Epidemiología y demografía sanitaria Estudios de casos y controles Bloque de epidemiología Tema 11 Estudios de casos y controles Dr. Esteve Fernández

¿Qué queremos aprender? El concepto y definición de estudio de casos y controles. Las características de los estudios de casos y controles. La aplicación de las medidas de frecuencia y asociación en los estudios de casos y controles. Las ventajas y limitaciones de los estudios de casos y controles, y su comparación con los estudios de cohortes La definición de otros diseños “híbridos”

Estructura de la sesión Concepto y clasificación. Diseño del estudio de cohortes. Población base. Selección de casos y de controles. Medida de la exposición. Medidas de asociación e impacto. Limitaciones y ventajas. Estudios híbridos.

Materiales para el aprendizaje 0. (Diapositivas de la lección) Lectura recomendada Capítulo 11 libro Piédrola Gil y artículo Aula Global Lecturas complementarias Capítulos: 10 de MacMahon y 8 Piédrola Gil Artículo Aula Global Seminario de resolución de problemas nº 7 y 10

Concepto y clasificación

Definición Casos - exp - no exp Controles Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición. (1) (2) 1) Exposición  2) Enfermedad Relación causal Casos Controles - exp - no exp

Características Estudio que… … partiendo del efecto investiga la(s) causa(s) Intuitivamente: comparar una “serie de casos” con un grupo de personas sanas (“control”) Diseño relativamente reciente Tabaco y cáncer de labio (1920) Fc reproductivos y cáncer de mama (1926) Tabaco y cáncer de pulmón (1950s) Características

Sinónimos Estudio caso-control Estudio de casos y testigos En inglés: Case-control study Case-referent study Trohoc study

Usos de los estudios de casos y controles Investigar las causas de las enfermedades (etiología) Explorar y generar hipótesis etiológicas Evaluar pruebas diagnósticas, pruebas de cribado Evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas o preventivas (una vez aceptadas para su uso)

Diseño de los estudios de casos y controles

Estudio de casos y controles tiempo Población hipotética Casos - exp - no exp Controles

Estudio de casos y controles tiempo Población hipotética - exp - no exp No permite calcular la incidencia de la enfermedad Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras Susceptible de errores sistemáticos Datos individuales Analíticos No experimentales

Lancet 2006; 368:647-658

BMJ. 2006;332(7546):883-7

Población base

Población base (base del estudio) Principio básico Los controles deben representar a la población en la que se originan los casos La pregunta* que nos tenemos que hacer es: “¿Si los sujetos fueran casos en vez de controles, se les hubiera incluido en el grupo de casos?” (*modelo contrafactual: especulación académica del tipo ¿Qué hubiera pasado si ...? )

Población base (base del estudio) Principio básico Los controles deben representar a la población en la que se originan los casos Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria

Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: base primaria 2º Casos - exp - no exp Controles Ejemplo Estudio de casos y controles sobre factores de riesgo de IAM, en el que la existencia de un registro poblacional de IAM define la base del estudio: la población (provincia) cubierta por el registro 1º Población hipotética

Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles: base secundaria 1º Casos - exp - no exp 3º Controles Ejemplo Estudio de casos y controles sobre factores de riesgo del IAM, en el que los casos se identifican en un hospital concreto: la base del estudio es la población que acude a ese hospital, de entre la cual seleccionaremos los controles (población que de tener un IAM acudiría a ese centro) 2º Población hipotética

Selección de casos y controles

Selección de casos: definición de caso definición homogénea criterios estandarizados (comparabilidad) Potenciales problemas diagnóstico no perfecto diferentes grados de gravedad

Selección de casos: identificación de los casos base primaria (o poblacional) los casos se originan en un período de tiempo en una población definida geográficamente. Identificación mediante registros o sistemas de vigilancia. base secundaria (u “hospitalaria”) los casos se originan en un hospital (u otro tipo de institución) durante un período de tiempo Potenciales problemas ¿cuál es el patrón de remisión? ¿están todos los casos?

Selección de casos: criterios de inclusión no es necesario incluir todos los casos que se produzcan en la población base no es necesario que los casos incluidos sean representativos de todos los casos Se puede “restringir” los criterios de inclusión: prevenir la no participación de casos especiales · p.ej.: sujetos sin domicilio, sujetos que no conocen el idioma en relación a la exposición estudiada · p.ej.: mujeres pre-menopáusicas en un estudio sobre THS y cáncer de mama

Selección de casos: criterios de inclusión ¿casos incidentes o prevalentes?  incluir sólo casos incidentes más fácil recoger la información (más cercana a la identificación) contexto etiológico (de las causas reales de la enfermedad) más homogéneo los casos prevalentes (“viejos” o “supervivientes”) pueden tener características diferenciales respecto a los diagnosticados “de novo” inclusión “prospectiva” de casos nuevos con definición de caso (y métodos diagnósticos) estandarizada

Selección de controles: comparabilidad Principio de la base del estudio Los controles deben proceder de la misma población base que los casos Principio de no confusión La posibilidad de confusión a priori se debe reducir al mínimo Principio de precisión comparable en la medida de exposición La exposición se debe medir de manera similar en casos y controles Principio de eficiencia Tener en cuenta el coste del reclutamiento de controles (mínimo de controles necesario para alcanzar objetivos)

Selección de controles: momento simultánea a identificación de casos “muestreo por densidad” Siempre preferible y obligado si la enfermedad o la exposición varían en el tiempo posterior a identificación de casos  muestreo acumulado

Selección de controles: emparejamiento Método para restringir la selección de los controles Contribuye a controlar posibles factores de confusión emparejamiento individual Selección de controles caso a caso, emparejando por algunas variables emparejamiento por frecuencia Selección de controles una vez agrupados los casos, emparejando por la frecuencia relativa de algunas variables

Selección de controles: tipos de controles controles de la población (estudios de base primaria) muestreo aleatorio: padrón, tarjeta sanitaria, listines telefónicos emparejamiento por vecindad Los controles poblacionales son en general menos “eficientes”: - baja participación - más costosos (tiempo y dinero) - más susceptibles de sesgos de recuerdo

Selección de controles: tipos de controles controles de base secundaria (hospitalarios) enfermedades no relacionadas con la exposición que se estudia controles con diferentes enfermedades enfermedades de controles con similar patrón de remisión al hospital que la enfermedad de los casos probabilidad de hospitalización por las enfermedades de los controles similar a la de los casos, y que la exposición no influya en ella

Ejemplos de fuente de controles misma base de estudio Casos Todos los casos de una comunidad (por un registro de tumores) Muestra aleatoria de la comunidad Todos los casos de todos los hospitales en la ciudad Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en esos mismos hospitales Todos los casos diagnosticados en un único hospital Muestra de pacientes sin la enfermedad de los casos diagnosticados en el mismo hospital Todos los casos diagnosticados en uno o varios hospitales Muestra de vecinos

Medida de la exposición

Métodos de medida de la exposición en epidemiología Método de medida Información Temporalidad Tipo de exposición Subjetivo Objetivo Presente Pasado Atributo personal Exposición ambiental Entrevista personal + ― Cuestionario auto- administrado Diario Observación por el investigador Registros o historias Marcadores biológicos en el sujeto Medidas físicas o químicas en el ambiente

Medida de la exposición en estudios de casos y controles Entrevista/cuestionario (más común) Historial clínico o laboral, o de otro tipo. Muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros… Medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso, presión arterial, etc.)

Medidas de asociación e impacto

Odds Medidas de asociación e impacto Al no haber una población real a riesgo, no se pueden calcular medidas de incidencia Recordatorio Odds Es el cociente entre dos probabilidades complementarias (o mutuamente excluyentes).

Medidas de asociación e impacto Recordatorio Medidas de asociación e impacto OR enfermedad = OR exposición igual OR enfermedad (“prospectiva”) OR exposición (“retrospectiva”)

Medidas de asociación e impacto Recordatorio Medidas de asociación e impacto Odds enfermedad expuestos = a / b Odds enfermedad no expuestos = c / d Odds ratio o razón de odds (OR) = (a/b) / (c/d) = a·d / b·c “razón del producto cruzado” Var (ln RR) = (1/ a) + (1/b) + (1/c) + (1/d) IC 95 %: Límite inferior OR: OR * exp (1,96 *  Var lnOR ) Límite superior OR: OR * exp (-1,96 *  Var lnOR )

La OR es un buen estimador del RR Recordatorio Odds de Enf. en Exp. Odds de Enf. en no Exp. p1: probabilidad de Enf. en Exp. p2: probabilidad de Enf. en no Exp. OR= p1 / 1-p1 p2 / 1-p2 p1 (1-p2) p2 ( 1-p1) p1 p2 (1-p2) ( 1-p1) Si p es baja (1-p≈1) (“enfermedad poco frecuente”) el sesgo es pequeño OR ≈ RR OR= = = x RR Sesgo

Medidas de asociación e impacto Recordatorio Medidas de asociación e impacto FEe ó FAe ó %RA: indica la proporción de enfermedad entre los expuestos que es atribuible a la exposición. %RAP ó FAp: indica la proporción de enfermedad en la población que se puede evitar si se elimina el factor de riesgo. pe = prevalencia de exposición en los controles, asumiendo que son representativos de todos los “no casos” de la población base y que la enfermedad es rara

Limitaciones y ventajas

Limitaciones Investigamos de la enfermedad hacia la causa Se recoge la información sobre la exposición de manera retrospectiva Dificultad para constituir un buen grupo control Mayor potencial de sesgos (selección e información) No útil para exposiciones raras Integración difícil de marcadores biológicos Relativamente útil para asociaciones débiles (OR<1,5) Diseño o análisis “complicado de entender”

Sesgos de selección Sesgos de información Sesgos en los estudios de casos y controles Desviación sistemática y no debida al azar de la medida o de los resultados de un estudio. Sesgos de selección Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para seleccionar a los sujetos Los resultados obtenidos se pueden explicar por cómo se seleccionaron los sujetos Sesgos de información Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos usados para obtener la información y clasificar a los sujetos (exposición y evento) Los resultados obtenidos se pueden explicar por cómo se clasifica los sujetos

Sesgos de selección Por mala especificación de la base del estudio sesgo de Berkson falacia de Neyman o de duración de la enfermedad sesgo por inclusión/exclusión Por identificación incorrecta de los casos sesgo de detección sesgo diagnóstico sesgo de declaración Por baja respuesta Por detección o diagnóstico diferencial Lo veremos en detalle en el tema 15

Ventajas Útil para estudiar enfermedades raras Diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste Útil para el estudio de enfermedades con períodos de latencia largos Permiten estudiar varias exposiciones mediante un mismo estudio Útil como estudio exploratorios de relacione de causalidad en ausencia de hipótesis a priori

Pros y contras de los estudios de casos y controles frente a los de cohortes Característica Casos y controles Cohortes Historia natural Mal Bien Estimación incidencia No Sí Valoración exposición Tras el efecto Antes del efecto, cambios en el t Estudio de varios efectos Sesgos Muchos Pocos Control de calidad de la información Más difícil Más fácil ¿Exposicones poco frecuentes? ¿Enfermedades poco frecuentes? …continúa

Variable (más caros, en general) Tiempo Menor Característica Casos y controles Cohortes Coste Variable Variable (más caros, en general) Tiempo Menor Mayor en las cohortes prospect. Repetibilidad Fácilmente Escasa ¿Intervención sobre la población? No Sí (discreta) ¿Pérdidas en el seguimiento? Sí ¿Explorar hipótesis? ¿Asociaciones débiles? Comprensión del diseño Difícil Fácil Llorca y Delgado, 2005

Diseños “híbridos”

Diseños “híbridos” Estudios que combinan elementos propios de los estudios de casos y controles con los de los estudios de cohortes Estudio de casos y controles anidados en una cohorte (“nested case-control study”) Estudios de cohorte y casos (o de caso- cohorte) (“case-cohort study”)

(“muestreo por densidad de incidencia”) coh final cohorte inicial tiempo Estudio de casos y controles anidado en una cohorte (“muestreo por densidad de incidencia”) casos “conjuntos a riesgo” controles

cohorte cohorte inicial final tiempo Estudio de cohortes y caso casos Muestra de la cohorte o subcohorte cohorte final cohorte inicial tiempo

Ejemplo Estudio “Atherosclerosis Risk in Communities” (ARIC) Asociación entre infección por citomegalovirus (CMV) (títulos de Ac) e incidencia de enfermedad coronaria (EC) Cohorte: 14.170 adultos (45-64 años al inicio) de 4 comunidades norteamericanas sin EC al inicio del seguimiento. Seguimiento durante 5 años. • Casos: 221 casos incidentes de EC

N~14,000 Cohorte Cohorte inicial final tiempo (5 años) Opcion A: análisis de cohortes tradicional. Descongelar las muestras de suero de los 14.000 sujetos, clasificarlos según CMV (+) o (-), y calcular la Incidencia de EC en exp y no exp (y el RR de EC) Opcion B: Estudio de casos y controles anidado Opción C: Estudio de caso-cohorte Cohorte inicial tiempo (5 años)

¿Cuándo son los diseños “híbridos” una opción? En cohortes establecidas en las que se necesita información adicional (cara y/o difícil de conseguir). análisis de laboratorio en muestras biológicas (ej.: de un banco de suero) revisión adicional de registros (ej.: historiales clínicos u ocupacionales) En los estudios de cohortes y casos: la subcohorte puede servir de grupo de comparación para diferentes tipos de casos la subcohorte (aleatoria) puede servir para conocer la distribución del factor de riesgo en la población %RAP

Otro diseño especial “emparentado” con el de casos y controles… Estudio de casos cruzados (o de casos y controles alternantes) (case-crossover study) se origina al tomar los casos como fuente de controles se identifican los casos, y ellos mismos son sus controles (de manera emparejada), con la exposición anterior a desarrollar la enfermedad se trata de un tipo especial de estudio de casos y controles emparejados se compara la exposición durante el “período de caso” con la exposición durante el “período de control” útil para sucesos agudos con “desencadenantes” o factores de riesgo transitorios Ejs.: ejercicio e IAM / uso del teléfono móvil y accidente de tráfico

Recapitulación Concepto Comparación en al menos dos grupos de sujetos, seleccionados en función de su situación con respecto a una particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de exposición. (1) (2) 1) Exposición  2) Enfermedad Relación causal

Recapitulación 2. Diseño No permite calcular la incidencia de la enfermedad Se parte de la enfermedad y se va hacia la exposición Eficiente para el estudio de factores de riesgo de enfermedades raras Susceptible de errores sistemáticos Casos Controles tiempo Población hipotética - exp - no exp

Recapitulación 3. Población base Los controles deben representar a la población en la que se originan los casos Base primaria (poblacional) Definir la población base (marco geográfico y temporal) con anterioridad a seleccionar los casos y los controles: Base secundaria (hospitalaria) Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la población base, para extraer la muestra de controles:

4. Selección de casos y controles Recapitulación 4. Selección de casos y controles definición de caso identificación de casos criterios de inclusión principios de comparabilidad momento temporal emparejamiento tipos de controles

Recapitulación 5. Medidas de exposición entrevista/cuestionario (más común) historial clínico o laboral, o de otro tipo. muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros… medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso, presión arterial, etc.)

6. Medidas de asociación e impacto Recapitulación 6. Medidas de asociación e impacto odds odds ratio FEe ó FAe ó %RA %RAP ó FAp

7. Limitaciones y ventajas Recapitulación 7. Limitaciones y ventajas Limitaciones investigamos de la enfermedad hacia la causa se recoge la información sobre la exposición de manera retrospectiva dificultad para constituir un buen grupo control mayor potenciales de sesgos (selección e información) no útil para exposiciones raras Ventajas útil para estudiar enfermedades raras diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste útil para el estudio de enfermedades con períodos de latencia largos permiten estudiar varias exposiciones mediante un mismo estudio

Recapitulación 8. Estudios “híbridos” Estudio de casos y controles anidados en una cohorte casos Cohorte inicial controles Estudio de cohortes y casos (o de caso-cohorte) casos cohorte final Muestra de la cohorte o sub-cohorte cohorte inicial tiempo

Epidemiología y demografía sanitaria Estudios de casos y controles Bloque de epidemiología Tema 11 Estudios de casos y controles Dr. Esteve Fernández