SECCIÓN ANESTESIA CARDÍACA ¿EXISTE EL BIOFILM DESPUÉS DE CIRUGÍA CARDÍACA? ACTUALIZACIÓN DE ANTIBIOTERAPIA CRISTINA LÓPEZ FORTE SECCIÓN ANESTESIA CARDÍACA COMUNIDAD VALENCIANA HCUV

BIOFILMS O BIOPELÍCULAS Suponen un caso particular de contaminación biológica Están constituidos por agrupaciones de bacterias adheridas entre sí y a una superficie Estas bacterias están embebidas en una matriz gelatinosa y adhesiva, de naturaleza polimérica, sintetizada por ellas mismas

COMPOSICIÓN Agua Agregados de bacterias Matriz extracelular de sustancias poliméricas (75-90%) - formada por polisacáridos, proteínas, lípidos, minerales y ADN bacteriano

FORMACIÓN: FACTORES IMPLICADOS Bacteria: Flagelos/fimbria/pili Polisacáridos en superficie Quorum sensing (moléculas señal de bajo Pm) Superficie: Rugosidad Hidrofobicidad Energía libre superficial Resistencia Medio Nutrientes pH Temperatura

Contacto y anclaje de las bacterias a la superficie Formación de microcolonias Comunicación entre moléculas y producción de la matriz Maduración del biofilm

IMPORTANCIA DEL BIOFILM Causa frecuente de infección de material médico: - endocarditis - bacteriemia asociada a catéter - SSTI/ mediastinitis - infección cable marcapasos/DAI No penetrancia antibióticos No penetrancia anticuerpos y complemento

ROUGHNESS VALVE

SURFACE FREE ENERGY BACTERIAL ADHESIÓN

Friedrich Götz. Molecular Microbiology 2002; 43 (6); 1367-1378

MRSA 28%

TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR S. AUREUS …. es fundamental Drenaje colección purulenta Desbridamiento tejido necrótico Retirada material extraño Inicio PRECOZ antibioterapia

- CMI < 1 mg/L: Vanco 30 mg/kg/d BACTERIEMIA: Asociada a catéter: - CMI < 1 mg/L: Vanco 30 mg/kg/d - CMI > 1 mg/L : Daptomicina 6 mg/kg/d Linezolid 600 mg/12 h Persistente (> 72 h): Daptomicina AD Linezolid ENDOCARDITIS: Derecha: - CMI > 1 mg/L : Daptomicina 10 mg/kg/d Izquierda: Vanco + Rifampicina + Gentamicina Origen bacteriemia Localización embolismos sépticos

VANCOMICINA: inconvenientes Actividad bactericida tiempo-dependiente frente CGP Carácter hidrofílico y elevado Pm enlentece difusión a través de estructuras dotadas de uniones estancas intercelulares: baja actividad en biopelículas CMI 2 mg/L , se requieren dosis nefrotóxicas para alcanzar ABC24h / CMI > 400 mg.h/L Fenómenos de resistencia: - VISA - hVISA Fenómenos de tolerancia Efecto inóculo significativo

Ante estos inconvenientes… Aumento dosis Asociación con otros ATB Cambio Antibiótico

Soriano et el. Clinical Infectious Desease, 2008; 46: 193-200

CONCENTRACIÓN MÍNIMA INHIBITORIA no se corresponde necesariamente con capacidad del antibiótico de… Evitar producción toxinas Eliminar bacterias intracelulares Eliminar población biopelículas Evitar selección cepas mutantes

CMI 2 mg/L , se requieren dosis nefrotóxicas para alcanzar PARAMETRO PK/PD AUC 24horas / MIC ratio > 400 Mejor predictor de la actividad contra S. aureus CMI 2 mg/L , se requieren dosis nefrotóxicas para alcanzar ABC24h / CMI > 400 mg.h/L

Asociación a otros ATB RIFAMPICINA: - actúa en fase estacionaria - resultados favorables con Quinolonas - estudios in vivo/in vitro Vanco + Rifampicina: no han demostrado beneficios GENTAMICINA: - sinergia - no descenso mortalidad en endocarditis - aumento nefrotoxicidad -

ALTERNATIVA ANTIBIÓTICA. DAPTOMICINA MDA diferente: unión Ca –dependiente Rápida despolarización pérdida potencial y salida K Inhibición potéinas y síntesis DNA y RNA muerte celular sin lisis bacteriana. No hiperreactividad a productos lisis Efecto postantibiótico 6 -8 horas Sinergismos con otros antibióticos No descritos fenómenos de tolerancia

Daptomicina parece ser una buena alternativa Estructura cíclica de 13 Aa: - centro hidrofílico - extremo lipofílico

Estructura química diferente MDA diferente - evita resistencias cruzadas - determina acción bactericida rápida (dosis-dependiente) - actúa en fase crecimiento y fase estacionaria (biofilm) - mínima respuesta inflamatoria e inmunitaria - sinergismos con otros ATB - no fenómenos de tolerancia

Despolarización de la membrana Muerte celular sin lisis DAPTOMICINA EXTREMO LIPOFíLICO Despolarización de la membrana Detención de procesos vitales de la bacteria (sintesis de DNA, RNA, proteínas) Muerte celular sin lisis Ca2+ K+ K+ Ca2+ K+ K+ Ca2+ CANALES IONICOS TRANSPORTE PASIVO DE POTASIO K+ Vancomicina+monomero de mureina (pentapeptido terminal)=Formación de complejo que inhibe la enzima glicosiltransferasa. Resultado final: interrupcion de la sintesis de la pared celular. POLIMERIZACION POLIMERIZACION

DAPTOMICINA: PARAMETROS PK/PD AUC 24horas / MIC ratio > 600

REACCIONES ADVERSAS Niveles elevados de creatin-fosfokinasa (CPK) y MIOPATIA. Se asocia a administración dos veces día. Suele aparecer a las 2 semanas Resuelve con retiro de daptomicina. Se recomienda monitorización semanal de CPK y suspender tratamiento si - CPK > 1000 UI con síntomas de miopatía - CPK > 2000 UI

(6mg/kg) (1g/12h) (1g/6h)

After 24h of exposure After 4 hour daily exposure

Philip S. Stewart et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53(8): 3505

Resistencias a Daptomicina Mutaciones gen rpoB yycG mprF rpoC Aumento carga positiva en superficie Aumento grosor pared bacteriana Alteraciones fluidez pared bacteriana

ASOCIACIÓN CON CLARITROMICINA Grupo control Moxifloxacino Daptomicina Moxifloxacino + Claritromicina Daptomicina + Claritromicina

ASOCIACIÓN CON RIFAMPICINA Grupo control Vanco + Rifampicina Daptomicina Dapto + Rifampicina Rifampicina y Claritromicina: mala tolerancia necesidad de nuevas asociaciones

MRSA NK315 Linezolid 600 mg/12h Daptomicina 10 mg/kg Dapto + Linezolid Parra-Ruiz J. et al. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2682-2685 MRSA NK315 Linezolid 600 mg/12h Daptomicina 10 mg/kg Dapto + Linezolid

MRSA HUSC18323 Linezolid Daptomicina Dapto + Linezolid MRSA HUSC2465 Linezolid Daptomicina Dapto + Linezolid

Miro et al. AAC, 2012; 56 (8): 4511-4515

DAP + NAF: - 7 casos de bacteriemia persistente MRSA - DAP 2ª línea tratamiento - Desaparición bacteriemia tras asociación NAF Incremento unión a membrana asociado a descenso carga neta positiva

CONCLUSIONES La formación de biofilm postcirugía cardíaca es un problema real, generalmente asociado a la infección por MRSA Vancomicina ha sido el antibiótico de elección durante muchos años para el tratamiento de las infecciones asociadas a MRSA El desarrollo de resistencias a Vancomicina nos hace plantearnos el uso de otras alternativas terapéuticas Daptomicina, sola o en asociación, parece ser una buena alternativa, igual o más eficaz que Vancomicina para el tratamiento de dichas infecciones

Menor riesgo selección mutantes resistentes Más eficaces Menor riesgo selección mutantes resistentes Evitan infradosificación paciente crítico (aumento Vd)

Parece que Dosis altas Dapto: 8-12 mg/Kg/24 h Más eficaces Menor riesgo selección mutantes resistentes Evitan infradosificacion paciente crítico (aumento Vd)

Chang F et al. Medicine, 2003: 82; 333-339

VANCOMICINA

Eficacia Vancomicina: ABC/CMI > 345 mg/h/L Cp 10ug/ml CMIp 1 ug/ml: óptima CMIp > 1 ug/ml: subóptimas - valle 15 ug/ml: tasa menor curación cepas CMI > 2 ug/mL - nefrotoxicidad

S. aureus: primera causa ENDOCARDITIS INFECCIOSA Válvula nativa Válvula protésica MCP Desfibriladores

Bauer J. Et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013, 57(6): 2726

SöderquistB. APMIS 2007; 115: 1008-11

APLICACIONES TERAPEUTICAS Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos por Staphylococcus (sensibles y resistentes a meticilina) Streptococcus spp y Enterococcus faecalis Dosis: 4mg/kg/día IV Bacteriemia y endocarditis por Staphylococcus aureus Dosis: 6mg/kg/día IV NO SE RECOMIENDA SU USO PARA NEUMONIA: UNION A SURFACTANTE INHIBE SU ACTIVIDAD

ENDOCARDITIS Y BACTERIEMIA Fármaco Dosis Vía/pauta Duración BACTERIEMIA no complicada Vancomicina Daptomicina 15-20 mg/kg 6mg/kg IV/8-12 h IV / 24 h 2 semanas BACTERIEMIA complicada 8-10 mg/kg 4-6 semanas ENDOCARDITIS válv. NATIVA 6 mg/kg 6 semanas ENDOCARDITIS válv. PROTÉSICA + Rifampicina Gentamicina 300 mg 1 mg/kg IV/ 8h