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El papel de Micofenolato de Mofetilo en la Inducción y Mantenimiento de la Nefritis Lúpica Gabriel Contreras, M.D.,M.P.H. Profesor asociado, Nefrología.

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1 El papel de Micofenolato de Mofetilo en la Inducción y Mantenimiento de la Nefritis Lúpica Gabriel Contreras, M.D.,M.P.H. Profesor asociado, Nefrología Universidad de Miami, Escuela de Medicina

2 Chan TM, et al, Nephron 1995. Chan TM et al. New Engl J Med 2000; 343:1156-62. Chan TM, et al, JASN 2005; A1010. Houssiau F, et al, Arthritis Rheum 2002;8:2121-31. Contreras G, et al. NEJM. March 2004. Induction Maintenance Mycophenolate Mycophenolate Mofetil Mofetil Cyclophosphamide Cyclophosphamide Azathioprine Azathioprine Abordajes terapéuticos secuenciales con inmunosupresores en nefritis lúpica

3 Razones para el estudio de nuevos abordajes terapéuticos con inmunosupresores Toxicidad con terápia prolongada con ciclofosfamida (CY).Toxicidad con terápia prolongada con ciclofosfamida (CY). Nuevos abodajes terapéuticos con inmunosupresores disminuyen la exposición prolongada a ciclofosfamida.Nuevos abodajes terapéuticos con inmunosupresores disminuyen la exposición prolongada a ciclofosfamida. Sobre vida renal inadecuada en Afro-Americanos.Sobre vida renal inadecuada en Afro-Americanos. NIH trial 1970s-1996.Dooley et al. KI 1997; 51: 1188-95. Chan et al. Nephron 1995. NIH trial 1970s-1996. Dooley et al. KI 1997; 51: 1188-95. Chan et al. Nephron 1995.

4 Nefrítis Lúpica ComplicacionesGrupo % de pacientes PredAZAPOCY AZACY IVCY Infecciones mayores251117 14 10 Herpes zoster *71133 32 25 Cistítis Hemorrágica 0017 14 0 Cancer01117 0 0 Menopausia premat. 81871 53 45 Mortalidad111111 14 15 * p<.05 grupos 1 and 2 vs 3, 4 and 5 p<.01 grupos 1, 2 and 5 vs 3 and 4 p<.01 grupos 1, 2 and 5 vs 3 and 4 p<0.01 grupos 1 and 2 vs 3, 4 and 5 p<0.01 grupos 1 and 2 vs 3, 4 and 5 NIH. N Engl J Med 1986;314:614-619 NIH. N Engl J Med 1986;314:614-619

5 % Amenorrea sostenida en pacientes tratados con IVCY de acuerdo a la duración de la terápia y edad p= 0.04 corto-IVCY vs. Largo-IVCY. Boumpas DT. et al. Ann Inter Med 1993; 119: 366-369. Boumpas DT. et al. Ann Inter Med 1993; 119: 366-369. Corto-IVCYLargo-IVCY

6 P = 0.007 Ciclofosfamida en nefrítis lúpica: pobre sobre vida renal en Afro-Americanos. Dooley MA, et al. KI 1997.

7 Ácido micofenólico inhibe la dehidrogenasa de inosina monofosfatada-5. Ácido micofenólico inhibe la dehidrogenasa de inosina monofosfatada-5. MMF tiene un efecto antiproliferativo selectivo en los linfocitos: MMF tiene un efecto antiproliferativo selectivo en los linfocitos: Bloquea la proliferación de células B y T Disminuye la formación de autoanticuerpos, B-cel. Disminuye la formación de autoanticuerpos, B-cel. Disminuye la expresión de citokinas y moléculas de adhesión MMF dismunuye complemento C3 en los glomérulos MMF dismunuye complemento C3 en los glomérulos MMF es efectivo en modelos de animales. MMF es efectivo en modelos de animales. La eficacia de MMF en pacientes con trasplantes renales. La eficacia de MMF en pacientes con trasplantes renales. Razones para el estudio de Micofenolato Mofetilo (MMF) en LES Allison AC, Eugui EM, Mirkovich A, Scand J Immunol 1991.Corna et al, KI 1997. USA study, Transplantation 1995. European study, Lancet 1995. Tricontinental study, Transplantation 1996.

8 Grupo 1: MMF (2 g x 6 meses, despues 1 g) + prednisona (0.8 mg/kg) Grupo 2: POCY (2.5 mg/kg/d x 6 meses), despues AZA (1.5 mg/kg/d) + prednisona Eficacia de MMF vs POCY-AZA secuencial en 42 pacientes con nefrítis lúpica difusa proliferativa Chan TM et al. New Engl J Med 2000; 343:1156-62. Pacientes (%)

9 Groupo 1: MMF inducción (2 g x 6 meses, 1 g ó 1.5 g x 6 meses, 1 g x 12 meses ó AZA (1- 1.5 mg/kg/d) Groupo 2: POCY (2.5 mg/kg/d x 6 meses), AZA (1.5-2 mg/kg/d x 6 mese, 1-1.5 mg/kg/d). ambod groupos recivieron corticosteroides Uso prolongado de MMF (n=32) (Inducción-Mantenimiento) o seguido por AZA en nefrítis lúpica difusa proliferativa comparado a uso secuencial POCY-AZA (n=30) Chan TM et al. JASN 2005; April Pacientes (%) P=0.013 P=0.004

10 Chan TM et al. JASN 2005; April

11 Inducción con Micofenolato de mofetilo (1.0 to 1.5 g/d) en pacientes con recaídas o resistentes a IVCY vs. IVCY inducción (0.75 g/m2) en nefrítis lúpica proliferativa Fallo renal Remisión parcial de Proteinuria: >50% Remisión completa de proteinuria: <0.5 g/d Remisión de Hematuria: >50% Eventos adversos Gastrointestinales Infecciones * P <0.05 MMF MMF IVCY Weixin H, et al. Chin Med J 2002; 115: 705-9

12 50% 25% * Crioglobulina positivo 10%0% Anti-DNA positivo 50%38% ANA positivo 6.4 ± 3.0 4.0 ± 2.0 * Actividad histológica IVCY (n = 23) MMF (n = 23) Resultados * P <0.05 MMF vs. IVCY. Weixin H, et al. Chin Med J 2002; 115: 705-9 2.2 ± 2.3 2.8 ± 2.8 Cronicidad histológica Inducción con Micofenolato de mofetilo (1.0 to 1.5 g/d) en pacientes con recaídas o resistentes a IVCY vs. IVCY inducción (0.75 g/m 2 ) en nefrítis lúpica proliferativa

13 MMF vs. IVCY inducción por 6 meses en nefrítis lúpica severa 33.2 ± 115.5 10.3 ± 17.3 24.1 ± 50.3 12.6 ± 23.5 Orina: sedimento RBC/HPF WBC/HPF 4.41 ± 3.51 4.06 ± 3.14 Orina: proteína, g/24 h 1.08 ± 0.49 1.06 ± 0.52 SCr, mg/dL 36 (52%) 43 (61%) Afro-Americanos 2.69 ± 0.56 2.81 ± 0.95 Albúmina, g/L 65 (94%) 61 (86%) Mujeres 31.0 ± 9.0 32.5 ± 10.0 Edad (años) IVCY (n = 69) MMF (n = 71) Características basales Ginzler E, et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S647; ASN Appel et al. 2003 37 39 OMS clase IV 1111 OMS clase III 1314 OMS clase V Membrano-proliferativa 87

14 MMF vs IVCY Remisión 0 10 20 30 40 50 60 Completa Remisión Parcial Remisión Completa + Parcial, Remisión MMF IVCY 16/71 4/69 21/71 17/69 37/71 21/69 P = NS P = 0.005 P = 0.009 Porcentaje (%) con respuesta Remisión completa: normalización de creatinina, proteinuria y sedimento urinario Remisión parcial: mejoramiento en parámetros de función renal de al ménos 50%

15 MMF vs IVCY Remisión Complete + Parcial en Afro-Americanos vs. Otros 0 10 20 30 40 50 60 70 IVCY P = 0.002 P = 0.554 MMF Afro-Americanos Otros Respuesta (%)

16 Creatinina serica y proteina urinaria creatinina Proteina Urinaria MMFIVCY Creatinina (mg/dL) Proteina Urinaria (g/24 hr) p = NS

17 Sedimento Urinario RBC WBC RBC/hpf WBC/hpf p = NS MMFIVCY

18 MMF tolerancia Dosis de MMF = 1 g TIDDosis de MMF = 1 g TID 64% de pacientes recibieron MMF por al menos 1 mes dosis de 3 g/d64% de pacientes recibieron MMF por al menos 1 mes dosis de 3 g/d Promedio de dosis tolerada = 2.7 g/dPromedio de dosis tolerada = 2.7 g/d Dosis mas baja tolerada = 1.5 g/d en 1 paciente; 1.75 g/d en 1 pacienteDosis mas baja tolerada = 1.5 g/d en 1 paciente; 1.75 g/d en 1 paciente

19 MMF toxicidad Efectos adversos GIEfectos adversos GI –Nausea, vomitos, flatulencia generalmente controlados con incremento gradual de MMF y/o el uso de inhibidores de bomba de protones –Diarrea mas frecuente con MMF que con IVCY; la mayoria de episodios leves –A ningun paciente se le removio del estudio por effectos GI adversos due a MMF Infecciones menos frecuentes con MMF que con IVCYInfecciones menos frecuentes con MMF que con IVCY –Infeciones severe piogenicas –Herpes genital y de piel –Tiña de piel y uñas Erupcion de piel severa y recurrente en 1 pacienteErupcion de piel severa y recurrente en 1 paciente

20 Terápias Secuenciales en nefrítis lúpica proliferativa G Contreras, V Pardo, B Leclercq, O Lenz, P ONan, E Tozman, D. Roth. NEJM 2004; 350: 971-80.

21 Tratamiento: protocolo Fase de InducciónFase de Inducción –Mensual IVCY por 4–7 dosis (0.5–1.0 g/m 2 ) con 0.5–1 mg/kg/d prednisona –Randomización: carta cerrada –Estratificada de acuerdo a Afro-Americanos Fase Mantenimiento (1-3 años)Fase Mantenimiento (1-3 años) –IVCY q 3 meses (0.5 - 1.0 g/m 2 ) –AZA (0.5 - 3 mg/kg/d) –MMF (0.5 - 3.0 g/d) –Durante mantenimiento, pacientes recibieron < 0.5 mg/kg/d prednisona o corticosteroides equivalentes Contreras G, et al. NEJM. March 2004

22 Terápias de mantenimiento en NL severa: Pacientes, N = 59 Pacientes, N = 59 –OMS (WHO) Clase III n = 12 índice de Actividad: 8/24 –OMS (WHO) Clase IV n = 46índice de Cronicidad: 1.9-3.6 –OMS (WHO) Clase Vb n = 1 Edad 33, 46% Afro-Americanos, 49% Hispanos, 5% CaucásicosEdad 33, 46% Afro-Americanos, 49% Hispanos, 5% Caucásicos 93% mujeres, 95% hipertensos93% mujeres, 95% hipertensos 64% nefróticos; orina, proteina/Cr: > 5.0, Alb: 2.764% nefróticos; orina, proteina/Cr: > 5.0, Alb: 2.7 Cr: 1.6 mg/dL,Cr: 1.6 mg/dL, Contreras G, et al. NEJM. March 2004

23 Resultados (I): <0.001 1.7 2.7 5.2 4.2 Orina, proteína/Cr(mg/mg) <0.001 1-5 1-5 10-25 1-5 Orina GRs (x HPF) <0.001 5-10 0-2 10-25 1-5 Orina GBs (x HPF) <0.001 23 10 13 5 Complemento C4 (mg/dL) <0.001 99 33 61 29 Complemento C3 (mg/dL) <0.001 117 127 763 1088 Anti-dsDNA (IU/L) <0.001 160 (40-2560) 640 (40-2560) ANA <0.001 3.4 0.5 2.7 0.7 Albúmina (g/dL) <0.001 1.0 0.6 1.6 1.3 Creatinina (mg/dL) <0.001 20 13 33 37 BUN (mg/dL) <0.001 93 15 106 15 MAP (mm Hg) 0.0034833 I-ECA o BRA (n) <0.001838 Nefrótico (n) 49 Remisión (n) Valor P Pre-Mantenimiento n=59 Pre-Inducción n=59 Características

24 19 19 15 10 9 4 2 AZA 20 19 12 6 3 2 1 IVCY 20 20 14 11 6 2 2 MMF P = 0.106, MMF vs. IVCY P = 0.022, AZA vs. IVCY P = 0.331, MMF vs. AZA Resultados (II)

25 P = 0.24, MMF vs. IVCY P = 0.17, AZA vs. IVCY P = 0.95, MMF vs. AZA 19 17 13 9 7 3 1 AZA 20 16 10 4 3 2 1 IVCY 20 18 12 9 6 2 1 MMF Resultados (III)

26 Resultados (IV) 19 19 15 10 9 4 2 AZA 20 19 12 6 3 2 1 IVCY 20 20 14 11 6 2 2 MMF P = 0.049, MMF vs. IVCY P = 0.009, AZA vs. IVCY P = 0.503, MMF vs. AZA

27

28 Terápias de Mantenimiento: IVCY vs AZA vs MMF Hospitalizaciones y efectos adversos Hospital días Amenorrea *Infecciones 100 pt-año por pt-año *% Totales Severas Hospital días Amenorrea *Infecciones 100 pt-año por pt-año *% Totales Severas IVCY10327725 AZA18292 MMF16322 AZA or MMF vs. IVCY: * p 0.03; p < 0.01; p 0.02. Infecciones severas: neumonía, sepsis, meningítis. Contreras G, et al. NEJM. March 2004

29 Dósis de inmunosupresores durante fase de mantenimiento MMF dósis = mediana y 95% IC. Datos reportados como media DS. Visitas rango AZA mg/kg/d IVCY mg/m 2 MMF mg/d, mediana (95%CI) 0-6 1.2 0.4 542 70 1500 (1500-2000) 6-12 1.0 0.5 565 62 1500 (1500-2000) 12-18 1.1 0.6 562 106 1250 (1000-1500) 18-24 0.8 0.6 530 119 1000 (500-1500) 24-30 1.1 0.5 644 4 1000 (500-1250) 30-36 1.1 0.6 541 36 500 (250-500)

30 InducciónInducción Es MMF eficáz como terapia de inducción-mantenimiento a largo plazo en poblaciones Caucásicas, Afro-Americanas y Hispanas?Es MMF eficáz como terapia de inducción-mantenimiento a largo plazo en poblaciones Caucásicas, Afro-Americanas y Hispanas? Se debe continuar la inducción con MMF a la dosis máxima tolerada en pacientes que no responden en 6 meses?Se debe continuar la inducción con MMF a la dosis máxima tolerada en pacientes que no responden en 6 meses? MantenimientoMantenimiento Es MMF superior a AZA?Es MMF superior a AZA? Por cuanto tiempo se debe continuar la terapia de mantenimiento?Por cuanto tiempo se debe continuar la terapia de mantenimiento? Preguntas en el Tratamiento de Nefrítis Lúpica


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