusoidal o periportal 1ALeve, zona 3, perisinusoidal Fibrosis "delicada" 1BModerada, zona 3, perisinusoidal fibrosis "densa" 1CPortal/periportal En esta categor í a se incluyen casos con fibrosis portal y/o periportal sin fibrosis pericellular/perisinusoidal acompa ñ ante 2Perisinusoidal y portal/periportal 3Puentes fibrosos 4Cirrosis El total del Score de Actividad para NAFLD (NAS) representa la suma de los scores para esteatosis, inflamaci ó n lobular, y balonamiento, y el rango es de 0-8. El diagn ó stico de NASH (o, alternativamente, h í gado graso no diagn ó stico de NASH) deber í a ser realizado primero, luego el NAS utilizado para el grado de actividad. En la referencia del estudio, el score NAS de 0-2 ocurri ó en casos ampliamente considerados no diagn ó stico de NASH, score de 3-4 fueron eventualmente divididos en aquellos considerados no diagn ó stico, borderline, o positivos para NASH. Score de 5-8 ocurrieron en casos que fueron ampliamente considerados diagn ó stico de NASH.

76 ALGORRITMO EN ENFERMEDAD GRASA HEPÁTICA DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

77 TerapiaMecanismo de acciónEfecto inmunológico Perdida de peso(< 1,6kgs/s)Disminuye contenido lípidos adipocitos (TG) y AGL. Liberados al hígado. Disminuye: leptina y TNF alfa. EjercicioPerdida de peso altera perfil de citoquinas. Disminuye TNF alfa. Aumenta IL. 6 EstatinasInhibe HMG-CoA reductasaDisminuye el MCP1. MetforminaInsulino sensibilizanteInhibe el TNF alfa intrahepático. TZDInsulino sensibilizanteActiva PPAR-gamma. Disminuye TNF alfa. Vitamina E,CAntioxidantesInhibe TGF-beta. PentoxifilinaAumenta GR. Deformados. Altera perfil citoquinas. Supresión TNF alfa. ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN EHGNOA. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

78 TerapiaMecanismo de acciónEfecto inmunológico Probióticos/AntibióticosAltera la flora intestinal disminuyendo la endotoxemia portal. Inhibición de TNF alfa. Acido ursodeoxicólicoHepatoprotector a través del reemplazo de ácidos billiares tóxicos. Supresion NF-Kappa B. ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN EHGNOA. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

79 LA TRANSFORMACIÓN GRASA PROLONGADA DEL HÍGADO, YA SEA EXPERIMENTAL Ó CLÍNICA, CONDUCE CON FRECUENCIA A LA ORGANIZACIÓN FIBROSA Y CIRRÓTICA DEL HÍGADO HANS POPPER.1962 DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN

80 GRACIAS POR SU ATENCION!!!!!!. DR. JOSÉ CARLOS GERMÁN


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