ALTERACIONES DEL HEPATOGRAMA: ALGORITMO DIAGNÓSTICO. Dr. Ezequiel Ridruejo Sección Hepatología, Departamento de Medicina Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”. Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral. Comisión de Hepatitis Virales, AAEEH. AMA. Julio 2015.

Alteraciones del Hepatograma Hipertransaminasemia asintomática Colestasis

1. Hipertransaminasemia asintomática

Test bioquímicos hepáticos (Hepatograma) Implicancias clínicas de la anormalidad Alanino aminotransferasa (ALT, TGP) Daño hepatocelular Aspartato aminotransferasa (AST, TGO) Bilirrubina Colestasis, daño hepatocelular γ-Glutamiltransferasa (GGT, γ-GT) Colestasis Fosfatasa alcalina (FAL) 5’ nucleotidasa (5’NT) Tiempo de protrombina Síntesis Albumina Ácidos biliares

Test bioquímicos hepáticos Hepatocelular vs Colestasis Colestasis IH Colestasis EH ALT >5 LSN >2-3 LSN <2-3 LSN FAL >3-5 LSN Hepatocelular Colestasis Mixto ALT/LSN div FAL/LSN >5 <2 2-5

Test bioquímicos hepáticos (Hepatograma) Implicancias clínicas de la anormalidad Alanino aminotransferasa (ALT, TGP) Daño hepatocelular Aspartato aminotransferasa (AST, TGO) Bilirrubina Colestasis, daño hepatocelular γ-Glutamiltransferasa (GGT, γ-GT) Colestasis Fosfatasa alcalina (FAL) 5’ nucleotidasa (5’NT) Tiempo de protrombina Síntesis Albumina Ácidos biliares

Hipertransaminasemia Nivel de elevación Rango Normal Nº de valores elevados Hipertransaminasemia Asintomática Hasta un 2.5 % de la población sana puede tener valores levemente de transaminasas (distribución normal) Existen elevaciones transitorias sin relevancia clínica

AST (aspartato amino transferasa) o TGO (transaminasa glutámico oxalacético) Hígado, músculo cardíaco, músculo esquelético, riñón, cerebro, páncreas, pulmón, leucocitos y hematíes. Se encuentra en el citosol y en las mitocondrias. Variación en los niveles de un día al otro 5-10%. Green RM, Flamm S. Gastroenterology 2002; 123:1367–1384.

ALT (alanino amino transferasa) o TGP (transaminasa glutámico piruvato) Hígado. Se encuentra en el citosol. Variación en los niveles de un día al otro 15-30%. Varía en el mismo día, son mayores al atardecer y menores a la noche. Green RM, Flamm S. Gastroenterology 2002; 123:1367–1384.

ALT/TGP y AST/TGO Liberadas a la circulación al dañarse la membrana celular, no requiriendo la necrosis completa. Poca correlación entre la necrosis hepatocelular y el nivel de transaminasas en muchas entidades. Estas no están influidas por el ayuno, y pueden variar con el ejercicio y en presencia de hemólisis. Green RM, Flamm S. Gastroenterology 2002; 123:1367–1384.

Hipertransaminasemia asintomática Niveles elevados de transaminasas por un período de cuatro semanas antes de iniciar estudios. Si el aumento es < 1.5 se debe repetir en 1-3 meses descartando factores de riesgo o causas potenciales. AGA recomienda repetir las transaminasas “si se sospecha error de laboratorio” antes de iniciar evaluación. Morisco F, Mele A.et al Dig Liver Dis. 2008;40:585-98. Green RM, Flamm S.Gastroenterology 2002; 123:1367–1384.

Hipertransaminasemia asintomática 30% personas con ALT tuvieron ALT normal en un 2do control, la mayoría el aumento de ALT < 2. Enfermedades hepáticas muy prevalentes cursan con leve aumento de transaminasas muchas veces oscilantes (HCV). Lazo M et al. Annals Intern Med 2008;148:348-52.

Hipertransaminasemia asintomática La relevancia de la hipertransaminasemia asintomática y las evaluaciones posteriores dependen del contexto clínico de cada paciente Posibilidad de error / aumento transitorio Elevaciones leves pueden no ser anormales (2.5%) Hallazgos en el examen físico, imágenes etc. Factores de riesgo para enfermedad hepática

Hipertransaminasemia asintomática: Prevalencia Controles oscila entre un 0.5 al 14.9%. 69 al 81% no están vinculados a hepatitis virales o consumo de alcohol. Clarck JM, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98:960-967. Patt CH, et al. Dig Dis Sci 2003; 48: 797–801.

Hipertransaminasemia asintomática: Prevalencia Estudios poblacionales National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) 1988-1994: ALT 4% 12.417 personas 1999-2002: ALT 8.9 % 6823 personas 7.3 % en personas sin virus C ni ingesta de alcohol Asociada a factores de riesgo para Hígado Graso no Alcohólico Sin embargo si tenemos en cuenta estudios con poblaciones más reales mucho menos seleccionadas (menos sanas), como este estudio epidemiológico muy numeroso, vemos que la incidencia de hipertransaminasemia es mucho mayor, que parece estar aumentando en los ultimos años y que existe una fuerte asociación con el higado graso no alcoholico. Clarck JM, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98:960-967. Ioannou GN, Lee SP et al Am J Gastroenterol 2006;101:76-82.

Hipertransaminasemia asintomática Combinación 19.7% HBV 3.1% Alcohol 43.6% Hemocromatosis 11% No explicadas 69% Explicadas 31% HCV 22.6% Clarck JM, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98:960-967.

Hipertransaminasemia asintomática: Prevalencia N de Italia (Dyonisios n: 6000) prevalencia 17.5% Causas: alcohol e Hígado graso S de Italia (Citanova n: 16000) prevalencia 12.7% Causas: alcohol, HCV , e Hígado graso Sin embargo si tenemos en cuenta estudios con poblaciones más reales mucho menos seleccionadas (menos sanas), como este estudio epidemiológico muy numeroso, vemos que la incidencia de hipertransaminasemia es mucho mayor, que parece estar aumentando en los ultimos años y que existe una fuerte asociación con el higado graso no alcoholico. Bellentani S, et al J Hepatol 2001;35:531-7. Pendino GM, et al. Hepatology 2005;41:1151-9.

Hipertransaminasemia asintomática: Etiología En USA y Europa la causa más común de elevación asintomática de transaminasas en ausencia de consumo excesivo de alcohol y hepatitis viral es el Hígado Graso no Alcohólico. Sin embargo si tenemos en cuenta estudios con poblaciones más reales mucho menos seleccionadas (menos sanas), como este estudio epidemiológico muy numeroso, vemos que la incidencia de hipertransaminasemia es mucho mayor, que parece estar aumentando en los ultimos años y que existe una fuerte asociación con el higado graso no alcoholico. Daniel S et al. Am J Gastroenterol 1999;99:3010-14. Skelly MM et al. J Hepatol 2001;35: 290-4. De Lèdinghen V et al J Hepatol 2006; 45: 592-9.

Hipertransaminasemia asintomática: Etiología 28.5% Logicamente la etiología varía de acuerdo a la población, por ejemplo , en este estudio también numeroso pero en oriente la primera causa de hipertransaminasemia fue el higado graso pero seguido por el VHB , y no por el alcohol y VHC, como ocurre en occidente. No existen datos epiemiológicos sobre este tema en Argentina pero es probable que tengamos un distribución similar a lo que ocurre en occidente, probablemente sin la alta prevalencia de hemocromatosis. 33.6% Taiwan, 3260 adultos, 11.4 % ALAT Todos Ecografía CH Chen et al. J Gastroenter Hepatol 2007;22:1482-9.

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Hipertransaminasemia asintomática: Etiología HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Alcohol Hepatitis C Drogas/Tóxicos Hepatitis B HAI HH E. Celiaca E. Tiroidea Miopatía/Ejercicio E. Wilson Déficit alfa 1 AT

Hipertransaminasemia asintomática Historia Examen Físico Evidencias de hepatopatía. Enf. Sistémicas (Piel) Peso , Altura, BMI Cirucunferencia abdominal Indice cintura-cadera Presión arterial Adicción a drogas IV y no IV Transfusión / diálisis Profesión de riesgo/pinchazo Tatuajes, Piercing Actividad sexual de riesgo Alcohol Ingesta de medicamentos/hierbas/ medicina alternativa Diabetes, obesidad/sobrepeso, dislipemia, hipertensión Enf. Autoinmunes / EII / E celíaca Historia familiar de enf.hepática / autoInmune (tiroidea, celiaquía)

Hipertransaminasemia asintomática Primera etapa: Descartar las causas hepáticas más frecuentes Segunda etapa: Descartar enfermedades no hepáticas comunes Tercera etapa: Identificar enfermedades hepáticas infrecuentes Cuarta etapa: Decidir la punción biopsia hepática vs. la observación habiendo descartado las entidades previas.

Primera etapa: Descartar las causas hepáticas más frecuentes Enfermedad grasa no alcohólica (EGNA) Fármacos - Drogas homeopáticas y adictivas Abuso de alcohol Hepatitis B Hepatitis C Hemocromatosis hereditaria

Enfermedad grasa no alcohólica Cociente AST/ALT o GOT/GPT es inferior a uno, pero el mismo se incrementa a medida que avanza la fibrosis Las transaminasas se elevan entre 3 y 5 veces el valor normal, mientras que la FAL y la GGT pueden aumentar al doble. Ecografia Pratt S, Kaplan M. N Engl J Med 2000; 342:1266-1271.

Enfermedad grasa no alcohólica Hígado Graso con Ecografía Normal Operador dependiente Repetir Ecografía Sensibilidad es menor es esteatosis leve < 30% (hasta un 35% falsos - ) no mejora con TAC – RNM. Sensibilidad en obesos severos (BMI > 35) es menor: 65% ( 35% de falsos - ) Torres DM, Harrison SA. Gastroenterology 2008;134:1282-98. de Moura Almeida A World J Gastroenterol 2008;14:1415-18.

Enfermedad grasa no alcohólica Esteatosis simple, esteatohepatitis, cirrosis. Obesidad/Sobrepeso/Diabetes/Dislipemia Sme. Metabólico (3 o + de los siguientes): Circunferencia abdominal > 102 cm H y 88 cm M TGL > 150 mg/dl Colesterol HDL < 40 mg/dl H < 35 mg/dl M TA > 130/85 Glucemia > 100 mg/dl Resistencia Insulinica (Insulinemia - HOMA- Curva Tol.)

Enfermedad grasa no alcohólica 768 Pacientes No obesos No diabéticos Sobrepeso 34 % Hígado Graso Sin sobrepeso 16% Hígado Graso TG Resistencia insulina (HOMA) Obesidad Central (circunf. Abd.) Factores de Riesgo Independiente Kim HJ. Arch Intern Med 2004;164:2169-75.

Hepatitis C Factores de riesgo AntiHCV por ELISA Confirmación por detección de RNA por PCR/carga viral

Hepatitis B Factores de riesgo Antígeno de superficie (HBsAg). Anticuerpo contra el antígeno del core total (antiHBc). HBsAg +, antiHBc +: infección actual por HBV. HBsAg -, antiHBc +: infección pasada por HBV. HBsAg -, antiHBc -: sin contacto con el HBV.

Injuria Hepática por Drogas/hierbas/Tóxicos Pratt S, Kaplan M. N Engl J Med 2000; 342:1266-1271.

Injuria Hepática por Drogas/hierbas/Tóxicos Diagnóstico de injuria hepática por drogas es por exclusión y circunstancial Asociación temporal (inicio de las drogas y los síntomas/ ALAT) Evolución al suspenderla, Exclusión de otras etiologías, Información previa Re-exposición Abboud G, Kaplowitz N. Drug Safety 2007;30:277-94.

Injuria Hepática por Drogas/hierbas/Tóxicos Dana G, Benichou C J. Clin Epidemiol 1993;46:1323-30.

Injuria Hepática por Drogas/hierbas/Tóxicos ALAT > 3 y ALAT / ULN > 5 HEPATITIS FA/ULN ALAT < 3 TESTS ANORMALES DE FUNCIÓN HEPÁTICA Benichou C. Journal of Hepatology 1990;11:272-6. FDA Drug Hepatotoxity Steering Commitee 2006

Injuria Hepática por Drogas/hierbas/Tóxicos No suspender, evaluar riesgo beneficio, ¿monitoreo? ALAT < 3 BRT Normal ALAT > 3 y < 5 Suspender ALAT > 8 ALAT sube rápidamente a > 5, en menos de 4 semanas o se mantiene por más de 2 semanas ALAT > 3 + nauseas, vómitos, fatiga , rash , eosisnofilia ALAT > 3 + BRT > 2 Hy´s Rule 10% mortalidad Hepatotoxicity Working Group comprising staff Center for Drug Evaluation and Research January 2007

Abuso de alcohol Abuso de alcohol > 24 g/d alcohol en el hombre (dos tragos o unidades) >12 g/d (un trago o unidad) en la mujer US preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2004

Hipertrigliceridemia Abuso de alcohol Cociente AST/ALT > 2 Aumento de GGT Macrocitosis Hipertrigliceridemia Sensibilidad y especificidad que oscilan entre el 35 y 73% y el 75 y 86%, respectivamente. Cociente >2:1 90% de los pacientes tienen enfermedad hepática relacionada a alcohol, Cociente >3:1 este porcentaje llega al 96%. Levitsky J, Mailliard ME. Sem Liv Dis 2004; 24: 233-247.

Hemocromatosis hereditaria Enfermedad genética mas frecuente 1/200 hab. Saturación de la transferrina (ferremia/TIBC) >45% Ferritina >400 ng/mL en los varones y >300 ng/mL en las mujeres (especialmente premenopáusicas) Pratt S, Kaplan M. N Engl J Med 2000; 342:1266-1271. Patt CH, et al. Dig Dis Sci 2003; 48: 797–801.

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Diagnóstico en la mayoría Hipertransaminasemia asintomática HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Alcohol Hepatitis C Drogas/Tóxicos Hepatitis B HAI HH E. Celiaca E. Tiroidea REPETIR TRANSAMINASAS HISTORIA Y EX CLINICO: FACTORES RIESGO HGNA FACTORES RIESGO HEPATITIS INGESTA OL, DROGAS ETC. Ac HCV- HBsAg ECOGRAFÍA ABDOMINAL Miopatía/Ejercicio Diagnóstico en la mayoría de los pacientes E. Wilson Déficit alfa 1 AT

Segunda etapa: Descartar enfermedades no hepáticas comunes Hipotiroidismo-Hipertiroidismo Enfermedad celíaca Enfermedad muscular

Enfermedad Tiroidea Hipertiroidismo Hipotiroidismo Dx: TSH - T3 - T4 Hipo / Hipertiroidismo subclínico Síntomas/Signos: astenia, diarrea, constipación, anemia insomnio, temblor, peso, caída de cabello, nerviosismo Hipertiroidismo FA (65%) (Ósea) ALT/AST (30%) BR (5%) GGT (17%) Hipotiroidismo AST (Miopatía) ALT/AST (Hígado Graso) BR – Litiasis Dx: TSH - T3 - T4 Las alteraciones revierten con el tratamiento.

Enfermedad Celíaca (EC) La enfermedad celíaca tiene una alta prevalencia en Occidente 1 % y en Argentina 1:167 El aumento de las transaminasas puede verse entre un 40-50% de ptes. con EC. La frecuencia de la EC como causa de asintomático de transaminasas es variable (1.1 % - 9 %) Green PHR; Cellier C NEJM 2007 Gomez JC, Selvaggio GS et al. AJG 2001 Rubio-Tapia A, Murray JA Hepatology 2007 De Lédingen V, Ratziu V et al J Hep 2006

Enfermedad Celíaca (EC) La alteración más común: Aumento leve a moderado de ALT y AST, generalmente el cociente AST/ALT < 1 Rubio-Tapia A, Murray JA Hepatology 2007;46:1650-8.

Enfermedad Celíaca (EC) En los últimos años en los adultos predomina la forma oligosintomática, atípica o silente Transaminasas puede ser la única manifestación y se normalizan con la dieta libre en gluten La distensión abdominal es un síntoma muy común, que pasa desapercibido o con diagnóstico de SII Ac Antiendomisio IgA e IgG Ac Antitransglutaminasa Repetir (error lab.) Biopsia Duodenal

Daño muscular Cociente AST/ALT >1 ( 3-5) Dermato/Polimiositis, Rabdomiólisis, Convulsiones, Ejercicio vigoroso/extremo, Distrofia Muscular Cociente AST/ALT >1 ( 3-5) Evolución en el tiempo y en daño crónico el cociente = 1 Vida media más corta de la AST CPK- LDH - Aldolasa Nathwani RA, et al. Hepatology 2005;41:380-2.

Tercera etapa: Identificar enfermedades hepáticas infrecuentes Hepatitis autoinmune Enfermedad de Wilson Déficit alfa 1 antitripsina

Hepatitis Autoinmune Un tercio de los ptes. con HAI se presentan como hipertransaminasemia asintomática Mayor frecuencia de varones Mayor duración sin diagnóstico 13 m vs 6 m Menor valor de BR, ALT, AST y gammaglobulinas Misma incidencia de hepatitis y fibrosis severa Menor incidencia de cirrosis 32% vs 48% Kogan J, et al. J Clin Gastroenterol. 2002;35:75-81.

Hepatitis Autoinmune Scoring System International Autoimmune Hepatitis Group Alvarez F et al. International Autoimmune Hepatitis Group J Hepatol 1999;31:929-38.

Hepatitis Autoinmune International Autoimmune Hepatitis Group Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis Hennes EM, et al. Hepatology 2008;48:196-76.

Hepatitis Autoinmune ANA, AML, LKM negativos Repetir marcadores (error laboratorio) Aplicar score de HAI Ac no convencionales: Anti LC1, Anti SLA/LP, Anti ASGPR, pANCA De 354 ptes. biopsiados con elevación inexplicada de transaminasas y autoanticuerpos negativos, 7 (2%) cumplieron criterios diagnósticos de HAI Skelly MM, et al J of Hepatol 2001;35:195-9.

Enfermedad de Wilson La hipertransaminasemia asintomática y el hígado graso pueden ser la forma de presentación Tenerlo en cuenta en pacientes entre 5 y 40 años 20% fueron derivados para estudio de alteración del lab. hepático sin otros síntomas. Gitlin JD. Gastroenterology. 2003; 125:1868-77. Roberts EA, et al. Hepatology 2003;37:1475-92.

Enfermedad de Wilson Ceruloplasmina sérica reducida en el 85% de los casos (<200 mg/L o <20 mg/dL). Cupruria en orina de 24 horas (anormal >100 µg/día). Cupremia se encuentra generalmente reducida (<65µg/dl), utilidad diagnóstica discutida. Cobre no ligado a ceruloplasmina elevado (>200µg/l); este se obtiene de restar el cobre ligado (ceruloplasmina x 3,15) al Cu total. Gitlin JD. Gastroenterology. 2003; 125(6):1868-77. Roberts EA, et al. Hepatology 2003;37:1475-92.

Déficit de alfa 1 Antitripsina Perlmutter DH. Clinics in Liver Diseases 2004;8:839-59.

Hipertransaminasemia asintomática HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Alcohol Hepatitis C Drogas/Tóxicos Hepatitis B HAI HFE E. Celiaca E. Tiroidea ANA-AML-LKM Ac Anti Mitocondriales % Sat Transferrina Ac Antiendomisio Ac antitransglutaminasa TSH CPK-LDH Ceruloplasmina 1 antitripsina PCR HBV –HCV Macrotransaminasas? Miopatía/Ejercicio E. Wilson Déficit alfa 1 AT Diagnóstico > 90%

Cuarta etapa: Decidir la punción biopsia hepática vs Cuarta etapa: Decidir la punción biopsia hepática vs. la observación habiendo descartado las entidades previas.

Utilidad de la biopsia hepática Un 10% ptes. con aumento asintomático de transaminasas quedan sin Dx. luego de una completa evaluación clínica/ bioquímica y serológica y son candidatos a biopsia hepática. La utilidad de la biopsia es discutida: el diagnóstico más frecuente fue Esteatosis/NASH Cambios mínimos/hígado normal: 6 % - 20% Muchas veces el Dx sigue sin definir Berasain C, et al. Gut. 2000;47:429-35. Skelly MM, et al. J Hepatol. 2001;35:195-9. de Ledinghen V, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16:879-83.

Utilidad de la biopsia hepática En las distintas series la fibrosis significativa ( 8.5 % -27% 30%) y Cirrosis ( 3.4% - 6% - 13%) es variable pero implica valor pronóstico. Hallazgos Relevantes CBP Y CEP con patrón de citólisis con FA: N (1-3%) Granulomas: 1.7% Hepatitis autoinmune seronegativa Hepatitis crónicas criptogénicas (virus ocultos?) Orientar a consumo de drogas/alcohol

Utilidad de la biopsia hepática La indicación de la biopsia hepática debe ser individualizada, evaluando riesgo / beneficio, y si no confirma un diagnostico definitivo, tiene un importante valor pronóstico

Hipertransaminasemia asintomática Conclusiones 90% Examen físico Historia clínica 3 etapas iniciales laboratorio 10% restante PBH vs Observación

2. Colestasis Clínica y Laboratorio

Colestasis Griego: detención o alteración del flujo biliar (stasis). Ictericia (sinónimo) Otros síntomas Alteraciones laboratorio características

Test bioquímicos hepáticos (Hepatograma) Implicancias clínicas de la anormalidad Alanino aminotransferasa (ALT, TGP) Daño hepatocelular Aspartato aminotransferasa (AST, TGO) Bilirrubina Colestasis, daño hepatocelular γ-Glutamiltransferasa (GGT, γ-GT) Colestasis Fosfatasa alcalina (FAL) 5’ nucleotidasa (5’NT) Tiempo de protrombina Síntesis Albumina Ácidos biliares

Test bioquímicos hepáticos Hepatocelular vs Colestasis Colestasis IH Colestasis EH ALT >5 LSN >2-3 LSN <2-3 LSN FAL >3-5 LSN Hepatocelular Colestasis Mixto ALT/LSN div FAL/LSN >5 <2 2-5

Test bioquímicos hepáticos (Hepatograma) Implicancias clínicas de la anormalidad Alanino aminotransferasa (ALT, TGP) Daño hepatocelular Aspartato aminotransferasa (AST, TGO) Bilirrubina Colestasis, daño hepatocelular γ-Glutamiltransferasa (GGT, γ-GT) Colestasis Fosfatasa alcalina (FAL) 5’ nucleotidasa (5’NT) Tiempo de protrombina Síntesis Albumina Ácidos biliares

Fosfatasa Alcalina (FAL) Está presente en varios órganos Intestino (8-8.5%), Hígado (22-35%), Hueso (58-67%) . Hígado: se localiza en polo apical superficie exterior membrana plasmática de los hepatocitos y colangiocitos. Su valor varía con la edad, raza, peso, uso de tabaco y la falta de ayuno. Hasta un 38% de los hombres y 19% de las mujeres puede presentar un valor anormal en un control rutinario. Sotil EU, Jensen DM. Clin Liver Dis. 2004; 8:41-54.

Fosfatasa Alcalina (FAL) Aumenta en horas. ¿Causa? Aumento de síntesis Llega a la sangre: Disrupción de las uniones cerradas de membrana (regurgitación) Daño de membrana y acceso directo al polo plasmático. Sotil EU, Jensen DM. Clin Liver Dis. 2004; 8:41-54.

γ-Glutamiltransferasa (GGT, γGT) Está presente en varios órganos: páncreas, hígado, bazo, pulmones, cerebro, intestino, corazón, próstata y en pequeñas en granulocitos, linfocitos, y eritrocitos. Hígado: zonas periféricas del lobulillo hepático rico en células del epitelio biliar. Sotil EU, Jensen DM. Clin Liver Dis. 2004; 8:41-54.

γ-Glutamiltransferasa (GGT, γGT) Infarto miocardio, pancreatitis, enfermedades digestivas, enfermedades neurológicas, enfermedades reumáticas, enfermedades pulmonares, infecciones como la mononucleosis, diabetes, hipertiroidismo, obesidad, insuficiencia renal, y varios cánceres Drogas, alcohol Sotil EU, Jensen DM. Clin Liver Dis. 2004; 8:41-54.

γ-Glutamiltransferasa (GGT, γGT) Aumenta en todas las enfermedades hepatobiliares Principalmente infiltrativas y obstrucciones intra/extrahepáticas Aparece tempranamente, tarda en normalizarse ¿Causa? ¿Aumento síntesis, daño membrana? Más sensible, menos específica Sotil EU, Jensen DM. Clin Liver Dis. 2004; 8:41-54.

5’ nucleotidasa (5’NT) Está presente en varios órganos: hígado, cerebro, intestino, corazón, páncreas y vasos sanguíneos. Hígado: se localiza en polo apical superficie exterior membrana plasmática de los hepatocitos y colangiocitos. Mitocondria, citosol, aparato de Golgi. Sotil EU, Jensen DM. Clin Liver Dis. 2004; 8:41-54.

5’ nucleotidasa (5’NT) Aumenta en días. ¿Causa? Daño de membrana y acceso directo al polo plasmático. Reflejo de proliferación ductular Menor sensibilidad (47%), mayor especificidad (87%) Sotil EU, Jensen DM. Clin Liver Dis. 2004; 8:41-54.

Colestasis: Interrogatorio Debe incluir las siguientes preguntas: uso de alcohol, cualquier medicación (incluyendo tratamientos homeopáticos y medicamentos de venta libre), exposición a químicos, conductas sexuales de riesgo, viajes recientes, y exposición parenteral (drogas, transfusiones, tatuajes).

Colestasis: Interrogatorio Los siguientes síntomas deben interrogarse: astenia, artralgias, mialgias, rash, anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal, fiebre, prurito, coluria, hipocolia e ictericia. Debe establecerse la duración de la anormalidad si se cuenta con estudios previos (definir agudo vs crónico).

Colestasis: Examen físico Deben investigarse signos sugestivos de una hepatopatía crónica: Hepatomegalia, ascitis o esplenomegalia. Arañas vasculares en territorio de vena cava superior, eritema palmar o ginecomastia. Hipertrofia parotídea bilateral, la atrofia testicular y las retracciones de la aponeurosis palmar o enfermedad de Dupuytren.

Colestasis: Examen físico Deben investigarse signos sugestivos de una enfermedad maligna abdominal Adenopatía supraclavicular izquierda o una adenopatía periumbilical. Deben investigarse signos sugestivos de enfermedad vesicular: Signo de Murphy.

Colestasis: Examen físico Deben investigarse signos sugestivos de una enfermedad colestásica: Ictericia. Xantomas/xantelasmas. Lesiones por rascado.

Colestasis: Examen físico, Ictericia

Colestasis: Examen físico, Xantelasma

Colestasis: Examen físico Lesiones por rascado

Colestasis: Examen físico Eritema palmar Spiders

Colestasis Intrahepática vs. Extrahepática Diagnóstico por Imágenes Ecografía Intrahepática Extrahepática Laboratorio Imágenes

Colestasis: Ecografía Diagnostico intra vs extrahepática: Sensibilidad 65%, Especificidad 92%, VPP 92%, VPN 98%. Nivel de la obstrucción: 27-95%. Causa de la obstrucción: 24-88%. Maligna vs benigna: 47-90%. Tse F et al. HPB 2006;8:409-25.

Colestasis extrahepática Causas: Litiasis coledociana Tumores de la vía biliar Enfermedades quísticas de la vía biliar Enfermedades pancreáticas Compresiones extrínsecas

Colestasis extrahepática Eco CRNM EcoEndo CPRE CTPH Portabilidad +++ - ++ + Seguridad Operador Bajo costo Estatificación Muestra Tratamiento Disponibilidad ? Tse F et al. HPB 2006;8:409-25.

Colestasis extrahepática CRNM (vs ERCP): Presencia y nivel de obstrucción: sensibilidad 95% y especificidad 97%. Litiasis sensibilidad: 67-100% >10 mm, 89-94% 6-10 mm, y 33-71% <6 mm. Maligna vs benigna: 88%. Romagnuolo J et al. Ann Int Med 2003; 139: 547-57.

Colestasis intrahepática Causas CEP CBP Hepatotoxicidad por drogas Formas colestásicas de hepatitis virales Enfermedades granulomatosas Enfermedades infiltrativas Otras: Ductopenia idiopática del adulto, etc.

Colestasis intrahepática Evaluación: CEP: ANCA, imágenes, PBH. CBP: anticuerpos antimitocondriales tipo AMA (M2). Hepatotoxicidad por drogas: clínica. Formas colestásicas de hepatitis virales: laboratorio. Enfermedades granulomatosas: PBH. Enfermedades infiltrativas: PBH. Otras: Ductopenia idiopática del adulto, etc.

Colestasis intrahepática: Cirrosis Biliar Primaria Mujeres de edad media FAL se encuentran entre 2 y 10 veces sobre el límite superior de lo normal AMA M2 positivos 92-95%, >1/40 IgM se encuentra elevada hasta en un 95% FAN (20-50%), AML (15-20%), ANCA (3-30%) CBP que presenta AMA M2 negativo Vierling JM. Clin Liver Dis. 2004; 8:177-94. Kamath P. Mayo Clin Proc 1996; 71:1089-1095.

Colestasis intrahepática: Colangitis Esclerosante Varones menores a 50 años y 50% se asocia a EII Obstrucción intra y extrahepática 65% , obstrucción solo de los conductos intrahepáticos 35% La FAL se encuentra elevada entre 2 a 5 veces de su valor normal, y la ALT y la AST solo levemente FAN y AML (20-50%), ANCAp (hasta 80%) Mendes FD, Lindor KD. Clin Liver Dis. 2004; 8:195-211. Kamath P. Mayo Clin Proc 1996; 71:1089-1095.

Colestasis Clínica y Laboratorio Conclusiones Examen físico Historia clínica Imágenes: Ecografía, Intra vs Extrahepática Intrahepática: Laboratorio y PBH Extrahepática ColangioRNM, ERCP

MUCHAS GRACIAS Dr. Ezequiel Ridruejo Sección Hepatología, Departamento de Medicina Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”. Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral. Comisión de Hepatitis Virales, AAEEH. AMA. Julio 2015.