Sección de Soporte Nutricional y Enfermedades Malabsortivas LINFOMA Y ENFERMEDAD CELIACA 2009 Curso Internacional en Conmemoración del 65 Aniversario de la Fundación de la Clínica de Gastroenterología y los 75 años de la Sociedad de Gastroenterología de Uruguay Prof. Dr. Juan Carlos Gómez Sección de Soporte Nutricional y Malabsorción Hospital General San Martín. Facultad de Ciencias Médicas. UNLP. La Plata. Argentina Sección de Soporte Nutricional y Enfermedades Malabsortivas Cátedra D de Medicina Interna Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de La Plata Unidad de Soporte Nutricional y Enfermedades Malabsortivas

EC Y Linfomas. Objetivos 1 - ¿Cuál es el riesgo de linfomas? 2 - Tipos de linfomas 3 - Factores de riesgo 4 - ¿La DLG modifica el riesgo de linfoma? 5 - ¿Cúales son los mecanismos que predisponen a las neoplasias?

EC y neoplasias 259 neoplasias en 235 pacientes con EC 133 (51%) linfomas 123 (48%) otras neoplasias 3 (1%) no clasificables Observados Esperados X2 Tracto GI 60 20.2 33 Pulmón 9 29.8 7.5 Mama 4 15.9 8.9 Testículo 6 1.7 10 Swinson y col. Lancet 1983

Tracto gastrointestinal EC y neoplasias Tracto gastrointestinal (excluye linfomas) Observados Esperados p Faringe 4 0.7 0.001 Esófago 10 2 ID 19 0.2 0.0001 Swinson y col. Lancet 1983

EC y neoplasias Período del estudio: 1978 – 1981 Pacientes vivos o fallecidos reportados por 70 centros Criterios de selección: EC y malignidad confirmados histológicamente Sobrevida y mortalidad: 84 pacientes diagnosticados en vida (neoplasias en general). Al fin del estudio habían muerto 69 (82%). 46 linfomas fallecieron entre los 6 meses de realizado el diagnóstico. Sobrevida a 5 años: 9.5% Swinson CM et al Lnacet 1983

EC y neoplasias Muertes por cáncer en familiares de pacientes con EC Observadas Esperadas P Varones 72 57 0.05 Mujeres 77 67 NS Totales 149 124 Stokes & Holmes. Cl Gastroenterol 1974

Dermatitis herpetiforme y neoplasias N = 305 pacientes Observados Esperados O/E Todos los sitios 14 11.2 1.2 Estómago 2 0.7 2.8 Colon y recto 3 1 Linfomas 4 0.4 10.3 (2.8 – 26.3) Collin y col. Gut 1996

EC y linfoma intestinal Prevalencia Pacientes Linfomas RR Holmes y col. Gut 1989 210 9 43 Logan y col. 653 13 – Hosp. Udaondo 1990 367 12

EC y neoplasias Total de pacientes: 316 Período enero 1997 – junio de 2004 Tumor Nº pacientes Porcentaje Linfoma de céls. T (ID) 3 0.94% Adenocarcinoma de ID 1 0.31% Cáncer de mama 2 0.63% Cáncer cuello uterino Timoma Carcinoma renal Total 9 2.85% Gómez y col. 2004

Relación Linfoma - enteropatía EC previa con buena respuesta a DLG Linfoma de Inicio sin enteropatía demostrable en la 1° biopsia de ID Linfoma de inicio Enteropatía asociada Linfoma Enteropatía con Escasa respuesta a la DLG

(atrofia vellositaria) Respuesta a la Dieta Libre de Gluten Mucosa plana típica (atrofia vellositaria) Otras intolerancias dietéticas Otras causas de atrofia vellositaria nutriente – no dependiente Diagnóstico incorrecto DLG Buena respuesta Incumplimiento de la dieta (la causa más frecuente) Escasa o ninguna respuesta Recaída Permanecen en buen estado en forma indefinida Esprue refractario Yeyunitis ulcerativa Linfoma Esprue colágeno Enf. asociada o concomitante Bai, Gómez, Mauriño 1998

EC y situaciones relacionadas Enfermedad celíaca Sprue refractario Yeyunitis ulcerativa Linfoma Poblaciones monoclonales idénticas en Sprue refractario, yeyunitis ulcerativa, mucosa no linfomatosa en EALT y EALT

Células linfoides atípicas (hematoxilina – eosina)

Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan B CD20 (–)

Inmunomarcación peroxidasa – antiperoxidasa. Pan T CD3 (+)

EC refractaria. Yeyunitis ulcerativa

Falta de respuesta a DLG Se debe considerar: Falta de respuesta clínica Falta de respuesta histológica

Falta de respuesta a DLG Falta de respuesta clínica con mejoría histológica Considerar: Insuficiencia pancreática Deficiencia secundaria de lactasa Sobrecrecimiento bacteriano EEI coexistente Colitis colágena Colitis linfocítica

Falta de respuesta a DLG Falta de respuesta clínica con persistencia de lesión histológica: Descartar: Falta de cumplimiento de la DLG Linfoma intestinal Yeyunitis ulcerativa Enteropatía autoinmune Sprue colágeno Intolerancia a otras proteínas de la dieta Otros diagnósticos (Whipple, parasitosis, etc.) Considerar Sprue refractario (diagnóstico de descarte)

Sprue refractario (SR). Definición El diagnóstico de SR se basa en la recaída clínica primaria o secundaria a la dieta libre de gluten (DLG) (diarrea crónica y/o dolor abdominal) con persistente síndrome de malabsorción y atrofia vellositaria e incremento del número de Lies después de 1 año de estricta adherencia a la DLG

Srpue refractario. Clasificación El SR se puede dividir en dos subgrupos: SR I: con LIEs fenotípicamente normales (CD3+/CD8+) SR II: Con LIEs fenotípicamente anormales. Expresión intracitoplasmática de CD3, sin expresión de marcadores de superficie de células T (CD8) y asociado con rearreglos de genes TCR monoclonal Cellier et al. Lancet 2000 Daum, Cellier , Mulder. Best Clinical Practice 2005

Análisis molecular Reordenamiento genético del TCR por PCR Sprue refractario y yeyunoileitis ulcerativa: Monoclonicidad del TCR Wright Lancet 1991 Murray Am. J. Pathol 1995, Ashton – Key – Isaacson Am. J.Pathol 1997 Cellier Gastroenterol 1998 Bagdi – Isaacson Blood 1999 Mauriño DDW 2000 EC y controles sanos: Policlonicidad del TCR

Sprue Refractario Presentación clínica Sindrome febril prolongado Pérdida de peso, desnutrición Diarrea Esteatorreica Enteropatía perdedora de proteínas Dolor abdominal Perforación, Hemorragia, Obstrucción

Refractory Celiac Disease. Complications Ulcerative jejunitis 50% Mesenteric cavitation 30% Hyposplenism 30% Progression to overt lymphoma 40% Cellier Lancet, 2000

Algorithm: CD with alarm symptoms despite a GFD Green P and Cellier C, NEJM 2007

Sprue refractario Pacientes con SR: 58 SR celíaco: 50 (85%) LIEs anormales: 80%: CD3 intracitoplasmático (+) CD3 y CD8 se superficie (–) Evolución a: Linfoma, Yeyunitis ulcerativa, SMA intratable LIEs normales 20%: Buena evolución con corticoides, DLG, Azatioprina. Sprue refractario no celíaco: Enteropatía autoinmune, inmunodeficiencia común variable, proliferación de células T en la lámina propia de ID. Cellier 2002

Enfermedad Celíaca Refractaria La ECR ha sido dividida en dos subtipos, I y II, basado en la característica fenotípica (normal o anormal) de LIEs. Difieren en su presentación al diagnóstico y en su evolución. Se estudiaron : 14 pacientes con ECR Tipo I 43 pacientes con ECR Tipo II En ECR Tipo II la malnutrición, yeyunitis ulcerativa y gastritis linfocítica fueron más frecuentes que en el tipo I (P<0.5) Desarrollo de linfoma: 2 en tipo I 16 en tipo II Malamut G et col. Gastroenterology 2009

Enfermedad Celíaca Refractaria Los factores predictivos de linfoma fueron los LIEs fenotipicamente anormales y el incremento de la edad al diagnóstico de ECR. Los factores predictivos de sobrevida fueron fenotipo anormal de LIEs, clonalidad y desarrollo de linfoma. La sobrevida a 5 años fue del 96% para el tipo I y 44% para el tipo II. Se destaca que si bien los LIEs fenotipicamente anormales son un factor predictivo para desarrollo de linfoma, no es una condición estrictamente necesaria para el desarrollo del mismo. Malamut G et col. Gastroenterology 2009

Sprue Refractario Celíaco El Sprue Refractario Celíaco (SRC) es una enfermedad difusa Se investigó la presencia de LIEs aberrantes y rearreglos de TCR alfa en el tracto gastrointestinal (GI) en: Gastritis linfocítica Colitis linfolcítica Estomago y colon en pacientes con SRC EC activa EC con DLG El estudio de población de LIEs aberrantes en pacientes con SRC demostró diseminación en el epitelio GI, sugiriendo que es una enfermedad GI difusa V Verkarre et al. Gut 2003

EC refractaria También se pueden encontrar LIEs anormales en localizaciones extraintestinales con SR tipo II: Sangre Médula ósea Piel Hígado Pulmón Nódulos linfáticos mesentéricos Senos maxilares Malamut et col Gastroenterology 2009

Lesiones de piel en Sprue refractario

Tratamiento de EC refractaria DLG Nutrición parenteral Corticoesteroides Azatioprina Metotrexato Anti TNF alfa Ciclosporina Cladribine Anti – CD52 (Alentuzumab) Cirugía: Perforación Hemorragia Obstrucción Exploración Transplante autólogo hematopoyético Anti IL 15 G Malamut et al. Gastroenterology 2009 J Gale et al. J Clin Oncol 2000 M Sifano et al. Dig Dis Sci 2008 JJ Mention et al. Gastroenterology 2003 S Vivas et al. NEJM 2006 E Mauriño et al. DDW 2007 A Al-Toma et al. Bood 2007

Sprue refractario ¿Quimioterapia? El SR asociado con LIEs aberrantes puede ser la ligazón entre EC y EALT y se puede definir como Linfoma Críptico de céls. T asociado a enteropatía ¿Quimioterapia?

Período de estudio 1964 – 1994 registrados (Suecia) EC y neoplasias Incidencia de cáncer en individuos hospitalizados con EC o DH 12.000 pacientes con EC o DH Período de estudio 1964 – 1994 registrados (Suecia) EC: 249 neoplasias de todo tipo Rango de incidencia estandarizado (SIR) 1.3 Linfomas (de todos los sitios): 18% de todos los cánceres. Aumento del riesgo relativo: 6 veces (SIR 5.9) DH: 135 neoplasias (SIR 1.2) Linfomas: 7.7% de todos los casos observados. Aumento del riesgo: 2 veces (SIR 1.9) Askling J. gastroenterology 2002

Risk of Non – Hodgkin Linphoma in Celiac Disease 653 pacientes con NHL 6 (0.92 %) EC: 3 céls. B 3 céls. T 4 de 6: linfoma primario digestivo 1 Estómago: céls. B 1 ID: céls. B 2 ID: céls. T Riesgo acumulado en 3.1 veces Catassi et al. JAMA 2002

Linfomas asociados a EC o DH Se reclasificaron 56 casos de linfomas (55 NHL) de 16.650 pacientes hospitalizados en Suecia con diagnóstico de EC entre 1964 y 1995 30 de 55 NHL (55%) fueron gastrointestinales primarios. 25 de 55 NHL (45%) no tuvieron evidencia de compromiso intestinal. 19 casos (51%) de los linfomas de células T fueron ETTL (todos con localización de ID)

Linfomas asociados a EC o DH continuación También se destaca el hallazgo de Enfermedades Autoinmunes en pacientes celíacos con NHL de células B (44%) y en NHL de células T (5%). La EC podría llegar a ser particularmente linfomagénica en individuos con una condición autoinmune concomitante o predisposición. En este estudio se demuestra que la EC está asociada con mayor variedad de linfomas que lo previamente comunicado.  Askling J. gastroenterology 2002

Linfomas asociados a Enfermedad Celíaca No of cases Obs Exp SIR (95% CI) NHL 55 8.3 6.6 (5.0–8.6) HL 1 1.0 1.0 (0.02–5.6) NHL B cell 16 7.3 2.2 (1.3–3.6) T cell 37 0.8 51 (35–68) UNS 2 0.3 8.1 (1.0–29) Intestinal 30 1.2 24 (16–35) Non-intestinal 25 7.1 3.6 (2.3–5.2) 95% CI, 95% confidence interval K E Smedby Gut 2005;54;54-59

Enfermedades Autoinmunes 204 pacientes consecutivos con EC Prevalencia de enfermedades autoinmunes (EA): 26 % (53 EA en 45 pacientes; 8 pacientes presentaron 2 EA) Diagnóstico previo al de EC: 34 EA (64.1 %) Diagnóstico de EA y EC juntos: 10 EA (18.9 %) Diagnóstico de EA posterior al EC: 9 EA (17 %) Gómez y col.

Inmunidad Gluten - Dependiente Enteropatía típica DQA/DQB Enteropatía silente/latente Diag. temprano Diagnóstico tardío o sin diag. Corto tiempo de exposición Prolongada exposición al gluten al gluten Bajo riesgo otras EA Alto riesgo otras EA Dermatitis Herpetiforme Enf. tej. Conectivo Alopecía Diabetes tipo I Epilepsia c/CC Enf. Tiroideas Además, aumento del riesgo de linfomas en EAI Malignant Lynphomas in Autoimmunity and Inflamation. K E Smedby et al. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2006 Autoimmune disorders and risk of non – Hodgkin lynphoma subtypes. K E Smedby et al. Blood 2008 Malignant lymphomas in coeliac disease. K E Smedby et al. Gut 2005

EC y linfoma intestinal Relación con la DLG N Observados Esperados O/E Dieta normal 46 7 0.2 37 Dieta parcial 56 5 0.1 42 Dieta estricta 108 3 0.5 6.5 Holmes y col. Gastro 1989

Relación con la DLG. Efecto a largo plazo (> 10 años) EC y linfoma intestinal Relación con la DLG. Efecto a largo plazo (> 10 años) Años de seguimiento de 1 a 9 años > de 10 años N Observada Esperada Dieta normal 108 2 0.04 74 4 0.6 Dieta estricta 102 3 0.03 100 0.08 Holmes y col. Gastro 1989

La remoción tardía del gluten no revierte la aparición del linfoma EC y neoplasias 216 pacientes entre 1980 – 1997 12 muertes (esperadas 3.12) 7 linfomas No Hodgkin: 4 de ID (céls. T), 2 estómago (céls. B) y 1 nodal cervical. Tiempo medio del desarrollo del linfoma desde el diagnóstico de EC: 72 meses Edad media al diagnóstico de EC: 53.8 años (r 44 – 63) Edad media al diagnóstico de linfoma: 59.3 años (r 49 – 69) La remoción tardía del gluten no revierte la aparición del linfoma Cottone M y col. Dig D Sci 1999

No hubo diferencia entre lo O/E para las formas leves y asintomáticas Mortalidad en Pacientes con EC 1072 pacientes (diagnosticados entre 1962 y 1994) N° de muertes hasta 1998: Observadas (O): 53 Esperadas (E): 25.9 Factores de riesgo: Retraso en el diagnóstico Escasa adherencia a la DLG Forma clínica polisintomática Causa principal de muerte: Linfoma no Hodgkin No hubo diferencia entre lo O/E para las formas leves y asintomáticas Corrao y col. Lancet 2001

{ El “Iceberg” Clínico Población General Clínicos Silentes Latentes Nuevos pacientes = 12 { Diagnóstico previo n = 1 Atípica n = 3 Clínicos Silentes Asintomáticos n= 8 Latentes Relación diagnosticados: no diagnosticados = 1 : 11 Gómez et al. AJG 2001

EC y neoplasias Diferencias en las prevalencias Disminución actual del Diagnósticos más Temprano. DLG Conocimiento más realista de la prevalencia de la EC (1:150) Disminución actual del Riesgo de neoplasias Historia Natural de formas Monosintomáticas, oligosintomáticas y asintomáticas

Screening serológico para EC Propuesta de manejo de EALT Screening serológico para EC At – TG IgA, EmA IgA Positivo para EC Negativo para EC Síntomas clínicos refractarios y anticuerpos elevados EATL Tránsito de intestino delgado TAC intestino delgado 18F – FDG PET (*) Video cápsula Biopsia enteroscópica Biopsia laparoscópica Cirugía: resección intestinal segmentaria Quimioterapia/radioterapia Transplante autólogo de células madre (*)18F – fluoro – 2 – deoxyglucose positron emission tomography images Babel N et al. Oncol 2009

EC y linfoma intestinal: patogenia “Chromosome instability in untreated adult celiac disease patients” Fundia y col. Acta Pediatr 1996 Inestabilidad esporádica Inestabilidad Inducida (gliadina?, deficit fólico?, etc.) Rupturas Deficiente reparación, oncogenes? Puntos de ruptura (sitios frágiles) más comunes en EC y linfomas: 1q21 (FRA1F); 3q21; 6p21; 6q21 (FRA6F); 7q22 (FRA7F); 10q24 (FRA10A); 12q13 (FRA12A); 14q21 Desarrollo de linfoma

Aberraciones cromosómicas y oncogenes. Secuencia propuesta Ruptura de SF Reordenamiento cromosómico Activacion del oncogen Producto del oncogen que dirige a la célula hacia la transformación maligna

Telomere Length Study in Celiac Disease Alejandra Cottliar, M.Sc., Marta Palumbo, M.Sc., Graciela La Motta, M.D., Silvia de Barrio, M.D.,Adriana Crivelli, M.D., Martín Viola, M.D., Juan Carlos Gómez, M.D., and Irma Slavutsky, Ph.D. Departamento de Genética, Instituto de Investigaciones Hematológicas “Mariano R. Castex,” Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina; Unidad de Soporte Nutricional y Enfermedad Malabsortiva, Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín,” La Plata, Argentina; and Laboratorio de Biología Molecular, Hospital de Niños “Sor María Ludovica,” La Plata, Argentina

Longitud telomérica y EC Los telómeros son regiones de ADN ubicados en los extremos de los cromosomas eucarióticos. Previenen la fusión y degradación cromosómica preservando su integridad y estabilidad. En individuos normales se observa una disminución de la longitud telomérica con el avance de la edad. En varias enfermedades la disminución de la longitud telomérica es más precoz y puede estar en relación con el cáncer incluyendo la EC.

Longitud telomérica y EC 20 pacientes celíacos: 16 M/4 V Edad media: 36 años (rango 21 – 69) Pacientes al diagnóstico: 12 Diagnóstico previo: 8 Media 132 meses (rango 11 – 285 meses). Sin DLG Formas clínicas: 4 asintomáticos, 5 monosintomáticos y 11 polisintomáticos. Se midió la longitud telomérica por TRF (telomere restriction fragments) en tejidos obtenidos de biopsias de ID. Pacientes celíacos: 4.1 +- 0.29 Kb (r 2.73 – 7.44)* Controles: 8.33 +- 0.38 Kb (r 6.49 – 10.15) *DS: p = < 0.001

Longitud telomérica y EC Enfermedad celíaca Alteración de la función telomérica Acortamiento telomérico Fallas en la actividad de la telomerasa Inestabilidad cromosómica (Reordenamientos cromosómicos) Iniciación del cáncer

Conclusiones 1 - La EC presenta un riesgo aumentado de padecer linfomas, pero de menor magnitud de lo que se estimaba. 2 - Tipos de linfomas LNH Celulas T (La mayoría ETTL) Celulas B 3 - Factores de riesgo: Retraso en el diagnóstico Escasa adherencia a la DLG Forma clínica polisintomática Yeyunitis ulcerativa Sprue refractario (especialmente tipo II) 4 - La DLG protege la aparición de linfoma, especialmente cuado se instaura precozmente, así como enfermedades autoinmunes. 5 - Existen evidencias de alteraciones citogenéticas que predisponen, junto a otros factores a determinar, al aumento de riesgo de neoplasias.