HIPERTENSION PULMONAR IDIOPÁTICA Jorge E Ortega Jaramillo Clinica cardiovascular Santa Maria

Hipertensión pulmon Definición: Presencia de hipertensión pulmonar (PAP > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg durante el ejercicio) con presión en cuña normal y ausencia de causas secundarias ACCP Consensus Statement. Chest 1993; 104: 236

Causas de hipertensión pulmonar secundaria Enfermedad pulmonar: Enf. Parenquimatosa Desórdenes de la ventilación Enfermedad cardiaca Desórdenes del corazón izq. Corto circuitos de izquierda-derecha Enfermedad tromboembólica y obstrucción de vasos pulmonares

Causas de hipertensión pulmonar secundaria Vasculitis y enfermedades colágeno vasculares Sustancias exógenas Anorexígenos (Aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina): 25 - 50 casos/ millón. Riesgo 6.3 aumenta a 20 si se usan por mas de 3 meses. Aceite tóxico L-Tryptófano Crack Infección por VIH: 1 caso en 200 Hipertensión portal: 0.2 - 0.5%

Causas de hipertension pulmonar secundaria Secuelas TB EPOC Fibrosis pulmonar

APNEA DE SUEÑO

HIPOVENTILACION ALVEOLAR PRIMARIA

Hipertensión pulmonar primaria Se ha descrito una forma familiar: 6% de los casos del NIH Rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta : 2 q31 Patrón de anticipación genética. Nichols W, Koller D, Nat genet 1.997; 15: 277 - 282

Patogénesis de la hipertensión pulmonar primaria Predisposición genética (cromosoma 2q31-31) Evento iniciador Injuria y reparación vascular Factor “Disparador” falta de gen supresor Tuder R.M., LEE S.D., Cool CC. Chest 1998: 114:15-65

Hipertensión pulmonar primaria Vasoconstricción Remoderación de la pared vascular Trombosis Aumento resistencia vascular pulmonar

Papel de la vasoconstricción en la HPP La demostración histopatológica de hipertrofia de la media Compromiso de la producción del endotelio vascular de vasodilatadores como prostaciclina y óxido nítrico Incremento de la producción endotelial de endotelina

Excreción urinaria de prostaciclina en hipertensión pulmonar 2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg of creatinine) Normal Controls (n=9) Patients with primary pulmonary Hypertension (n=10) Patients with pulmonary Hypertension Due to other causes (n=5) Patients with CVD-induced pulmonary Hypertension (n=2) Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70

Excreción urinaria de tromboxano en hipertensión pulmonar 2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg of creatinine) P<0.05 Normal Controls (n=14) Patients with primary pulmonary Hypertension (n=20) Patients with pulmonary Hypertension Due to other causes (n=8) Patients with CVD-induced pulmonary Hypertension (n=6) Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70

Disminución de óxido - nítrico sintetasa en hipertensión pulmonar Elástica Grande Mediana Pequeña Grado inmunohistamínico Grupo 1 HTP plexog. Grupo 2 HTP secundaria Grupo 3 control Giad A, Saleh D. N. Engl J Med 1995; 333:214

Mecanismos potenciales en la patogénesis de Hipertensión Pulmonar Idiopática Mediadores circulantes Plaquetas trombosis Serotonina Tromboxano Factores dependientes del endotelio Factores contractiles Endotelina Tromboxano Factores relajantes Oxido nítrico Prostaciclina Célula endotelial Célula del músculo liso Ca2+ Salida K-vía canal Kv Actividad de los canales iónicos del músculo liso Canal iónico Gaine SP, Rubin L.J. Lancet 1998; 352:719

Cambios vasculares en la HPP Mala regulación del crecimiento celular Cambios vasculares en la HPP Activación de la producción de colágeno y matriz extracelular Factores de crecimiento

Histopatología de la hipertensión pulmonar Idiopática Arteriopatía pulmonar plexogénica Hipertrofia aislada de la media Fibroelastosis laminar concéntrica Fibroelastosis no laminar concéntrica y excéntrica Enfermedad pulmonar venooclusiva (angiopatía pulmonar obstructiva) Hemangiomatosis capilar pulmonar

Patogénesis de la hipertensión pulmonar Idiopática Enf. Cardiaca congénita Familiar Crest Cirrosis hepática VIH HP HPP (idiopática) Proliferación de células endoteliales en lesiones concéntricas y plexiformes

Hipertensión pulmonar Idiopática Neoplasia de células endoteliales ?

Patogénesis de la hipertensión pulmonar Anormalidades endoteliales Consecuencia del daño vascular progresivo Causa de la enfermedad ?

DIAGNOSTICO DE LA HIPERTENSION PULMONAR IDIOPATICA Es fundamentalmente un diagnóstico de exclusión. Sintomas inespecíficos y signos sutiles. Tiempo entre aparición de síntomas y Dx: 2 años. Disnea: 60%. Angina 10%. Síncope 47% Raynaud 10%

DIAGNÓSTICO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR IDIOPÁTICA S2 intenso. Galope por S4 derecho. Soplo de regurgitación tricuspídeo y pulmonar. Impulso paraesternal izquierdo y pulsación epigástrica. Onda A prominente por disminución de la distensibilidad del VD. Onda V promienente por insuficiencia tricuspídea.

Estudio de la hipertensión pulmonar Sospecha de HP Enf. V.I. Enf. Valvular Enf. congénita Ecocardiografía PAP - V.D. E.K.C. Hipertensión Enf. V.A. Enf. Parénquim. Alt. toráxicas secundaria Rx tórax pulmonar Pruebas función P Enf. tromboembólica Gamagrafía V/Q Art. Polisomnografía Apnea del sueño Enf. Colágeno-vascularización Auto anticuerpos Serología VIH Infección VIH Hipertensión P.F. hepática Hipertensión pulmonar primaria

HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA Caso 1 HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA Paciente de 34 años.En 1997 disnea. Rx, espirometria,volumenes normales.DLCO 68%. En 1999 se evidencia aumento de los sín- tomas y en estudios se demostró PAP de 45 con descenso a 35 con oxido nitrico. 1997 1999

HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA Caso 2

HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA Caso 2

Historia natural y pronóstico de la HPP Superviviencia en años (%) 1 68 - 77 2 52 - 58 3 40 - 56 4 30 - 43 5 22 - 38 Fuster V, et al Circulation 1984; 70:580

Indicadores de pobre pronóstico en HPI Niveles muy elevados de PAP y de RVP D’alonzo et al. (Ann Int Med 1991; 115: 343): 194 pacientes PAP < 55 mmHg sobrevida 48 meses PAP > 85 mmHg sobrevida 12 meses Ausencia de respuesta favorable a la terapia vasodilatadora

*Indicadores de pobre pronóstico en HPI Pobre estado funcional CF I - II: Supervivencia 58.6 meses CF III: Supervivencia 31.5 meses CF IV: Supervivencia 6 meses Disminución del gasto cardiaco Elevación de la presión en aurícula derecha PAD > 20 mmHg sobrevida de 1 mes PAD < 10 mmHg sobrevida 46 meses

Tratamiento de la hipertensión pulmonar idiopática Medidas generales: Evitar incrementos del gasto cardiaco y vasoconstricción pulmonar. Oxígeno suplementarios Diuréticos Terapia anticoagulante Vasodilatadores: (Sobre la base de que la vasoconstricción está presente) Terapia quirúrgica

Efecto de la anticoagulación en H.P.P. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 60 49 Sobrevida % 21 78 ptes 36 14 7 37 ptes 0 1 2 3 Años Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580

Tratamiento de la H.P.P. Anti cálcicos y Wafarina 100 75 50 25 Resp. + Warf Resp. No Warf Sobrevida % No resp. + Warf No resp. No Warf 0 12 24 36 48 60 Meses Rich S; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76

Manejo de la hipertensión pulmonar primaria Anticoagulación Diuréticos - oxígeno Evaluación vasorreactividad Cateterismo : Oxido nítrico inhalado Epoprostenol I.V Adenosina I.V Gaine SP, Rubin L.J. The Lancet 352. AG/98

Características de los vasodilatadores usados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria Droga Ruta Dosis Vida media Epoprostenol Intravenoso 2-20 ng/kg/min 3 - 5 min Adenostina Intravenoso 50-200 µg/kg/min 5 - 10 sec Oxido nítrico Inhalado 5 - 80 ppm 15 - 30sec Nifedipine Oral 30 - 240 mg/día 2 - 5 h Diltiazem Oral 120 a 900 mg/día 2 - 4.5 h Redrawn from Rubin, LJ, N Engl J Med 1997; 336: 111

OXIDO NITRICO

Criterio de respuesta a reto con vasodilatadores en HPP PAP > 20% Resistencia vascular pulmonar Gasto cardiaco igual o aumentado Mínimo efecto en la presión arterial sistémica

Hipertensión pulmonar primaria evaluación de vasorreactividad Oxido nítrico inhalado Epoprostenol I.V Adenosina I.V Marcada RVP Moderada o mínima RVP Terapia con calcio antagon NYHA III - IV NYHA I - II Mejoría No mejoría NYHA III - IV Anticoag Epoprostenol Transplante Anticoagula Posible calcio ant Anticoagulación Cont. calcio ant NYHA I - II Anticoagulación No responde dosis epop Rubin L.J. N Eng J Med. 1997; 336: 111

Terapia vasodilatadora en H.P.I Incremento del gasto cardiaco Reducir PAP Sin hipotensión sistémica 25% 50% Gasto cardiaco sin PAP 25% Presión sistémica sin PAP Enf. Veno-oclusiva = Edema pulmonar NIH Registry on HPP Am Rev. Resp Dis 1989; 140: 1623

Efecto del epoprostenol en la reversibilidad HPP Reversible (vasoconstricción) B Reversible (vasoconstricción) Presión arterial pulmonar Irreversible (proliferación) Reversible (proliferación) Tiempo Tiempo Gaine SP; Rubin LJ Lancet 1998; 352:719

Efecto del tratamiento con prostaciclina sobre la capacidad de ejercicio Metros Com 6 min 0 6 12 18 Tiempo (meses) Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409

Tratamiento de la H.P.P. Uso en pacientes respondedores (I-IIb) Bloqueadores de canales de calcio Uso en pacientes respondedores (I-IIb) Supervivencia 1,2 y 3 anos 94%. Sin BCC 68%, 48% y 37%. Nifedipino y Diltiazem. Iniciar dosis bajas y titular.

Tratamiento de la H.P.P. Mejoría sintomática y hemodinámica. PROSTANOIDES. EPOPROSTENOL. Mejoría sintomática y hemodinámica. Pacientes con HTP moderada severa. Mayor supervivencia en HTPI y por escleroderma. Infusión IV continua ( 2-4ngs/K/Min. Riesgo efecto de rebote.

Tratamiento de la H.P.P. Análogo de prostaciclina. PROSTANOIDES. TREPROSTINIL. Análogo de prostaciclina. Efectos hemodinámicos similares a prostaciclina. Infusión SC 1,25 – 22,5 nG/K/min Efectos adversos locales.

Tratamiento de la H.P.P. Inhalado. Nebulización yet o ultraónico. PROSTANOIDES. Iloprost Inhalado. Nebulización yet o ultraónico. 6-9 inh./ día. Desaparecen efectos hemodinámicos 30 a 90 min. Utilizado más en Europa

Tratamiento de la H.P.P. Primer análogo de prostaciclina oral. PROSTANOIDES. Beraprost Primer análogo de prostaciclina oral. Usado en Japón 1995 estudios pequenos no controlados. supervivencia 76% a 3 a. vs 44%. 2 estudios aleatorios, placebo controlados. Atenuación en el tiempo.

Tratamiento de la H.P.P. Antagonistas de la endotelina 1 Bosentan Antagonista receptor de E1 Mejora hemodinámica pulmonar. Mejora calidad de vida. Mejora tolerancia al ejercicio.

Tratamiento de la H.P.P. Antagonistas de la endotelina Sitaxsentan Ambrisentan. Inhibidores de la fosfodiesterasa V Atrioseptostomia. Trasplante pulmonas o corazon pulmon

Este es un país de minorías sostenidas por mayoría Este es un país de minorías sostenidas por mayoría. Una minoría gobierna, una minoría hace la guerra, una minoría trafica con droga.... y una inmensa y callada mayoría lleva en sus espacios esas incontables minorías

Sobrevida en pacientes tratados con PGI2 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 PAP RVP IC 10 10 2.3 60 10 2.3 80 10 2.3 PAP RVP IC 60 10 3.3 60 10 2.3 60 16 1.3 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Años Años PAP RVP IC 60 4 2.3 60 10 2.3 60 16 2.0 1 2 3 4 5 Años D¨alonzo GC, et al, Ann Int. Med 1991; 115: 343

Probabilidad de sobrevida Efecto del tratamiento con prostaciclina sobre la capacidad de ejercicio 1.0 0.75 0.5 0.25 Probabilidad de sobrevida 0 10 20 30 40 50 60 70 Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409

Probabilidad de sobrevida Sobrevida en H.P.P. Epoprostenol Transplante Controles históricos 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Probabilidad de sobrevida 0 1 2 3 4 5 Años Gains Am Int Med Sei 1998; 315:179

Perspectivas futuras en hipertensión pulmonar primaria Inhibidores de la síntesis de tromboxano o bloqueadores de sus receptores Inhibidores específicos de fosfodiesterasa Antagonistas del receptor de endotelina Cicaprost: inhalada oral de la prostaciclina Terapia inhalada con iloprost 15 aV 81 (VT - 15) Tratamiento con óxido nítrico terapia génica: Prostaciclina sintetasa/óxido nítrico sintetasa

Sobrevida en pacientes 115 con hipertensión pulmonar primaria 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1 62 Sobrevida % 24 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580

Tratamiento de la H.P.P.

Tratamiento de la H.P.I. con antagonistas del calcio 100 80 60 40 respondedores No respondedores Cohorte NIH Sobrevida % Meses Rich; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76

Terapia con bloqueadores del calcio en HPP Inicio: 30 mg/día de nifedipina 120 - 180 mg/día de Deltiazem Dosis ajustada de acuerdo a tolerancia Dosis promedio en estudio de Richs: 172 mg/día de Nifedipina - 720 mg/día de Diltiazem N. Engl. J Med, 1992; 327: 76

Efectos del epoprostenol Vasodilatador Propiedades antiproliferativas Efecto anti-agregante plaquetario

Estudio prospectivo, aleatorizado 12 semanas 81 pacientes CF III - IV Comparación de terapia con epoprostenol IV vs Terapia convencional en H.P.P. Estudio prospectivo, aleatorizado 12 semanas 81 pacientes CF III - IV Beneficios con epoprostenol PAP: 8% vs + 3% P< 0.002 RVP: 21% vs + 9% P < 0.002 Capacidad de ejercicio Mejoría ecocardiográfica Barst RJ et al. New Enj J Med 1996; 334: 296

Efectos secundarios y problema de la terapia con epoprostenol Dolor mandibular Cefalea - Rash y diarrea Dolor articular Infección por el catéter Disfunción de la bomba