DIARREA POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE H. I Pirovano Clínica Medica 2 de octubre de 2015

Clostridium difficile: Bacilo Gram positivo anaerobio formador de esporas capaz de persistir en el medio ambiente durante mucho tiempo No invasivo Produce toxinas A (enterotoxina) y B (citotoxina) que causan la enfermedad Asintomática, diarrea leve, colitis, colitis pseudomembranosa En los hospitales se transmite de un paciente a otro por vía fecal-oral material y los instrumentos sanitarios el mobiliario del hospital los uniformes y el calzado del personal sanitario La diarrea asociada a Clostridium D. (DACD) se define como la aparición aguda de diarrea documentando su toxina y descartando otra causa de diarrea constituyen los elementos principales de la diseminación de este microorganismo tan difícil de erradicar Micrografías de microscopia electrónica de transmisión de esporas de C. diffi cile. Se observa la ultraestructura de esporas de C. diffi cile:

Clostridium difficile Las esporas no producen toxinas ni se destruyen por los agentes antimicrobianos En el intestino se convierten en formas vegetativas que elaboran toxinas Algunas cepas pueden no producirlas aunque la mayoría liberan las dos toxinas El portador asintomático se debe a la presencia de anticuerpos séricos IgG contra la toxina A que protege de la diarrea y de las recurrencias Los portadores son un reservorio para la transmisión nosocomial por ello, se precisan medidas de aislamiento e higiénicas para evitar su propagación

Epidemiologia: CD es responsable del 20-30 % de los casos de diarrea nosocomial asociada a ATB y 90 % de las colitis pseudomembranosa Desde el 2000 hay aumento de incidencia y menor respuesta al tratamiento Hay cepas de alta virulencia NAP1/B1/ 027 q sea asocian con brotes intrahospitalarios

Factores de riesgo: Tratamiento antibiótico Ampicilina (10%) Amoxicilina (15%) Cefalosporinas de 2° y 3° generación (20%) Clindamicina (25%) Los menos habituales son: aminoglucósidos, sulfamidas, macrólidos, tetraciclinas, penicilinas y quinolonas Antineoplásicos (metotrexato, doxorubicina, fluoracilo, ciclofosfamida, cisplatino, clorambucil) Otros (inhibidores de la bomba de protones, antiinflamatorios no esteroideos) Hospitalización Postrados, internación reciente y prolongada, UTI Procedimientos endoscópicos y quirúrgicos Instrumentos sanitarios (sondas nasogástricas, termómetros, material de enfermería) Huésped Edad avanzada (>64 años) Enfermedades graves asociadas, IRC Disminución de anticuerpos antitoxina CD Inmunodepresión (pacientes con infección avanzada por HIV, trasplantados de órganos sólidos) Todos los agentes antimicrobianos pueden conducir a la DACD, incluso la vancomicina y el metronidazol utilizados en el tratamiento de esta infeccio´n. . La aparicio´n de resistencias a las fluoroquinolonas durante los u´ltimos an˜os hizo que surgiesen numerosos casos de diarrea grave, a veces mortal  hospitalizacion prolongada, hospitalización reciente, ATB multiples y por tiempo prolongado, IRC

Presentación clínica - Diarrea sin colitis Se produce en el 25% de las personas que toman agentes antimicrobianos De este grupo el 15–25% se debe a CD Los pacientes infectados por cepas toxigénicas de CD presentan diarrea leve o moderada que se resuelve, en la mayoría de los casos, al suprimir la administración de los ATB Se caracteriza por la ausencia de síntomas y signos (salvo dolor abdominal ocasional) La colonoscopia es normal

Colitis sin seudomembranas Forma grave de diarrea 5–15 deposiciones diarias Dolor y distensión abdominal Fiebre Nauseas y vómitos Malestar Deshidratación Frotis de MF se puede observar sangre y leucocitos Colonoscopia se visualiza una mucosa eritematosa, de manera difusa o parcheada, inespecífica y sin membranas Complicaciones reacción leucemoide, megacolon tóxico y perforación colónica

Colitis seudomembranosa Puede darse 41% de los casos de DACD Las manifestaciones clínicas son semejantes a las de la colitis sin Seudomembranas La colonoscopia evidencia numerosas placas amarillentas, adherentes, de tamaño variable (2–10 mm) que a veces se unen y cubren áreas extensas de la mucosa colónica En un 30% se localizan en colon proximal

Colitis fulminante Se considera evolución fulminante cuando la enfermedad grave no responde a tratamiento medico en 48 h Se produce en el 3–8% de los pacientes con infección por CD La diarrea suele ser un síntoma predominante pero su ausencia (en el 20% de los casos) sugiere la presencia de megacolon tóxico Este se acompaña de síntomas sistémicos (dolor y distensión abdominal, fiebre, hipovolemia, acidosis láctica y leucocitosis marcada) Perforación intestinal La mortalidad varía entre el 30 y el 90% por shock séptico y fallo multiorgánico Ancianos, tumores malignos, fallo renal o inmunodeprimidos son los más propensos a desarrollar colitis fulminante

ENFERMEDAD GRAVE No existe una definición de consenso para enfermedad severa , ni un acuerdo en cuanto a los indicadores clínicos Ensayo A) sistema de puntuación fue ideado para identificar a pacientes con infección grave Edad> 60 años (1) Temperatura> 38.3ºC (1) Albúmina sérica <2,5 mg / dL (1) Leucocitos> 15.000 en las primeras 48 horas (1) Evidencia endoscópica de la colitis pseudomembranosa (2) Tratamiento en la unidad de cuidados intensivos (2) Se consideró que los pacientes con dos o más puntos a tener una enfermedad grave Ensayo B) enfermedad grave se definió como ≥10 evacuaciones por día Leucocitos ≥20,000 Dolor abdominal grave

Megacolon tóxico Dilatación colónica > 7 cm en diametro mayor Toxicidad sistémica (leucocitosis > 20.000/mm3, lactato sérico > 2,2 requerimiento de inotrópicos) Dilatación de asas en la rx con niveles, pared intestinal festoneada por el edema mucoso Sospechar megacolon tóxico si el paciente desarrolla distensión abdominal con disminución de la diarrea; esto puede reflejar íleo paralítico

Diagnóstico Se requiere: Anamnesis y exámen físico Laboratorio completo con EAB Frotis de MF ( S del 40 % - FN ) Estudios por imágenes: Eco, TAC Videocolonoscopía Las pruebas de laboratorio por sí solo no puede distinguir entre colonización y síntomas clínicos de infección Se requiere: > 3 deposiciones no formadas en 24 horas El resultado de una prueba de heces positivo para C. difficile o sus toxinas Evidencia radiográfica de íleo o megacolon tóxico Hallazgos colonoscópicos o histopatológicas demostrando colitis pseudomembranosa  

Diagnóstico La prueba de toxina se debe hacer en heces diarreicas ELISA: toxina A y B es la más rápida pero poco sensible (10-40 % de FN) Test de citotoxicidad: detecta el efecto citopático de la toxina B en cultivos celulares. Es el más específico ELISA de glutamato deshidrogenasa (GDH): ags producidos por la bacteria. mas sensible pero tarda mas. No diferencia colonización de infección. El más sensible PCR: sensible y específico

Tratamiento – Medidas generales Debe incluir la aplicación de políticas de control de infecciones Los pacientes con sospecha o infección por CD se indica aislamiento de contacto Lavarse las manos antes y después de contacto con el paciente Es importante la corrección de las pérdidas de líquidos y desequilibrios de electrolíticos, hipoalbuminemia, etc Evitar los fármacos antiperistálticos tipo loperamida Los pacientes pueden tener dieta regular según la tolerancia, a menos que se planee una cirugía El tratamiento empírico esta indicado cuando hay una elevada sospecha, aunque el test diagnóstico sea negativo No esta indicado el tratamiento en individuos asintomáticos con test diagnóstico positivo

Un primer paso importante es el cese del antibiótico La vancomicina y metronidazol son la terapia de primera línea La vancomicina oral se prefiere para la enfermedad grave o complicada Vancomicina intravenosa no tiene efecto sobre C. difficile ya que el antibiótico no se excreta en el colon Entre los pacientes con DACD leve, las tasas de curación de metronidazol (90%) y vancomicina (98%) no fueron diferentes Sin embargo, entre los pacientes con DACD severa, las tasas de curación fueron mejores para la vancomicina (97%) vs metronidazol (76%) La fidaxomicina (bactericida) esta indicada en recurrencias Fidaxomicina puede ser considerado para el riesgo de recurrencia de CDI o cuando de recurrencia es alto. Fidaxomicina es un antibiótico macrocíclico que es bactericida contra C. difficile (en contraste con metronidazol y vancomicina , que son bacteriostático) [ 51 ]. Tiene un espectro antimicrobiano más estrecho que el metronidazol o vancomicina, que conduce a menos interrupciones de la microflora anaerobia colónica normal Entre las desventajas METRONIDAZOL que desaconsejan su uso esta´n los efectos secundarios (neuropatı´a perife´rica, na´useas, neutropenia, cefalea y sabor meta´lico) y la mayor probabilidad de recurrencias. Con ambos antibio´ticos, metronidazol y vancomicina, la diarrea y la fiebre desaparece en pocos dı´as. Si no hay mejorı´a en 3–4 dı´as, se puede pensar en una falta de respuesta al tratamiento seleccionado. La eficacia de curacio´n de la DACD, definida como ausencia de clı´nica y tests diagno´sticos negativos, es superior al 90% con metronidazol y vancomicina. En las embarazadas o en los nin˜os menores de 10 an˜os el tratamiento de primera eleccio´n es la vancomicina

Resumen… Leve- moderada: diarrea sin signos sistémicos Severa: con signos sistémicos y /o GB> o = 15000 Cr> o = 1,5 de la basal Severa complicada: Signos sistémicos Hipotensión Íleo paralítico Megacolon Recurrencia: dentro de las 8 semanas de tratamiento completo  TTO: explicar ... -y lo cerraria con una filmina de.

Cuando el antibiótico no se puede administrar por vía oral, el tratamiento de elección es metronidazol por vía intravenosa, (500 mg cada 8 h) La duración recomendada del tratamiento ATB inicial para no severa es de 10 a 14 días Los pacientes con una infección subyacente que requiere duración prolongada de ATB debe continuar el tratamiento para DACD una semana adicional después de su finalización Hasta el 50% de los pacientes tienen pruebas de heces positivas hasta seis semanas después de la finalización de la terapia vancomicina rectal se da a menudo como un enema de retención que contiene 500 mg en 100 ml de solución salina normal cada 6 horas El metronidazol por esta vı ´a se excreta a la luz intestinal y consigue altas concentraciones.

TRATAMIENTO - QUIRURGICO La cirugía debe ser considerada si el estado clínico del paciente no mejora > de 75 años Leucocitosis > 20.000/mm3 lactato sérico > 2,2 Requerimiento de inotrópicos Megacolon tóxico La técnica es la colectomía con preservación del recto y la ileostomía. En un segundo tiempo se realiza la anastomosis ileorrectal. La hemicolectomía se asocia a una mortalidad alta

Los factores de riesgo para la recurrencia La reinfección supone la erradicación de CD que se vuelve a adquirir por contagios nuevos a través de otros pacientes, personal sanitario o por las esporas que puede haber en la casa del paciente Se considera recidiva o recurrencia de la DACD cuando reaparece la diarrea y el dolor abdominal entre una semana y 3 meses tras concluir la terapia antibiótica Se presenta en aproximadamente el 25% de los casos tratados con metronidazol o vancomicina Los factores de riesgo para la recurrencia > 65 años Hipoalbuminemia Internación prolongada o UTI Comorbilidades Necesidad de tratamiento continuo con antibióticos concomitantes durante el tratamiento para la DACD La mayoría de las recurrencias presentes dentro de una a tres semanas después de suspender el tratamiento con antibióticos, aunque rara vez pueden ocurrir recurrencias tan tarde como dos o tres meses. Las recurrencias pueden ser leves o graves y pueden ser el resultado de una respuesta inmune del huésped alterada a C. difficile Recurrencia:

PREVENCIÓN Importante!!! Uso de guantes Delantales Lavado de manos con agua y jabón de clorhexidina Las esporas son resistentes a alcohol Aislamiento de contacto Disminuir el numero y tiempo de uso de ATB No usar ATB de amplio espectro en forma indiscriminada Desinfección de fómites con solución de hipoclorito de sodio (esporicida) No se recomiendan probióticos (se asocian a bacteriemias) No tratamiento de portadores

Bibliografía JAMA Review Clinical Review & Education 2015.Diagnosis and Treatment of Clostridium difficile in Adults A Systematic Review Rev Chilena Infectol 2012.Infecciones causadas por Clostridium diffi cile:una visión actualizada Gastroenterol. 2012.Update on Clostridium difficile Infection. Curr Opin infection control and hospital epidemiology2014.Strategies to Prevent Clostridium difficile Infections in Acute Care Hospitals Gastroenterol Hepatol. 2009.Diarrea asociada a Clostridium difficile Ciarán P Kelly, y cols.(2013). Clostridium difficile in adults: Recuperado de UpToDate en septiembre de 2013 J Thomas LaMont, y cols. (2013)Clostridium difficile in adults: Clinical manifestations and diagnosis UpToDate en septiembre de 2013 J Thomas LaMont, y cols. (2013