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Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos Ana Valencia, Julio 2010.

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Presentación del tema: "Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos Ana Valencia, Julio 2010."— Transcripción de la presentación:

1 Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos Ana Valencia, Julio 2010

2 Características principales Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

3 Características principales Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año Enfermedad con herencia autosómica recesiva.

4 Características principales Incidencia de 1/ nacimientos. Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año Enfermedad con herencia autosómica recesiva.

5 Mediana de edad: 7 años (extremos: 0 – 50) El 90% de los pacientes presenta disfunción medular En edades avanzadas aumenta el riesgo de cáncer (20%) - LMA / SMD - Hígado, cuello, gastrointestinal o ginecológico. Características principales Curso clínico Kutler, Blood 2003 Evolución de la Enfermedad

6 Características principales Sintomatología Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos % presentan defectos congénitos, lo cual dificulta diagnóstico - Anomalías en dedos y brazos - Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas… - Problemas renales - Hiperpigmentación, manchas café con leche - Microcefalia y microftalmia - Retraso mental o dificultad en el aprendizaje - Dificultades gastrointestinales - Hipogonadismo sobre todo en varones

7 Mecanismos moleculares Mecanismos de reparación X

8 Mecanismos moleculares Anemia de Fanconi Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario Xeroderma pigmentosum Mecanismos de replicación / reparación del ADN defectuosos Transformación neoplásica INESTABILIDAD CROMOSÓMICA

9 Anemia de Fanconi Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario Xeroderma pigmentosum FANCA, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -I -J -L, -M, -N XPA - XPG ATM BRCA1 – BRCA2 MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2 BLM INESTABILIDAD CROMOSÓMICA Mecanismos moleculares Genes implicados en reparación ADN

10 Mecanismos moleculares Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamientos en el ADN (Mitomicina C, Diepoxibutano)

11 DAndrea, N Engl J Med 2010 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway BRCA2

12 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway AG L F E B C M D2 Ub FANCD1/BRCA2 BRCA1 N J

13 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 1. FANCD1 / BRCA2 Fanconi BRCA2 - / - Fanconi BRCA2 - / + - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas CONSEJO GENÉTICO Familiares BRCA2 - / +

14 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 2. FANCN Fanconi PALB2 - / - Familiares PALB2 - / + - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas CONSEJO GENÉTICO Familiares PALB2 - / + - Variante genética rara (1.5%) - Asociado a cáncer de páncreas

15 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 3. FANCJ Fanconi BRIP1 - / - Familiares BRIP1 - / + - Fallo medular - Riesgo elevado LMA - Incidencia baja tumores sólidos CONSEJO GENÉTICO Familiares BRIP1 - / + - Variante genética rara (2%) - Asociado a cáncer de próstata (0,3%)

16 Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano PHA 0h24h DEB/MMC 48h70h72h Colcemid Fijación

17 Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

18 Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

19 Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Paciente FA Paciente FA mosaico Reversión por mutación somática Expansión clonal por selección positiva TEST POSITIVO TEST 50% POSITIVO, mejorías variables hematológicas

20 Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Test fragilidad NEGATIVO ¿Mosaicismo? Cultivo fibroblastos Búsqueda mutaciones

21 Pruebas diagnósticas WESTERN BLOT Anticuerpo FANCD2 AG L F E B C M D2 Ub FANCD1/BRCA2 BRCA1 N J Control negativo NT T Fanconi NT FANCD2 FANCD2-Ub T FANCD2 CORE FA FANCD2 X

22 ¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!


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