JESÚS OLMEDO LLANES FAC. ESPECIALISTA DE ÁREA DE MEDICINA INTERNA “INHIBICIÓN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA” JESÚS OLMEDO LLANES FAC. ESPECIALISTA DE ÁREA DE MEDICINA INTERNA

Harry Goldblatt 1.891-1.977

Endotelio pulmonar y renal: ECA Aumento de la actividad simpática. Reabsorción de Na+ y Cl-. Excreción de K+. Retención de H2O. Endotelio pulmonar y renal: ECA Retención de H2O y sal. Aumento volemia. Aumento perfusión ap. Yuxtaglomerular Secreción aldosterona corteza suprarrenal. Angiotensinógeno Angiotensina I Angiotensina II Renina Hipoperfusión renal Vasoconstricción arteriolar y aumento de la presión sanguínea. Reabsorción de Na-Cl y excreción de K en la porción ascendente del asa de Henle. La aldosterona favorece la reabsorción de Agua en el túbulo colector. La hormona ADH favorece la reabsorción de Na+ en el túbulo contorneado distal y túbulo colector. Además existe un feed-back positivo entre la aldosterona y la ADH L. Posterior hipófisis secreción ADH

BLOQUEO EJE RAA IECAs ARA II Receptor AT1 Receptor AT2 Angiotensina I Bradiquinina/NO Inactivación “Fenómeno de escape” IECAs Angiotensina II ARA II Receptor AT1 Vasoconstricción Retención de Na+ Retención de agua Activación sistema nervioso simpático Receptor AT2 Vasodilatación Natriuresis Regeneración tisular Inhibición de la proliferación celular inapropiado The cardiovascular “continuum” and renin-angiotensin-aldosterone system blockade. J Hypertension 2005.

ENSAYOS CLÍNICOS 2.009 ATMOSPHERE 2.000-2.004 ValHeFT OPTIMAAL CHARM VALIANT 1.999 ELITE II ATLAS 1.998 TRACE 1.991-1.993 SOLVD SAVE AIRE 1.987 Consensus Consensus-Captopril Endpoint primario reducción

Estudio CONSENSUS 2 centros, randomizado y aleatorizado. 254 pacientes, 20 meses seguimiento IC con CF IV. No necesaria FE. Digoxina y diurético. NNT 5,6 NNT 6,1 Seguimiento de 1 día a 20 meses. NNT 6,8 Effects of Enalapril on Mortality in Severe Congestive Heart Failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. New Eng J Med 1987; 316(23):1429-35.

Estudio SOLVD 83 centros, randomizado y aleatorizado. 2569 pacientes, 41 meses seguimiento IC con FE≤35%. Tto. convencional. NNT 22 NNT 10,4 NNT 20,6 Seguimiento de 1 día a 20 meses. Effects of Enalapril on Survival in Patients With Reduced Ejection Fraction and Congestive Heart Failure. New Eng J Med 1991; 352: 293-302.

45 centros, randomizado y aleatorizado. 42 meses seguimiento Estudio SAVE 45 centros, randomizado y aleatorizado. 42 meses seguimiento IC asintomática. FE≤40%. NNT 24,35 NNT 55 Previamente tto con beta bloqueantes entre 5-10% en este 35% NNT 23,8 Effects of Captorirl on Mortality and Morbidity in Patients With Left Ventricular Disfunction After Myocardial Infarction. New Eng J Med 1992; 327:669-677.

Estudio AIRE 144 centros, randomizado y aleatorizado. 2006 pacientes 15 meses seguimiento IC tras IAM. GRUPO RAMIPRIL PLACEBO N 1004 992 Objetivos P RR NNT Mortalidad global 170 222 <0,002 0,75 17,8 Seguimiento de 1 día a 20 meses. Effects of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821-828.

27 centros, randomizado y aleatorizado. 25-50 meses seguimiento Estudio TRACE 27 centros, randomizado y aleatorizado. 25-50 meses seguimiento IC tras IAM con FE≤ 35% NNT 13,22 NNT 30,78 NNT 13,9 NNT 41,02 Seguimiento de 1 día a 20 meses. A Clinical Trial of the Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Trandolapril in Patients With Left Ventricular Dysfunction After Myocardial Infarction. New Eng J Med 1995; 333:1670-6.

¿QUÉ PASA CON LOS ARA II? Estudio ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582-7.

Multicéntrico, randomizado y aleatorizado. Estudio CHARM-alternative Multicéntrico, randomizado y aleatorizado. IC con CF II-IV FE ≤ 40% Intolerancia a IECAs NNT 31,4 NNT 12,9 Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772-776

Multicéntrico, randomizado y aleatorizado. Estudio CHARM-Added Multicéntrico, randomizado y aleatorizado. IC con CF II-IV FE ≤ 40% IECAs NNT 27,6 NNT 32,6 Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767-771

RESUMEN ENSAYOS CLÍNICOS ESTUDIO FÁRMACO/DOSIS ENDPOINT PRIMARIO RR NNT Consensus Enalapril 10-20 mg/12 horas Mortalidad 6 meses 0,6 6 SOLVD treatment Enalapril 10 mg/12 horas Mortalidad 0,84 21 SAVE Captopril 25-50 mg/8 horas Mortalidad total, CV, morbilidad… 0,81 20 AIRE Ramipril 5 mg/12 horas Mortalidad total 0,75 18 TRACE Trandolapril 4 mg/24 horas 0,73 13,2

RESUMEN ENSAYOS CLÍNICOS ESTUDIO FÁRMACO/DOSIS ENDPOINT PRIMARIO RR NNT ELITE II Losartan/captopril Mortalidad NS ValHeFT Valsartan+tto. convencional Mortalidad/Morbilidad Primario NS-0,87 23 OPTIMAAL Losartan/ captopril Mortalidad/combinado CHARM Candesartan 1.-Placebo 2.-IECA-β bloqueante 3.-IECA FE normal Mortalidad CV HR 0,8 HR 0,83 31,4 27,6 VALIANT Valsartan/ captopril Mortalidad/morbilidad ValHeft mortalidad n/s y morbilidad (paro cardíaco, ingreso por ICC, necesidad de inotropos o vasidiulatadores IV durante 4 horas. En estudio post-hoc demostró que mejoraban FE, CF, en pacientes que no tomaban IECAs pero se observó aumento de la mortalidad en pacientes que ya tomaban IECAs y betabloqueantes. Muerte Mayor mortalidad en valsartan Hospitalización 0,75 NNT 24 ELITE II n/s. Aunque se mostró mejor tolerancia (menos abandonos) en grupo de ARA II 9,7 vs 14,7% Paro cardiaco 0,61 NNT 248

INDICACIONES ARA II Pacientes que no toleren IECAs con CF II-IV. Pacientes con insuficiencia cardíaca y FE ≤ 40%. Pacientes en tto. con IECAs-betabloqueantes y persistencia de síntomas. Cifras de potasio en condiciones ideales en día 3 y 7 y posteriormente 1 al mes durante 3 meses. Contraindicaciones Similares a IECAs salvo angioedema. Pacientes en tto. con IECAs y antagonistas de la aldosterona.

IECAS-ARA II USADOS EN INSUFICIENCIA CARDÍACA FÁRMACO DOSIS INICIO DOSIS OBJETIVO INHIBIDORES ECA Captopril 6,25 mg/8 horas 50-100 mg/8 horas Enalapril 2,5 mg/12 horas 10-20 mg/12 horas Lisinopril 2,5-5 mg/día 20-35 mg/día Ramipril 2,5 mg/24 horas 5 mg/12 horas Trandolapril 0,5 mg/24 horas 4 mg/24 horas ANTAGONISTAS RECEPTORES ANGIOTENSINA II Losartán 12,5-25 mg/día 50 mg/día Valsartán 40 mg/día 160 mg/día Candesartán 4-8 mg/día 32 mg/día