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Variabilidad Genetica Mutaciones Dra. Mary Dominguez.

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Presentación del tema: "Variabilidad Genetica Mutaciones Dra. Mary Dominguez."— Transcripción de la presentación:

1 Variabilidad Genetica Mutaciones Dra. Mary Dominguez

2 Mutaciones Cambio en la secuencia de DNA Originan variabilidad genética Afecta: – Células somáticas – Células Germinales

3 Mutaciones cromosómicas Número y estructura Detección microscópica Mutaciones génicas Exclusiva de un gen No detección microscópica

4 Mutaciones Genicas SustitucionesDeleciones e InsercionesDuplicacionesMutaciones en el sitio de ensamblajeInserción de transposonesRepeticiones expandidas

5 Sustituciones silenciosas Sentido erroneo Sin sentido

6

7 Deleciones e inserciones Ganancia o perdida de uno a mas pares de bases Ganancia o perdida de un AA en una proteína Nocivas Mutación de cambio del marco de lectura – Deleciones o inserciones no múltiplo de 3 – Modificación de codones sucesivos

8 Duplicaciones Enfermadad de Charcot-Marie-Tooth Enf. SNP atrofia progresiva distal extremidades Duplicación 1.5 millones bases Cromosoma 17 Gen PMP-22 Desmielinización PMP-22 Deleción Parálisis por presión hereditaria Mutación puntual Sx. Dejerine-Sottas Sensibilidad de Dosis

9 Mutacion en el Promotor Afinidad de ARN polimerasa Produccion de ARN Menor produccion de la proteina Region Codificadora UTR Promotor Codon de iniciacion Codon determinacion

10 Mutaciones del Sitio de Ensamblaje Region Codificadora UTR Promotor Codon de iniciacion Codon de Terminacion exon En uniones intron-exon Altera las senales de ensamblaje para la excision del intron En: GT del sitio dominante 5 AG del sitio receptor 3 Sitios de ensamblaje ocultos

11 Secuencia DNA pueden producir copias de si mismas Inserción de copias en otras localizaciones cromosómicas Elementos móviles Produce cambio del marco de lectura Inserción de transposones

12 Repeticiones expandidas Repeticiones de codones consecutivas Incremento de repeticiones enfermedades genéticas GCAGCAGCA… (normal 20-30) EnfermedadSecuencia repetidaLocalizacion de expansion Huntington CAGExon Distrofia Miotonica CTGUTR 3 Ataxia de Fridreich GAAIntron Sindrome del Cromosoma X fragil CGGUTR 5

13 Mutación: Consecuencias moleculares Proteína nueva Sobre expresión Expresión inadecuada Trastornos dominante Ganancia de función de un producto proteico Trastornos recesivos Perdida de función de un producto proteico Mutación perdida 50% de función 50% restante insuficiente para función normal Trastorno dominante Haplonsuficiencia Producto proteico funcional que inhibe proteína normal Dominancia negativa

14 Causas de mutación MutacionesEspontaneas Durante replicación DNA InducidasMúgatenos Radiaciones ionizantes Radiaciones no ionizantes Bases analogas Sustancias quimicas

15 Enfermedad de Huntington (HD) Desorden de poliglutamina Expansión inestable – CAG (Ac. Glutámico) – Repeticiones >40 (nl 26) – Gen Huntingtina A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana Neuropatología: – Degeneración corteza cerebral

16 Enfermedad de Huntington (HD) Herencia dominante Dominancia intermedia Edad variable de aparición Anticipación – Transmisión paterna Penetrancia dependiente edad (según repeticiones) Premutaciones – CAG

17 Enfermedad de Huntington

18 Enfermedad de Huntington (HD) Fenotipo – Anormalidades motoras Corea Distonía – Cambios de personalidad – Perdida gradual del conocimiento – Muerte

19 Distrofia Miotónica (DM) Expansión inestable – CTG (3 UTR) – Repeticiones >50 (nl 5-30) – Gen DMPK Gralm. transmisión materna Penetrancia incompleta Anticipación Permutación – CTG Herencia autosómica dominante

20 Distrofia Miotónica (DM) Fenotipo: – Atrofia musc. Faciales Cara en cuchillo – Miotonia – Distrofia muscular – Hipogonadismo – Diabetes – Cataratas – Cambios EEG

21 Ataxia de Friedreich Expansión inestable – AAG (intrón) – Repeticiones >100 (nl 7-34) – Gen FRDA Frataxina – Proteína mitocondrial – Metabolismo del hierro Herencia autosómica recesiva Gralm. transmisión materna

22 Ataxia de Friedreich Fenotipo – Inicio infancia – Incoordinación mov. extremidades – Dificultad habla – Hipo o arreflexia – Alteración vibración y posición – Cardiomiopatía – Escoliosis – Deformidad pie

23 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Duplicación del gen PMP22 – Proteína integral de membrana – Compactación de mielina? – Dominancia negativa – Sobreexpresión Polineuropatía periférica desmielinizante

24 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Herencia autosómica dominante*** Heterogeinicidad genética Dependiente de dosis Penetrancia completa ***variable

25 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Fenotipo – Debilidad y atrofia distal – Alteraciones sensoriales – Alteración marcha – Pie gota – Deformidades pie – Pérdida del equilibrio – Hipo o arreflexia

26 Ya casi…..


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