Aliskiren Primer y Único Inhibidor Directo de la Renina.

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1 Aliskiren Primer y Único Inhibidor Directo de la Renina

2 Concepción clásica del sistema renina
Angiotensinógeno Renina Ang I ECA Ang II Aldosterona Receptor AT1 Vasoconstricción Hipertensión Retención de Na+/H2O Laragh JH

3 Los IECA y los ARA II provocan elevaciones compensatorias en la ARP
Riñón Vasoconstricción glomerular Inflamación Fibrosis Angiotensinógeno Renina Ang I Corazón Hipertrofia Fibrosis Vasoconstricción ARP ECA Ciclo de retroalimentación IECA Vasos Ang II Hiperplasia/Hipertrofia Inflamación Oxidación Fibrosis ARA2 Receptor AT1 Cerebro Efectos biológicos Vasoconstricción Müller DN & Luft FC

4 Aliskiren neutraliza el aumento de la ARP
Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I ARP ECA Ciclo de retroalimentación Ang II Receptor AT1 Efectos biológicos Müller DN & Luft FC

5 Aliskiren inhibe la renina directamente
Angiotensinógeno Aliskiren se une al sitio de unión de la molécula de renina, bloqueando la descomposición del angiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo así el sistema renina Adaptado de Wood JM, et al

6 ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↓ Ang I Ang II Renina ARP IECA ARA II Aliskiren
Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina sobre los componentes del sistema renina Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I ECA Vías no ECA Ciclo de retroalimentación IECA Ang II ARA Receptor AT1 Ang I Ang II Renina ARP ↑ ↓ ↑ ↑ IECA ↑ ↑ ↑ ↑ ARA II Aliskiren ↓ ↓ ↑ ↓

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8 Perfil farmacocinético de aliskiren
Vida media de aproximadamente 40 horas apoya la posología de una dosis diaria Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis Vía principal de eliminación: La mayor parte de su eliminación es fecal Cociente de extracción hepática ~12% Eliminación renal <10% El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con disfunción renal o hepática No necesario ajuste dosis en > 65 años Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98 Vaidyanathan S, et al. 2006

9 Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas con otras medicaciones utilizadas de forma habitual Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP No existen interacciones farmacológicas relevantes de aliskiren en individuos sanos que consumen los siguientes medicamentos: warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren)

10 Tiempo tras la dosis (en horas)
Reducciones significativas en la presión arterial media durante 24 horas Reducciones significativas en la presión arterial media mantenidas durante 24 horas en mediciones ambulatorias Placebo (n=165) Aliskiren 150 mg (n=172) Δ PADRA(mm Hg) Aliskiren 300 mg (n=169) 10 5 −5 −10 −15 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo tras la dosis (en horas) Mitchell J, et al. 2006

11 Efectos persistentes tras la retirada
Δ PAD sed. (mm Hg) −5 −10 −15 Retirada del fármaco −20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Semana Aliskiren 300 mg (n=169) Placebo (n=165) Aliskiren 600 mg (n=166) Aliskiren 150 mg (n=172)

12 Aliskiren en monoterapia. Cambios en PAS y PAD
Aliskiren (mg) Aliskiren (mg) Placebo 150 300 600 Placebo 150 300 600 n=163 n=167 n=166 n=166 n=163 n=167 n=169 n=166 −5 −3,8 −4,9 −10 −10,3 −11,1 *** *** −12,5 −13,0 −15 *** *** −14,7 −15,8 PAD *** *** −20 PAS Medio de presión arterial ***p <0,0001 en comparación con el placebo

13 Aliskiren versus HCTZ ** *** *** * PAD PAS Sem 12 Sem 26 Sem 12 Sem 26
−5 −10 −10,3 −12,2 −13,0 −15 *** −14,2 −14,7 Δ –1,9 ** −17,4 −20 Δ –1,2 −18,6 *** −20,3 Δ –2,7 * −25 Δ –1,7 HCTZ 25 mg Aliskiren 300 mg *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs HCTZ

14 Aliskiren en monoterapia versus ramipril
Sem 6 Sem 12 Sem 6 Sem 12 n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422 −5 −10 −9,52 −9,71 −10,51 −10,48 −11,26 † −11,32 −12,93 * −15 Δ −0,99 ** Δ −1,55 −14,00 Δ −2,45 ** Δ −2,68 PAD −20 PAS Aliskiren 150 Aliskiren 300mg Ramipril 5 Ramipril 10 mg *p<0,05; **p<0,01 vs ramipril †p<0,0001

15 Aliskiren en monoterapia Versus Irbesartan
Irbesartán (mg) Irbesartán (mg) Aliskiren (mg) 150 Aliskiren (mg) Placebo 300 150 Placebo 150 300 150 n = 130 n = 127 n = 130 n = 133 n = 130 n = 127 n = 130 n = 133 −5 −10 ** * *** *** *** −15 *** PAD −20 PAS *p < 0,02 vs placebo **p < 0,005 vs placebo ***p < 0,001 vs placebo

16 Aliskiren y amlodipino
Amlodipino 5 mg Amlodipino 10 mg Aliskiren 150 mg + amlodipino 5 mg n=180 n=178 n=187 n=180 n=178 n=187 −2 −4 −4,84 −6 −4,96 −8 −8,04 −8,46 −10 *** −9,63 −12 −10,98 *** −14 PAD PAS ***p<0,001 en comparación con amlodipino 5 mg

17 Aliskiren 150 mg + amlodipino 5 mg
Edemas y Aliskiren Incidencia de edema (%) 12 11,2 n=178 10 8 6 3,4 4 n=180 2,1 2 n=187 Amlodipino 5 mg Amlodipino 10 mg Aliskiren 150 mg + amlodipino 5 mg Drummond W. et al. J Clin Hypertension 2007: 9(10):

18 Seguridad y tolerabilidad similares a placebo
Aliskiren 75 mg Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Aliskiren 600 mg n=781 n=478 n=774 n=768 n=296 Cualquier AAG, n (%) 5 (0,6) 3 (0,6) 3 (0,4) 4 (0,5) 1 (0,3) Acontecimientos adversos, referidos por ≥2% de los pacientes de cualquier grupo, n (%) Cefalea 68 (8,7) 31 (6,5) 42 (5,4) 44 (5,7) 15 (5,1) Nasofaringitis 45 (5,8) 34 (7,1) 33 (4,3) 29 (3,8) 5 (1,7)** Diarrea 9 (1,2) 6 (1,3) 18 (2,3) 28 (9,5)† Mareos 17 (2,2) 19 (2,5) 8 (2,7) Cansancio 12 (1,5) 11 (2,3) 13 (1,7) 7 (2,4) Infección vías respiratorias 4 (0,8) 7 (0,9) Edema periférico 5 (1,0) 6 (0,8) 6 (2,0) Estreñimiento 1 (0,1) 5 (0,7)

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20 Aliskiren se localiza en glomérulos y arterias renales
Feldman D, et al

21 Estudio AVOID – Diseño Diabetes mellitus tipo 2
Duración diabetes: 13 – 14 años Hg Glicosilada 8 % Nefropatía diabética establecida: Cociente Proteinas/Creatinina > 300 mg/dl (media 550 mg/g) Creatinina: Hombres: 1.3 mg/dl Mujeres:1.1 mg/dl MDRD > 60/ ml/min/1.73 m2SC IMC 33 kg/m2 Dislipemia: 25 % COL-LDL: 104 mg/dl

22 Estudio AVOID – Diseño + Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Placebo
Aleatorización Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Placebo Placebo + Losartan 100 mg + tratamiento antihipertensivo óptimo Abierto Doble ciego 12–14 semanas 12 semanas 12 semanas Todos los pacientes reciben 100 mg de losartán y tratamiento antihipertensivo óptimo durante el período doble ciego. Objetivo TA < 130/80 Titulación forzada después de 12 semanas. Todos los tratamientos se administran una vez al día. Parving et al. NEJM 2008

23 Valores basales de laboratorio
Variable Aliskiren (n=301) Placebo (n=298) Presión arterial media mmHg Sistólica 135 ± 12 134 ± 12 Diastólica 78 ± 8 77 ± 9 Cociente Proteínas /creatinina orina mg/g 513 (463–569) 553 (502–609) TFG medio, ml/min/1,73 m2 68,5 ± 25,7 66,8 ± 24,5 % pacientes con 3 o más fármacos 59.8 % 67.1 % CA 51 %. BB 34 % . Diuréticos: 34 %. Alfa-bloqueantes: 15 %

24 No hubo diferencia de PA entre los dos grupos
PA media sedestación (mmHg) 140 Sistólica 130 120 110 100 90 80 Diastólica 70 60 –2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semana Tratamiento antihipertensivo óptimo + Aliskiren Placebo El valor basal era el de la Semana 0 (Día 1)

25 Reducción de la proteinuria 20%
Cambio medio de la Cociente Alb/Cr orina en la semana 24 respecto al valor basal (%) 5 2 n=289 n=287 −5 −10 −15 −18 −20 * Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg Tratamiento óptimo + placebo p< 0,0009 vs placebo

26 Reduccion de la proteinuria ≥ 50%
Pacientes con reducción del Cociente Alb/Cr orina ≥50% en la semana 24, respecto al valor basal (%) 30 * 25 24,7 n=287 20 15 12,5 n=289 10 5 Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg Tratamiento óptimo + placebo *p=0,0002 vs placebo

27 Filtrado Glomerular (eTFG)
eTFG basal medio y al final de la Semana 24 (ml/min/1,73 m2) Basal Semana 24 68,5 p=0,0695* 70 66,9 66,1 63,1 65 60 55 Tratamiento óptimo + placebo (n=291) Tratamiento óptimo + aliskiren (n=295)

28 Tratamiento antihipertensivo óptimo +
Efecto de los tratamientos del estudio sobre los valores de laboratorio Tratamiento antihipertensivo óptimo + Aliskiren (n=299) Placebo (n=297) Potasio <3,5 mEq/l, n (%) 15 (5,0) 11 (3,7) >5,5 mEq/l, n (%) 41 (13,7) 32 (10,8) ≥6,0 mEq/l, n (%) 14 ( 4,7)† 5 (1,7) Creatinina >2,0 mg/dl, n (%) 37 (12,4)* 54 (18,2) BUN >40,0 mg/dl, n (%) 65 (21,7) 66 (22,2) La incidencia de un potasio sérico >6,0 mEq/l fue numéricamente superior, aunque no de manera estadística, con aliskiren en comparación con placebo (p=0,059) El porcentaje de pacientes con niveles de creatinina >2,0 mg/dl fue significativamente superior con placebo en comparación con aliskiren (p=0,049)

29 Resumen AVOID Aliskiren 300 mg produjo una reducción adicional y significativa del cociente Prot/Cr en orina, respecto al valor basal, de hasta un 20% en comparación con placebo. Un porcentaje significativamente superior de pacientes tratados con aliskiren 300 mg experimentó una reducción del Cociente Prot/Cr ≥50%, respecto al valor basal, en comparación con placebo. El efecto de aliskiren sobre la UACR parece ser independiente del nivel de control de la PA. Aliskiren mostró una tolerabilidad similar a la del placebo en este estudio

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31 Estudio ALOFT – Diseño +
Aleatorización Placebo una vez al día Placebo Aliskiren 150 mg una vez al día + Tratamiento convencional de la IC continuado a lo largo del estudio en todos los pacientes, que debe incluir IECA o ARA II, pero no ambos 2 semanas 12 semanas simple ciego doble ciego McMurray JJV. Circulation Heart Failure 2008; 1:17-24

32 Estudio ALOFT – Objetivos
Objetivo primario: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de aliskiren 150 mg añadido al tratamiento convencional en pacientes con hipertensión e IC estable. Objetivos secundarios: Efecto del aliskiren sobre BNP, N-terminal proBNP (NT-proBNP) Efecto del aliskiren sobre la función ventricular izquierda (VI) medida por ecocardiografía. Efecto del aliskiren sobre la mejora de signos y síntomas de IC Efecto del aliskiren sobre la PA

33 Tratamiento óptimo de la IC+
Historia de IC y tratamientos concomitantes Tratamiento óptimo de la IC+ Aliskiren 150 mg (n=156) Placebo (n=146) Historia de IC FEVI, n (%)‏ ≤40% 125 (80) 113 (77) >40% 31 (20) 33 (23) NYHA Clase II, n (%) 98 (63) 87 (60) NHYA Clase III, n (%) 56 (36) 58 (40) Tratamiento concomitante para IC estable ARA % 16 14 IECA, % 83 84 Betabloqueante, % 94 95 Antagonista de la aldosterona, % 33 34 NYHA – New York Heart Association

34 Aliskiren reduce significativamente el BNP
Tratamiento óptimo de IC+ Aliskiren 150 mg Tratamiento óptimo IC+ Placebo n=148 n=137 −10 −12,2 −20 −30 −40 −50 −60 −61,0 p=0,0160 −70 Cambio medio del BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12, Concentración basal de BNP = 291 pg/ml

35 Aliskiren reduce de manera significativa los niveles de NT-proBNP en comparación con placebo
Cambio medio de NT-pro-BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12 p=0,0106 800 761,7 700 n=127 600 500 400 300 200 100 n=137 –100 –200 –300 –243,6 Tratamiento óptimo para IC+ Aliskiren 150 mg Tratamiento óptimo para IC+ Placebo

36 Resumen ALOFT Los resultados de ALOFT indican que aliskiren presenta una tolerabilidad similar a la del placebo cuando se administra, junto al tratamiento convencional, a pacientes con IC estable. Aliskiren 150 mg redujo de manera significativa las concentraciones plasmáticas de BNP. Dadas las reducciones significativas de las concentraciones de BNP y NT-proBNP observadas en el estudio ALOFT, el tratamiento con aliskiren puede tener potencial para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC.

37 Aliskiren, eficacia en combinación
Aliskiren se puede combinar con las principales clases antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y calcioantagonista Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción adicional de la PA Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea / Hiperpotasemia en IR)