Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS  ACTG A5257  WAVES

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257  Diseño  Objetivo –Evaluar la equivalencia del régimen en cuanto a eficacia virológica y tolerabilidad a 96 semanas, análisis por intención de tratar. Equivalencia = IC 97.5% de dos colas para la diferencia de pares a 96 semanas en la incidencia acumulada de cada endpoint individual o compuesto, registrado entre - 10% y 10%, con un poder del 90%. Si la equivalencia no fuera demostrada, la superioridad fue definida como exclusión de 0 del IC97.5% Randomización* 1 : 1 : 1 Etiqueta abierta *La randomización fue estratificada por CV ( 100,000 c/ml) al screening, participación en subestudio cardiovascular y el riesgo a 10 años en el score de Framingham Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC N = 603 N = 605 S96 N = años Naïve de ARV (< 10 días de TARV) CV > c/ml Cualquier recuento de CD4 No resistencia a NRTI o IP ATV/r 300/100 mg QD + TDF/FTC RAL 400 mg BID + TDF/FTC DRV/r 800/100 mg QD + TDF/FTC

 Endpoints –Fallo virológico: CV confirmada > 1000 c/ml en semana 16 o > 200 c/ml a semana 24 –Fallo de tolerabilidad: tiempo desde la randomización a la discontinuación del régimen randomizado por toxicidad (la sustitución de TDF o FTC no se consideró como fallo de tolerabilidad) – Endpoint compuesto: fallo virológico o de tolerabilidad, cualquiera que ocurra primero –ITT-TLOVR, con CV limite de 200 c/ml –CV < 50 c/ml a S96 por ITT, snapshot –Análisis de sensibilidad : as-treated (según tratamiento) (el fallo virológico incluyó discontinuación como un evento competitivo) –Endpoint secundario de toxicidad: tiempo desde la iniciación del tratamiento hasta el primer signo o síntoma grado 2, 3 o 4 (grado 3 o 4 si es después de semana 48) o cualquier anomalía de laboratorio grado 3 o 4 mientras el paciente recibía el tratamiento (as-treated) Análisis de sensibilidad excluyó hiperbilirrubinemia y niveles elevados de CPK Análisis de sensibilidad adicionales incluyeron todos los eventos adversos independientemente del status al momento de la randomización (análisis) ITT Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Edad (mediana)37 36 Mujeres24% 25% CV (log 10 c/ml), mediana CV > c/ml32%27.8%32% CV > c/ml6.9%6.0%8.3% Recuento CD4 (/mm 3 ), media CD4 < 200/mm %29%31% Coinfección con Hepatitis B / hepatitis C2.5% / 7.8%3% / 7.5%2.7% / 8.1% Nunca inicio TARV, n544 Discontinuación a S968.1%9.1%7.1% Muerte10136 Pérdida de seguimiento Características basales y disposición de los pacientes Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Incidencia acumulativa de fallo virológico (endpoint primario) Equivalencia de los 3 regimenes ATV/r (10.7%) vs. RAL (8.0%) 2.4% (-1.4% ; 6.2%) DRV/r (13.1%) vs. RAL (8.0%) 4.7% (0.7% ; 8.7%) ATV/r (10.7%) vs. DRV/r (13.1%) -2.3% (-6.5% ; 2.0%) Semanas ATV/r RAL DRV/r Fallo virológico (observado) ≠ (97.5% CI)

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC  Mejor tolerabilidad de –RAL vs ATV/r en pacientes con CV basal < c/ml –RAL vs DRV/r en mujeres  RAL equivalente a DRV/r  RAL superior a ATV/r  DRV/r superior a ATV/r Incidencia acumulada de fallo de tolerabilidad (end point primario) Favorece RAL Favorece DRV/r Semanas ATV/r RAL DRV/r ATV/r (13.9%) vs. RAL (0.9%) 12.7% (9.4% ; 16.1%) DRV/r (4.7%) vs. RAL (0.9%) 3.6% (1.4% ; 5.8%) ATV/r (13.9%) vs. DRV/r (4.7%) 9.2% (5.5% ; 12.9%) ATV/r RAL DRV/r ≠ (97.5% CI)

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Cualquier toxicidad/discontinuación95 (15.7%)32 (5.3%)8 (1.3%) Ictericia o hiperbilirrubinemia4700 Nauseas u otra toxicidad gastrointestinal25142 Toxicidad hepática451 Toxicidad cutánea7 5 (1 Stevens-Johnson) 2 Toxicidad metabólica620 Toxicidad renal400 Hallazgos anormales de laboratorio química/hematología 020 Otras243 Discontinuación del tratamiento por toxicidad

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC  ATV/r inferior a DRV/r y a RAL  DRV/r inferior a RAL Incidencia acumulada de fallo virológico o de tolerabilidad (definición de fallo pre especificada)

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC CV ≤ 50 copias/ml, independientemente del cambio de TARV (análisis ITT) CV ≤ 50 copias/ml recibiendo el TARV randomizado (ITT, análisis snapshot)

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Análisis genotípico de resistencia al fallo virológico ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Fallo virológico Genotipo disponible Cualquier resistencia detectada9418 Resistencia a IP000 Resistencia a NRTI837 - FTC - TDF - FTC y TDF Resistencia a NN111 Resistencia a NRTI y NN FTC y RAL - FTC, TDF y RAL 7373 Los pacientes pueden no haber estado en su tratamiento randomizado al momento del fallo

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Eventos adversos grado 2 o mas en ≥ 5% de los pacientes en cada grupo ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Grado, nTotalGrado, nTotalGrado, nTotal Diarrea (7.6) (8.6) (6.0) Nausea (7.4) (6.8) (5.5) Vómitos (5.0) (5.3) (4.0) Dolor abdominal (5.1) (4.8) (2.8) Cefalea (5.8) (7.3) (7.0) Dolor en extremidades (6.9) (5.3) (7.5) Artralgia (4.1) (4.7) (3.6) Lumbalgia (3.0) (3.5) (5.1) Fatiga (6.4) (5.5) (5.1) Tos (6.9) (6.0) (6.6) Dispepsia (4.3) (3.8) (4.6) Pirexia (4.3) (4.5) (5.8) Hiperbilirubinemia (47.3)0404 (< 1)0505 (< 1) Hipofosfatemia (5.6) (6.2) (4.8) Hiperglucemia (4.3) (4.5) (4.3)

Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Otros datos de seguridad ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Incidencia acumulada a 96 semanas del primer EA clínico o de laboratorio Cualquier EA80.3%64.9%59.5% Excluyendo bilirrubina y CPK62.3%64.9%59.3% Incremento de colesterol LDLp ≤ 0.001* - Incremento de triglicéridosp ≤ 0.001* - Elevación de creatinina grado 3-4N = 7N = 12N = 4 Sustitución de TDF y/o FTCN = 20N = 23 N = 9 * vs RAL

Ofotokun I, CID 2015, March 12, epub ahead of print Media (IC 95%) de cambios desde el basal en lípidos en ayunas, mg/dl LDL-colesterol Triglicéridos HDL-colesterol ATV/r RAL DRV/r Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC 0 5, , 5 2, 5 p>0.05 semanas p< semanas p< semanas semanas Colesterol total p<0.001

Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ACTG A5257 Media de cambio porcentual en la masa mineral osea a 96 semanas ATV/r vs DRV/rPI/r vs RAL Cadera (Total) p=0.36p=0.005 Columna lumbar ATV/r vs DRV/rPI/r vs RAL p=0.42p<0.001 Corporal total Brown T, CROI 2014, Abs. 779LB ATV/r RAL DRV/r Terapia combinada PI/r ATV/r vs RAL vs DRV/r p=0.004 p=0.72 p=0.001

 Efecto del CD4 basal y la carga viral en la perdida de masa ósea –Después de ajustar por edad, sexo, raza/etnia, carga viral basal, índice de masa corporal: no se encontraron asociaciones entre niveles mas bajos de CD4 basal y perdida ósea en la columna lumbar o la cadera total. –Después de ajuste multivariado, cargas virales mas altas se asociaron con perdida ósea en ambos sitios(columna, −1.53% [95% CI: −2.28 ; 0.77] por cada incremento de 1 log 10 c/ml [p < 0.001]; cadera total, −0.82% [95% CI, −1.51 ; 0.14] por cada incremento de 1 log 10 c/ml [p = 0.02])  Análisis multivariado de densidad mineral ósea (DMO) S 96 –Factores basales asociados con perdida de DMO en cadera total Mayor concentración de hsPCR, IL6, y sCD14 –Factores basales asociados con perdida de DMO en columna lumbar Marcadoras de senescencia de CD4+ T-cell y agotamiento de (CD4+CD28−CD57+PD1+) Marcadores de activación de CD4+ T-cell (CD4+CD38+HLA-DR+) ACTG A5257 Brown TT, JID 2015; May 5, Epub ahead of print ACTG A5257 Estudio: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ACTG A5257 Media (97.5%) % del cambio de la composición corporal a S96, ITT : grasa de miembro inferior, tronco y masa magra (DEXA), grasa visceral (VAT) y subcutánea abdominal (VAT), (TC abdomen)  Mayores incrementos en la circunferencia abdominal se observaron en la rama RAL comparados con la rama DRV/r a S48 y S96 (todas las p ≤ 0.023) pero no comparados con la rama ATV/r (p ≥ 0.07) Mc Comsey GA, CROI 2015, Abs. 140, Ofotokun I, CID 2015, March 12, epub ahead of print BaselineS Numero de pacientes ATV/r : 11 % RAL : 20 % DRV/r : 14 % Grasa de miembros inferiores BaselineS Numero de pacientes ATV/r : 16 % RAL : 29 % DRV/r : 21 % Grasa de tronco BaselineS Numero de pacientes ATV/r : 23 % RAL : 25 % DRV/r : 20 % SAT BaselineS Numero de pacientes ATV/r : 31 % RAL : 33 % DRV/r : 29 % VAT ATV/r RAL DRV/r Todos los valores de p (ATV/r vs DRV/r, PI/r vs RAL) no significativos

Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Efecto de la carga viral basal en cambios en la grasa a S96 en los 3 grupos  Cambios en la grasa central correlacionaron con los cambios en la grasa periférica (r = 0.67 ; p < 0.001)  Sin cambios en la relación VAT:TAT en cada régimen o entre regímenes  Mayor incremento en VAT asociado con : – Menor leptina basal – Mayor adiponectina basal – Carga viral  Mayor incremento en SAT asociado con los mismos factores basales, adicionalmente también con mayores niveles de IL-6  Mayores incrementos de masa magra asociados con: – Mayor r HIV RNA, IL-6 y dímero-D, así como menor CD4 basal ACTG A5257 SATVAT DRV/r Cambios desde el basal (%) SATVAT ATV/r SATVAT RAL SATVAT DRV/r Cambios desde el basal (%) SATVAT ATV/r SATVAT RAL HIV-1 RNA > c/ml HIV-1 RNA < c/ml Mc Comsey GA, CROI 2015, Abs. 140

 Cambios en inflamación y activación inmune –Subestudio A5260S (328 pacientes) : 234 incluidos (HIV RNA < 50 c/mL a S24) : 68 en ATV/r, 84 en DRV/r y 82 en RAL Biomarcadores plasmáticos de inflamación y coagulación : hsCRP, IL-6, GlycA, D- dimer, sCD14, sCD163, and sIL-2r Marcadores celulares sanguíneos : % de subsets de CD38+DR+ of T-cell y %CD14+CD16+ y % de subsets CD14(dim)CD16+ –Cambios en biomarcadores variaron por régimen ARV régimen durante las 96 semanas de seguimiento : hsCRP se redujo con ATV/r y RAL IL-6 se redujo con RAL GLycA se redujo en todos los grupos D-dimer se redujo con ATV/r y DRV/r y no cambio con RAL Marcadores de activación de células T y sCD163 (pero no CD14 and CD14-+CD16+) declinaron en todos los grupos –Conclusión : No hay evidencia consistente que la reducción de la inflamación y la activación inmune con el inicio del TARV fuera diferente entre los regímenes basados en RAL o IP EstudioACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ACTG A5257 Kelesidis T. CID 2015;61:651-60

 Conclusión –ATV/r, RAL y DRV/r fueron equivalentes en cuanto a eficacia virológica administrados con TDF/FTC –ATV/r + TDF/FTC fue peor tolerado que DRV/r + TDF/FTC o RAL + TDF/FTC –La evaluación compuesta de eficacia virológica y tolerabilidad demostró que RAL + TDF/FTC fue superior a los dos regímenes que contienen IP DRV/r + TDF/FTC fue superior a ATV/r + TDF/FTC –Los resultados de tolerabilidad fueron causados primariamente por ictericia por ATV/r y toxicidad gastrointestinal por ambos IP/r ATV/r fue menos tolerado que DRV/r y RAL en todos los subgrupos El beneficio de tolerabilidad de RAL sobre DRV/r fue mayor en mujeres –Limitaciones : diseño de etiqueta abierta, se permitió el cambio a otra rama por problemas de tolerabilidad o toxicidad –Cuando la tolerabilidad y respuesta virológica fueron consideradas en conjunto, RAL + TDF/FTC fue superior a ambos esquemas basados en IP y DRV/r fue superior a ATV/r. Una ventaja de IP sobre RAL es la reducción de la probabilidad de resistencia y fallo virológico Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161: ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC