NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA Y REORDENAMIENTO DEL GEN PDGFRB

Presentación del tema: "NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA Y REORDENAMIENTO DEL GEN PDGFRB"— Transcripción de la presentación:

1 NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA Y REORDENAMIENTO DEL GEN PDGFRB
Dr. RAUL VANEGAS URIBE FEA HEMATOLOGIA V REUNION SAHH 10 DE MARZO DE 2012

2 A PROPOSITO DE UN CASO MCM, 39 años, sexo masculino.
MC ( ): Eosinofilia. Personales: NAMC. Comercial (movilidad interautonomías) Valorado por ORL  Rinitis seca. ( Espirometría Ø ). Gastritis crónica ¿? (no estudios endoscópicos). No viajes al extranjero / zonas infecciosas endémicas. H. Actual: MAP deriva por eosinofilia > 6M, ¿Asintomático?

3 A PROPOSITO DE UN CASO MCM, 39 años, sexo masculino. A. por Aparatos:
Picor anal (+) Tos seca (+) Epigastralgia (+) Disnea de medianos esfuerzos (+) Alteración del hábito intestinal y reumatismo (-) E. Físico: Abdomen  palpación de bazo 2 traveces por DRCI Resto de exploración física (ORL, ACP, NRL, Piel) anodina.

4 A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (10-2010): * Hemograma
Hb 120 gr/L; I. eritrocitarios Ø, salvo ADE ↑; Reticulocitos Ø Leucos x103/μl ( N 5100 x103/μl, Eo 5500 x103/μl ) Plaquetas 145 x103/μl; E.B.Coagulación normal Frotis SP: No blastosis; no dishemopoyesis; Eosinofilia con vacuolización del citoplasma y reforzamiento granular; aislado nucleo en anillo eosinófilo. * Bioquímica general LDH 489 UI/L ( ); VB12 >2000 pg/ml PCR 2.4 mg/dl y VSG 32 mm

5 A PROPOSITO DE UN CASO

6 A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (10-2010):
PFR,PFH,BT, B2MG, sideremia, ferritina y folato normales Electroforesis en suero, EAI e inmunoglobulinas normales Serología de RPR, virus hepatotropos y VIH negativos Coprocultivo seriado x3: negativos. * Estudios de imagen: TAC body: Esplenomegalia 220 mm, resto sin alteraciones. TAC craneal: normal

7 A PROPOSITO DE UN CASO 220 mm

8 A PROPOSITO DE UN CASO Varón joven, eosinofilia (> 1500 x103/μl )
- Síntomas Digestivos y ¿Alérgicos ? - Signo  Esplenomegalia indolora Aguda vs. Crónica

9 A PROPOSITO DE UN CASO

10 Frotis SP: eosinofilia confirmada
A PROPOSITO DE UN CASO C R O N I L D H 475 UI/L 490 UI/L 489 UI/L Frotis SP: eosinofilia confirmada Eo /μl /μl /μl 16 meses tras el diagnóstico se objetiva una pancitopenia importante, con 560 N, plaquetas y 11,8 g de Hb. Aunque claramente la enfermedad estaba progresando, se optó por no tomar medidas diagnósticas ni terapéuticas, ya que en estos momentos los únicos tratamientos disponibles eran de eficacia limitada. Resto de hemograma, bioquímica general y serología virus sin cambios.

11 A PROPOSITO DE UN CASO Varón joven, eosinofilia (> 1500 x103/μl ) > 18 meses - Síntomas Digestivos y ¿Alérgicos ? - Signo  Esplenomegalia indolora Reactiva vs. Clonal

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13 A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (12-2010):
* Gastroscopia Area fundus con signos inflamatorios; duodeno y esófago sin alteraciones. Biopsia (fundus, cuerpo y antro): Gastritis crónica con moderada actividad inflamatoria y presencia de H. Pylori(+); no infiltración eosinófila. * Ecocardiograma Normal. Poblaciones linfocitarias SP: normales Ig E total (normal); Triptasa sérica 37 mcg/L (<13.5 mcg/L)

14 A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (12-2010):
bcr-abl y FIP1L1/PDGFR-alfa en SP (PCR): No se detectan * Punción aspirativa medular Hiperplasia mieloide(predominio eosinófilo), mastocitos (-) Blastos < 5%, no dishemopoyesis No infiltración tumoral ni evidencia de microorganismos. Tinción Perls: sideroblastos anillados (-) * Biopsia ósea Panmielosis medular con predominio mieloide (eosinófilo). Fibrosis reticulínica leve-moderada. IHQ para mastocitosis (CD2, Triptasa y c-Kit) negativo

15 A PROPOSITO DE UN CASO

16 A PROPOSITO DE UN CASO

17 A PROPOSITO DE UN CASO

18 A PROPOSITO DE UN CASO

19 A PROPOSITO DE UN CASO

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21 A PROPOSITO DE UN CASO PROLIFERACION MIELOIDE CON EOSINOFILIA
¿ Evidencia de clonalidad ? Clínicamente y analítica sin cambios ESPERAR Y VER ESTEROIDES

22 JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento del gen PDGFRB
A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias ( ): * Punción aspirativa medular Citogenética: Cariotipo 46XY , t(5;12)(q33;p13) HIS para reordenamiento del gen PDGFRB: Se detecta Sonda 5q PDGFRB [200 células]: 65% patológicas clonales JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento del gen PDGFRB

23 A PROPOSITO DE UN CASO

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25 DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB
En clasificación de neoplasias mieloides [OMS 2008] incluye: Neoplasias mieloide/linfoide con eosinofilia y reordenamientos de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1. Fenotípicamente heterogénea 1:LMMC-Eo, LEC, LMCa, LMMJ,MFP,LMA, LBC V>M, eosinofilia SP/MO, monocitosis (>1000) y esplenomegalia. Genéticamente heterogénea 2: descripción de 23 genes de fusión Activación del gen PDGFRB con actividad tirosinkinasa (5q33) Habitualmente correlacionado por citogenética (cariotipo/FISH) t(5;12)(q33;p13) Técnica molecular (PCR-TR) con sobreexpresión región 3´PDGFRB ETV6-PDGFRB [S 100%, E 94%]2 Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica 2010, 95 (696-98) Erben P, et al. Screening for diverse PDGFRA y PDGFRB fusion genes is facilitated by generic quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction analysis. Haematologica 2010; 95:

26 DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB
Criterios diagnósticos: 3,4 Neoplasia mieloproliferativa ,frecuente eosinofilia y algunas veces neutrofilia y/o monocitosis. Presencia de: - t(5;12)(q31-33;p13) , o - Translocaciones variantes, o - Gen de fusión ETV6-PDGFRB, o - Reordenamiento del gen PDGFRB. Relación con mastocitosis sistémica 1: Triptasa sérica puede estar elevada, o IHQ la biopsia ósea puede identificar mastocitos anormales, pero No cumple resto de criterios para mastocitosis sistémica [OMS]. La importancia diagnóstica  Opción de tratamiento con ITKs. 1. Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica 2010, 95 (696-98) 3. Gotlib J. Am J Haematol 2011 Aug; 86(8)677-88 4. James Vardiman et al. WHO classification, evaluation and genetics of the myeloproliferative neoplasm variants. Hematology 2011.

27 DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB
Apperley et al.5  4 pacientes con NM y PDGFRB(+) 4 pctes (leucocitosis y eosinofilia); 1 pcte (lesiones cutáneas) 3 pctes con gen de fusión (ETV6-PDGFRB); 1 pcte con t(5;12) RHC a las 4 semanas. 4 pctes: Alteración citogenética indetectable a las semanas. 3 pctes: disminución de ratio ETV6-PDGFRB; 1 pcte (indetectable). Duración de respuesta: 12 meses de seguimiento. 5. Apperley et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. NEJM August 15, 2002, Vol 347;

28 DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB
Marianna David, et al.6  12 pacientes con NM y PDGFRB(+) Leucocitosis y eosinofilia. 8 pacientes  gen de fusión (ETV6-PDGFRB). RHC a las 4 semanas (11 pacientes) 10 pctes: RCG completa. 10 pctes: disminución de ratio ETV6-PDGFRB. Duración de respuesta: 65 meses de seguimiento. Marianna David, et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene positive and BCR-ABL negative chronic myeloproliferative disorders. Blood 2007; 109(1):

29 A PROPOSITO DE UN CASO JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB * Hemograma ( ) Hb 116 gr/L; Plaquetas 115 x103/μl Leucos x103/μl ( N 7900 x103/μl, Eo 6500 x103/μl ) Frotis de SP: No blastosis; resto sin cambios. * Bioquímica general ( ) LDH 587 UI/L ( ); PCR 2.0 mg/dl y VSG 30 mm PFR,PFH,BT y B2MG normales Otras p. complementarias: sin cambios respecto a previos Conducta: Imatinib 400mg vo día

30 A PROPOSITO DE UN CASO JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB Conducta: Imatinib 400mg vo día Evolución: Día +15: RHi. Toxicidad hematológica (Grado III) Toxicidad digestiva Grado II(RGE, pirosis) Leucos 1800 x103/μl (N 700 x103/μl, Eo 0 x103/μl ) Hb 100 gr/L y plaquetas Ø Evento febril de vías respiratorias altas Plan: Suspender Imatinib por 2 semanas. Ranitidina, H-Al, metoclopramida

31 A PROPOSITO DE UN CASO JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB Conducta: Imatinib 400mg vo día Evolución: Día +30: RHi. Toxicidad hematológica (Grado II-III) Toxicidad digestiva grado III (RGE, pirosis) Leucos 2100 x103/μl (N 900 x103/μl, Eo 0 x103/μl ) Hb 101 gr/L y plaquetas Ø Plan: Ranitidina, H-Al, metoclopramida ”Paciente decide reintroducir pauta de Imatinib más adelante,hasta sentirse mejor”  ± 4 semanas

32 A PROPOSITO DE UN CASO Conducta: Reintroducción de Imatinib 300mg vo día Analítica: No citopenias; Eo 400 x103/uL; PFR y PFH normal Evolución: Día +15: RHi. Toxicidad hematológica recurrente G III Toxicidad digestiva controlada (medicado) N 600 x103/μl , Eo 0 x103/μl PFH, PFR y LDH normales Plan: Mantener Imatinib 300mg y asociar FEC-G Día +30: RHC. T. hematológica recurrente (controlada) T. digestiva controlada (medicado) N 1700 x103/μl , Eo 0 x103/μl Plan: Mantener Imatinib 300mg y FEC-G asociado.

33 A PROPOSITO DE UN CASO Evolución:
Día +60: RHi T. hematológica recurrente (controlada) T. digestiva controlada (medicado) N 1500 x103/μl , Eo 600 x103/μl PFH, PFR y LDH normales Plan: Mantener Imatinib 300mg y FEC-G asociado. Día +90: RHi. RGC Toxicidad digestiva controlada (medicado) N x103/μl , Eo 500 x103/μl; PFR, PFH y LDH normales; Triptasa sérica Ø Punción aspirativa medular: no blastosis. Respuesta CGN: cariotipo 46,XY [20]; HIS (0% clonales). Plan: Mantener Imatinib 300mg. Suspender FEC-G

34 A PROPOSITO DE UN CASO Día +90

35 A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +120: RHC. RGC.
T. digestiva controlada (medicado) N 2300 x103/μl , Eo 200 x103/μl Hb 140 gr/L ,plaquetas x103/ul PFH, PFR y LDH normales Plan: Mantener Imatinib 300mg

36 A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +180: RHC. RGC.
T. digestiva (diarrea) * Toxicidad hepática (grado I) N 4500 x103/μl , Eo 100 x103/μl; Punción aspirativa medular: no blastosis Respuesta CGN: cariotipo 46,XY [20]; HIS (0% clonales) Biopsia ósea: fibrosis reticulínica leve; IHQ mastocitos (-). Ecografía abdomen: Bazo 160 mm, no adenopatías. AST 46/ ALT 71/ GGT 71; BT, FA, amilasa y lipasa Ø Plan: *Paciente suspendió tratamiento hace 2 sem (x10 días) Mantener Imatinib 300mg

37 A PROPOSITO DE UN CASO Día +180

38 A PROPOSITO DE UN CASO

39 A PROPOSITO DE UN CASO

40 A PROPOSITO DE UN CASO

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42 A PROPOSITO DE UN CASO

43 A PROPOSITO DE UN CASO

44 A PROPOSITO DE UN CASO

45 A PROPOSITO DE UN CASO

46 A PROPOSITO DE UN CASO C-Kit

47 A PROPOSITO DE UN CASO C-Kit

48 A PROPOSITO DE UN CASO Triptasa

49 A PROPOSITO DE UN CASO Triptasa

50 A PROPOSITO DE UN CASO CD2

51 A PROPOSITO DE UN CASO CD2

52 A PROPOSITO DE UN CASO CD2

53 A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +270: RHC. RGC.
Toxicidad digestiva (controlada) Toxicidad hepática (grado II) E. Físico: Palpación de bazo 1 traves por DRCI N 4200 x103/μl , Eo 200 x103/μl; AST 67/ ALT 129/ GGT 75; BT, FA y LDH Ø Proteinograma e Inmunoglobulinas normales Serología de virus VHB, VHC y VIH negativos Plan: Mantener Imatinib 300mg

54 A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +360: RHC. RGC.
Toxicidad digestiva (controlada) Toxicidad hepática (grado III) N 4000 x103/μl , Eo 200 x103/μl; Punción aspirativa medular: no blastosis Respuesta CGN: cariotipo 46,XY [20]; HIS (0% clonales) AST 87/ ALT 239/ GGT 80; BT, FA y LDH Ø Ecografía abdominal: (pendiente)

55 A PROPOSITO DE UN CASO Día +360

56 Resto de hemograma, bioquímica general y serología virus sin cambios.
A PROPOSITO DE UN CASO A S T / L RHC RGC 46/71 UI/L 67/129 UI/L 87/239 UI/L Bilirrubina total y Fosfatasa Alcalina normales GG T 71 UI/L 75 UI/L 80 UI/L 16 meses tras el diagnóstico se objetiva una pancitopenia importante, con 560 N, plaquetas y 11,8 g de Hb. Aunque claramente la enfermedad estaba progresando, se optó por no tomar medidas diagnósticas ni terapéuticas, ya que en estos momentos los únicos tratamientos disponibles eran de eficacia limitada. Día +180 Día +270 Día +360 Resto de hemograma, bioquímica general y serología virus sin cambios.

57 A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +360: RHC. RGC.
Toxicidad digestiva (controlada) Toxicidad hepática (grado III) AST 87/ ALT 239/ GGT 80; BT, FA y LDH Ø Plan: Suspender Imatinib hasta hepatotoxicidad (G<2) y reintroducir a dosis más bajas +/- prednisona

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59 LA EXPERIENCIA ENSEÑA QUE ES MUCHO MÁS LO QUE DESCONOCEMOS QUE LO QUE SABEMOS. TAMBIÉN QUE MUCHAS VECES ES MÁS INTERESANTE EL CAMINO QUE EL DESTINO FINAL Y QUE LO VERDADERAMENTE REVOLUCIONARIO EMPIEZA CON UN “¡ QUÉ CURIOSO !”. ¡ MUCHAS GRACIAS !