Comparación de IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TC MONARK  LPV/r QD vs BID M M A5073  LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTI GARDEL  ATV/r vs FPV/r ALERT  FPV/r vs LPV/r KLEAN  SQV/r vs LPV/r GEMINI  ATV/r vs LPV/r CASTLE  DRV/r vs LPV/r ARTEMIS

Johnson MA. JAIDS 2006;43: M Estudio M02-418: LPV/r QD vs BID, en combinación con TDF + FTC Adultos > 18 años ARV-naïve o < 7 dias uso previo ART HIV RNA > 1,000 c/mL Sin limite de CD4 LPV/r 800/200 mg QD + TDF 300 mg + FTC 200 mg QD LPV/r 400/100 mg BID + TDF 300 mg + FTC 200 mg QD N = 75 N = 115 Randomización 3:2 Etiqueta abierta  Diseño  Objetivos –Punto final primario : HIV RNA < 50 c/mL a semana 48 (ITT, NC=F)* –No-inferioridad de LPV/r QD vs BID, margen inferior del IC95% para la diferencia = - 15% (poder > 60%) *(ITT, NC=F): intención de tratar, abandono = fallo

Estudio M02-418: LPV/r QD vs BID, en combinación con TDF + FTC LPV/r QDLPV/r BID Randomizados, n11878 Elegibles, tratados, n11575 Media edad, años Mujeres19%25% Blancos/Negros/Otros57% / 27% / 16%51% / 36% / 13% HIV RNA (log 10 c/mL), mediana HIV RNA > 100,000 c/mL44%29% (p = vs QD) CD4 /mm 3, mediana CD4 < 200/mm 3 44%47% HBsAg+ y/o HCV Ab+17%20% Discontinuación previa a semana 48, n (%)23 (20%)22 (29%) Por eventos adversos146 Por fallo virológico02 Nota: LPV/r fue administrado capsulas blandas Disposición y características basales M Johnson MA. JAIDS 2006;43:153-60

Respuesta al tratamiento a semana 48 M Estudio M02-418: LPV/r QD vs BID, en combinación con TDF + FTC p = 0.67 Media CD4 aumento /mm 3 QD (N = 115) BID (N = 75) ITT, NC = FTLOVR Puntos finales primarios de eficacia % IC95% para la diferencia = - 7 ; 20 IC95% par la diferencia = - 8 ; 20 Johnson MA. JAIDS 2006;43:153-60

Farmacocinética y resistencia LPV/r QDLPV/r BID Con criterio para test de resistencia N = 11N = 11 * Amplificación fallida **N = 3 Emergencia de resistencia al LPV/r ***00 TDF00 FTC21 *IC 50 ajustada para unión a proteínas para cepa salvaje HIV-1 = 0.07 mg/mL * Ausencia de muestra en 1 ** Mediana HIV RNA = 625 c/mL *** Cualquier mutación primara o mutación activa para IP en codones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90, con reducción en la sensibilidad fenotípica al LPV > 2.5 veces M Estudio M02-418: LPV/r QD vs BID, en combinación con TDF + FTC Genotipo y fenotipo efectuado en todas las muestras con HIV RNA > 500 c/mL de semana 12 a 48 Semana 4 PK LPV (en estado estable)  Grupo BID (n = 24) vs QD (n = 13) –C max y AUC 24 no significativamente diferentes –Significativamente menor C valle y C min para el grupo QD (p < 0.003) –Mediana C valle : 4.37 µg/mL para QD vs 6.64 µg/mL para BID –Mediana IQ (C valle /IC 50 *) significativamente menor para el grupo QD (48.1) vs BID (86.5; p < 0.001) Johnson MA. JAIDS 2006;43:153-60

Seguridad y eventos adversos LPV/r QD (N = 115)LPV/r BID (N = 75)p Eventos adversos de al menos severidad moderada relacionada a la droga del estudio Diarrea18 (16%)4 (5%) Nausea10 (9%)6 (8%)NS Vómitos4 (3%)3 (4%)NS *Anormalidades de laboratorio grado 3-4n = 111n = 74 AST > 5 x limite superior normal5 (5%)2 (3%)NS ALT > 5 x limite superior normal4 (4%)2 (3%)NS Triglicéridos > 750 mg/dL5 (5%)3 (4%)NS Amilasa > 2 x limite superior normal8 (7%)4 (5%)NS Estudio M02-418: LPV/r QD vs BID, en combinación con TDF + FTC  Discontinuación por eventos adversos gastro-intestinales : QD (n = 9) vs BID (n = 2)  1 muerte en grupo BID, no relacionada a la droga en estudio (adenocarcinoma)  Aumento a S48: LDL-colesterol + 14 mg/dL en ambos grupos; HDL-colesterol: QD + 3 mg/dL vs BID + 6 mg/dL  LDL-colesterol > 130 mg/dL: 14% en el basal vs 26% a S48 (los 2 grupos combinados)  HDL-colesterol < 40 mg/dL: 58% en el basal vs 42% a S48 (los 2 grupos combinados)  FG (MDRD [mL/min/1.73 m 2 )]: 120 en el basal, 104 a S48 (los 2 grupos combinados), p < 0.001, sin diferencia entre grupos. 1 caso de fallo renal agudo en cada grupo * Encontrados en > 3% de los pacientes M Johnson MA. JAIDS 2006;43:153-60

Estudio M02-418: LPV/r QD vs BID, en combinación con TDF + FTC  Resumen - Conclusiones –En adultos HIV+ vírgenes de tratamiento, LPV/r en capsulas blandas 800/200 mg QD fue no inferior a LPV/r 400/100 mg BID, en combinación con TDF + FTC QD –La tasa de respuesta virológica a semana 48 (HIV RNA < 50 c/mL) fue 70% en el grupo QD grupo y 64% en el grupo BID –La recuperación inmunológica fue similar en las 2 ramas de tratamiento –Hubo mayor numero de discontinuaciones por eventos adversos (principalmente gastrointestinales) y una tasa significativamente mayor de diarrea en el grupo QD –No hubo diferencias significativas respecto de cambios en los lípidos entre los 2 grupos El efecto mas pronunciado fue el aumento de triglicéridos El incremento en los lípidos fue menor al observado con LPV/r + análogos timidinicos –No hubo emergencia de resistencia a LPV resistencia en ninguna de las ramas –La menor C valle con LPV/r QD, no se asocio con respuesta virológica reducida –Limitación del estudio: poder de solo 60% para determinar no inferioridad de LPV/r QD M Johnson MA. JAIDS 2006;43:153-60