ALCOHOLISMO Departamento de Gastroenterología Facultad de Medicina U. Católica de Córdoba A.L.L. Butti y E. Trakál

EN TODOS LOS PAISES DEL MUNDO EXISTE UNA CORRELACION DIRECTA ENTRE LA MORTALIDAD POR HEPATOPATIA Y EL CONSUMO DE ETANOL “PER CAPITA”

EL ALCOHOLISMO ES LA PRINCIPAL ETIOLOGIA DE LA CIRROSIS HEPATICA

ESTUDIOS ESTADISTICOS MUESTRAN ESTRECHA RELACION ENTRE CONSUMO DE ALCOHOL Y MUERTES POR CIRROSIS

NO HAY EVIDENCIA CLINICA NI EPIDEMIOLOGICA SOBRE TIPO DE INGESTA (CONSUETUDINARIA Y PERIODICA) TIPO DE BEBIDA ALCOHOLICA

DOSIS DE ALCOHOL Y HEPATOPATIA DOSIS UMBRAL VARONES: 600 kgrs. MUJERES: 150 a 300 kgrs. EQUIVALENCIAS: 2500 cc. de CERVEZA 1000 cc de VINO 250 cc. de B.DESTILADA Bebidas diariamente durante 20 años

DOSIS CIRROGENICA DE ALCOHOL La dosis cirrogénica de alcohol sería de 180 grs./ día durante 25 años La dosis cirrogénica sería tres veces menor en las mujeres Peguinot

RIESGO RELATIVO PARA VARONES 40 a 60 grs./día ....6 veces más 60 a 80 grs./día....14 veces más Lelbach 1976

DESARROLLO EVOLUTIVO DE LA HEPATOPATIA ALCOLICA HEPATITIS ALCOHOLICA A L C O H H I G A D O C I R O S LESIONES MINIMAS ESTEATOSIS FIBROSIS HEPATITIS CRONICA + FIBROSIS

CARACTERISTICAS DEL METABOLISMO DEL ETANOL Gran sobrecarga calórica Casi ninguna excreción renal y pulmonar No se almacena Se oxida en el hígado No existe control “feed-back” de los promedios de oxidación

ALDEHIDO Y XANTINOXIDASA METABOLISMO DEL ALCOHOL NAD+ NADH NAD+ NADH ADH ALDH ETANOL ACETALDEHICO ACETATO NADPH NADP+ ALDEHIDO Y XANTINOXIDASA CYP2E1 O2- O2-

OXIDACION DEL ETANOL EN INDIVIDUOS BEBEDORES MODERADOS La mayor parte de ETANOL a ACETALDEHIDO por ADH (90%) Siempre que la alcoholemia no pase de 24 mM (1,1 gr./l) EN BEBEDORES CRONICOS Y/O MAYOR ALCOHOLEMIA El MEOS aumenta su participación (inducción) La CATALASA cumple solo un rol menor NALPAS Y BERTHELOT 1982

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA HEPATOPATIA ALCOHOLICA ALTERACIONES RELAC. METABOLISMO ALCOHOL ALTERACIONES INMUNO-INFALAMATORIAS ALTERACION OXIDO REDUCCION ESTRÉS OXIDATIVO EFECTO ACETALDEHIDO MITOCONDRIAL EFECTO CITOQUINAS CELULAS DE KUPFFER Y ENDOTOXINAS PROTEINAS HEPATICAS ALTERADAS MECANISMOS DE FIBROSIS

FACTORES QUE CONTRIBUYEN AL EFECTO TOXICO GENETICOS ( HLA A1,A9,A28, BW40,B40) VARIACIONES HEREDITARIAS EN EL METABOLISMO DEL ETANOL LIGADOS AL SEXO NUTRICIONALES LOS VIRUS B Y C DE LAS HEPATITIS

ISOENZIMAS DE ADH y AlDH Y HEPATOPATIA ADH2 atìpica (B) (trabajos controversiales) mayor incidencia de hepatopatía Déficit de AlDH2 es menos frecuente (9%) en hepatopatía alcohólica, en relación a otras hepatopatías (40%) El “flushing” tendría acción disuasiva Los alcohólicos con deficit de AlDh serían más susceptibles de enfermedad hepática severa. PATOGENIA VIA ACETALDEHIDO ENOMOTO N, TAKASE S et all 1991

ISOENZIMAS DE ADH y AlDH Y HEPATOPATIA La actividad de la ADH hepática está significativa mente disminuida en relación a la severidad de la hepatopatía alcohólica. La actividad de la AlDH también está disminuida en relación a la severidad

EFECTOS TOXICOS DEL ACETALDEHIDO AUMENTA LA PEROXIDACIÓN LIPIDICA SE LIGA A LAS MEMBRANAS PLASMATICAS INTERFIERE EN LA CADENA DE TRANSPORTE MITOCONDRIAL INHIBE LA REPARACION NUCLEAR INTERFIERE EN LA FUNCION DE LOS MICROTUBULOS FORMA COMPLEJOS CON LAS PROTEINAS ES CAPAZ DE ACTIVAR EL COMPLEMENTO ESTIMULA LA FORMACION DE SUPEROXIDOS AUMENTA Y FAVORCE LA SINTESIS DE COLAGENO

ORIGEN Y MECANISMOS DE LOS DEPOSITOS DE GRASA EN EL HIGADO TRES FUENTES PRINCIPALES Lípidos dietarios (quilomicrones) Lípidos del tejido adiposo Lípidos sintetizados por el hígado

ORIGEN Y MECANIMOS DE LOS DEPOSITOS DE GRASA EN EL HIGADO SE ACUMULAN POR: INCREMENTO Y MOVILIZACION DE GRASA PERIFERICA DISMINUCION DE LA LIBERACION HEPATICA DE LIPOPROTEINAS DISMINUCION DE LA OXIDACION DE LIPIDOS AUMENTO DE LA LIPOGENESIS

INJURIA MITOCONDRIAL POR EL ETANOL PORQUE DEPRIME LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS PROFUNDAS ALTERACIONES ULTRAESTRUCTURALES CON ENGROSAMIENTO, DESFIGURACION Y DESORIEN TACION DE LAS CRESTAS E INCLUSIONES MITOCON DRIALES AUMENTO EN EL SUERO DE LA GLUTAMATODEHIDRO GENASA

INJURIA MITOCONDRIAL POR EL ETANOL 4. SE PRODUCE A PESAR DE DIETAS CON ALTAS DOSIS DE PROTEINAS, POCA CANTIDAD DE GRASA Y SUPLEMENTO DE COLINA 5. AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD Y FRAGILIDD POR DIS MINUCION DEL CONTENIDO DE FOSFOLIPIDOS 6. DISMINUION DE LOS CITOCROMOS a: b: Y DE LA SUCCINO DEHIDROGENASA

INJURIA MITOCONDRIAL POR EL ETANOL 7. AUMENTO DE LA OXIDACION DEL ALFAGLICEROFOSFA TO. 8. FOSFORILACION OXIDATIVA ALTERADA EN PUNTO 9. LOS CAMBIOS ESTRUTURALES Y FUNIONALES QUE OCURREN EN LOS TEMPRANOS ESTADIOS DE ESTEATOSIS HEPATICA SON LOS MISMOS QUE ENCONTRAMOS EN LA HEPATITIS ALCOHOLICA Y CIRROSIS

TEORIA DE LA LIPOPEROXIDACION La oxidación del ETANOL por el sistema MEOS generaría radical SUPEROXIDO DILUZIO 1962 El radical SUPEROXIDO por acción de la SUPEROXIDO-DISMUTASA genera PEROXIDO de HIDROGENO (O2H2)

TEORIA DE LA LIPOPEROXIDACION Este PEROXIDO DE HIDROGENO en presencia de CATALASA y SANTINO-OXIDASA generaría (OH) HIDROPEROXIDOS Estos inician la PEROXIDACION por abstracción de H+ de los ACIDOS GRASOS POLINSATURADOS de los FOSFOLIPIDOS de membrana

TEORIA DE LA LIPOPEROXIDACION El par enzimático GLUTATION OXIDASA-REDUCTASA se encarga del catabolismo de los HIDROPEROXIDOS (OH-) El GLUTATION REDUCIDO (GSH) es la biomolécula de defensa antioxidante

TEORIA DE LA LIPOPEROXIDACION La ingesta aguda y crónica de ETANOL DISMINUYE la concentración hepática de GSH por: El 20% pasa a GLUTATION OXIDADO (GS) El GLUTATION pasa a plasma El GLUTATION se conjuga con ACETALDEHIDO Correlación entre LIPOPEROXIDACION y niveles de GSH

TEORIA DE LA LIPOPEROXIDACION LA INGESTA CRONICA DE ETANOL AUMENTARIA LA LIPOPEROXIDACION POR: Inducción enzimática MAYOR acúmulo de Fe Nutrición DEFICITARIA de Vit.E y AMINOACIDOS La NECROSIS HEPATICA CENTROLOBULILLAR se CORRELACIONA con MAYOR actividad microsomal y MENOR concentración de GSH

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA PARA POSTULAR MECANISMOS INMUNOLOGICOS EN HEPATOPATIA ALCOHOLICA SUPONE: Antígenos de membrana hepática modificados Neo-antígenos en la membrana hepatocitaria El ACETALDEHIDO forma ADUCTOS (uniones covalentes) con proteinas hepáticas normales, anormales y enzimas ADUCTOS están presentes en AREA CENTROLOBULILLAR NIEMELÄ 1991

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA Los cuerpos de MALLORY (MB) producen interacción hepatocitos-linfocitos que estimulan la producción de factores quimiotácticos para neutrófilos Se han encontrado anticuerpos circulantes contra MB Hay RESPUESTA INMUNOLOGICA mediada por CELULAS contra MB Se han encontrado INMUNOCOMPLEJOS contra MB en riñón de pacientes con HEPATITIS ALCOHOLICA

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA Se encontraron ANTICUERPOS ANTIMEMBRANA CELULAR HEPATICA (LMA) en el 100% de pacientes con HEPATITIS ALCOHOLICA. Se encontraron ANTICUERPOS ANTI PROTEINA HEPATOESPECIFICA (LSP) en el 80% de pacientes con HEPATITIS ALCOHOLICA En forma excepcional se encontraron ANTICUERPOS anti receptor de ASIALOGLICOPROTEINA (ASGP) Se encontraron INMUNOCOMPLEJOS con HIALINA ALCOHOLICA en glomérulos renales de alcohólicos

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA HLA clase I hacen posible el reconocimiento de ANTIGENOS FORANEOS por LINFOCITOS CITOTOXICOS (CD8) En pacientes con HEPATITIS ALCOHOLICA han sido demostrados en membrana hepatocitaria, células ENDOTELIALES de KUPFFER yde ITO BARBETIS C. 1981 En HEPATITIS ALCOHOLICA están aumentadas moléculas de ADHESION INTERCELULAR (ICAM) BURRA P. 1992 HLA clase II hacen posible el reconocimiento de ANTIGENOS FORANEOS por LINFOCITOS “HELPER” (CD4) Los hepatocitos NO expresan estos ANTIGENOS

ASOCIACION DE HLA Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA HLA B8 en INGLATERRA (Bayley 1976) HLA B10 en CHILE (Melendez 1979) HLA Bw40 en ESCANDINAVIA (Bell 1978) y en URUGUAY (Wassertein 1986) HLA Bw35 en SUIZA (Marbett 1989)

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA Hay AUMENTO de IgA en SUERO e HIGADO (sinusoides) de ALCOHOLISTAS La IgA necesita de RECEPTORES ASIALOGLICOPROTEICOS que están DISMINUIDOS por el alcohol (STOCKER R.S. 1982) La IgA induce producción de TNF

FACTORES INMUNIOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA Los MONOCITOS y los MACROFAGOS liberan CITOQUINAS. Las células de KUPFFER son MACROFAGOS FIJOS FACTORES DE CRECIMIENTO TGF -B1 EGF IL6 FACTORES DE INFLAMACION IL 1 IL8 TNF

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA Los LIPOPOLISACARIDOS (LSP) (pared de bacterias Gram(-)) son ENDOTOXINAS Los CIRROTICOS tienen MAYORES niveles de anticuerpos anti-bacterias intestinales El consumo de ETANOL produce ENDOTOXEMIA (BODE A. 1987) Bigatello L.M. (1987) demuestra ENDOTOXEMIA sin SEPSIS en 36 de 39 cirróticos: se correlaciona con severidad de BILIRRUBINA, PROTEINA, ENCEFALOPATIA y MORTALIDAD

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA La ingesta AGUDA y CRONICA de ALCOHOL aumenta la permeabilidad intestinal para sustancias normalmente no absorbibles (BJARNASON 1984) El ALCOHOL DISMINUYE la función retículo endotelial hepática Hay alta probabilidad que LSP tengan un rol patogénico en la hepatopatía alcohólica

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA La IL1 está AUMENTADA en las hepatopatías alcohólicas moderadas ó severas (McClain 1986) En pacientes alcohólicos hay MAYOR PRODUCCION de TNF por monocitos de hígado Felver y Mezey (1990),demuestran correlación de TNF con SOBREVIDA de pacientes con HEPATITIS ALCOHOLICA SEVERA Existe AUMENTO de receptores A y B para TNF

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA La IL6 esta AUMENTADA en HEPATITIS ALCOHOLICA y se correlaciona con el curso CLINICO, BIOQUIMICO y con los marcadores de respuesta hepática de fase aguda (proteina C reactiva) (HILL D. 1992) La IgA (aumentada en alcohólicos) tambien estimula la producción de TNF e IL6 En biopsia hepática se demostraron TNF, IL1 e IL6 (LEE E. 1991)

FACTORES INMUNOLOGICOS Y HEPATOPATIA ALCOHOLICA GSH es importante regulador de TNF, inhibiendo la producción y liberación La PgE2 cumple igual función Ambos están DISMINUIDOS en HEPATOPATIA ALCOHOLICA El ALCOHOL “per se” no estimula la producción de CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS (Mc CLAIN C 1989)

DIAGNOSTICO DE HEPATOPATIA ALCOHOLICA EXAMEN FISICO ASTENIA ANOREXIA NAUSEAS VOMITOS DOLOR ABDOMINAL FIEBRE e ICTERICIA ERITEMA PALMAR SPIDERS GINECOMASTIA HIPOT. TESTICULAR HEPATO-ESPLENOMEGALIA ENCEFALOPATIA HEPATICA HIPERTENSION PORTAL

DIAGNOSTICO DE HEPATOPATIA ALCOHOLICA LABORATORIO HEMOCITOLOGICO COMPLETO RECUENTO LEUCOCITOS RECUENTO PLAQUETAS IONOGRAMA PLASMATICO Y URINARIO UREA Y CREATININA BILIRRUBINA AST , ALT y GGT RELAC AST/ALT FOSFATASA ALCALINA PROTEINOGRAMA por ELECTROFORESIS ESTUDIO COAGULACION

HEPATOPATIA ALCOHOLICA DIAGNOSTICO ECOGRAFIA ABDOMINAL TAC DE ABDOMEN BIOPSIA HEPATICA

HEPATOPATIA ALCOHOLICA PRONOSTICO FUNCION DISCRIMINANTE DF: 4,6 x tiempo de protromina (expresada en segundos) + concentración de bilirrubina (expresada en mgrs./dl.) TODAS LAS MUERTES OCURREN EN PACIENTES CUYA FD INICIAL FUE MAYOR DE 32 MADDREY y col. 1978

HEPATOPATIA ALCOHOLICA PRONOSTICO PARAMETROS DE BUEN PRONOSTICO AUMENTO DE ALBUMINA mayor 0,3 grs./dl despues de 10 días de internación AUMENTO DE ACTINIDAD DE PROTROMBINA mayor del 15% NIVEL PLASMATICO DE T3 mayor de 80 ngrs./dl al ingreso KANEL y REYNOLDS 1982

HEPATOPATIA ALCOHOLICA PRONOSTICO PARAMETROS DE MAL PRONOSTICO LEUCOCITOS QUE AUMENTAN MAS DE 7000 leucocitos AUMENTO DE CREATININA MAYOR de 0,6 mgrs./dl despues de los 10 días de internación AUMENTO DE BILIRRUBINA MAYOR de 7 mgrs./dl despues de los 10 días de internación KANEL y REYNOLDS 1982

HEPATOPATIA ALCOHOLICA PRONOSTICO FACTORES PRONOSTICOS EVOLUTIVOS AZOTEMIA (uréa y creatinina) persistente o progresiva INCREMENTO DE LEUCOCITOSIS (mayor de 7000 en los primeros 10 días) DEPRESION SOSTENIDA DE LOS NIVELES DE ALBUMINA SERICA DEPRESION SOSTENIDA Y PROGRESIVA DEL TIEMPO DE PROTROMBINA (mayor de 8” del control)

HEPATOPATIA ALCOHOLICA PRONOSTICO PRONOSTICO A LARGO PLAZO 3 ó 4 años posteriores a su internación MORTALIDAD 10 veces mayor que en NO alcoholistas de edad comparable DESPUES DE 4 años: · Si sigue bebiendo MORTALIDAD 5 a 10 veces mayor · En abstinencia, MORTALIDAD similar a la esperada para la edad La SOBREVIDA MEDIA es a los 5 años del 50 al 60% ASCITIS · SIN ASCITIS a los 6 años 65% de sobrevida · CON ASCITIS a los 6 año 32% de sobrevida ABSTINENCIA

HEPATOPATIA ALCOHOLICA PRONOSTICO ANATOMIA PATOLOGICA FIBROSIS EN ZONA 3 ESCLEROSIS PERIVENULAR COLESTASIS HISTOLOGICA

HEPATOPATIA ALCOHOLICA COMPLICACIONES ASCITIS HEMORRAGIA DIGESTIVA HIPOALBUMINEAMIA HIPOPROTROMBINEMIA ENCEFALOPATIA HEPATICA CARCINOMA HEPATOCELULAR

HEPATOPATIA ALCOHOLICA TRATAMIENTO MEDIDAS GENERALES · Reposo · Dieta · ABSTINENCIA · Suplemento vitaminas y Minerales · Detectar y tratar otras enfermedades asociadas a la ingesta de alcohol

PACIENTES CIRROTICOS SUPERVIVENCIA FUNCION DE LA ABSTINENCIA Supervivencia a los 5 años Población En abstinencia Bebedores Todos los pacientes 63% 40,5% Sin complicaciones 88.9% 68.2% Con complicaciones 60,1% 34.1% POWEL W.J. KLATSKIN G. 1968

HEPATOPATIA ALCOHOLICA TRATAMIENTO · Alimentación forzada enteral · Triglicéridos de cadena media · Alimentación parenteral total · Dietas elementales · Ciproheptadina

HEPATOPATIA ALCOHOLICA TRATAMIENTO · Corticosteroides · Propiltiouracilo · + Cianidanol 3 · Anabólicos · Colchicina · S-Adenoil metionina

HEPATOPATIA ALCOHOLICA TRATAMIENTO TRANSPLANTE HEPATICO · Grado C de Child · Estabilidad socio-económica · Situación laboral de ocupación · Ausencia de lesiones orgánicas de otras localizaciones · Abstinencia de 6 meses