Comparación de INNTR vs IP/r  EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r –A5142 –Estudio mexicano  NVP vs ATV/r –ARTEN  EFV vs ATV/r –A5202

 Diseño  Objetivo –Demostrar no inferioridad de NVP (grupos combinados) comparado con ATV/r como punto final primario: % CV < 50 c/mL en S24, S36 y S48 por intención de tratar, abandono equivale a fallo (nivel de significancia 5%, margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= -12%, poder= 80%) NVP 400 mg QD** + TDF/FTC ATV/r mg QD + TDF/FTC Randomización* 1:1:1 Etiqueta abierta > 18 años, naïve de ARV CD4 < 400/mm 3 para hombres, < 250/mm 3 para mujeres Clearence Creatinina > 50 mL/min * Randomización estratificada por carga viral ( 100,000 c/mL) y CD4 (> o < 50/mm 3 ) al screening ** Lead-in de NVP 200 mg QD las primeras dos semanas N = 193 N = 188 S48S144 Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC NVP 200 mg BID** + TDF/FTC N = 188 Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16: ARTEN

NVP QD N = 188 NVP BID N = 188 ATV/r N = 193 Edad, años Mujeres19%13%16% CV (log 10 c/mL), media5.1 CV > 100,000 c/mL62.8% 65.8% CD4 cell (/mm 3 ), media CD4 < 50 /mm 3 7.4%9.0%6.2% Coinfección con hepatitis B / hepatitis C3% / 9%4% / 7%3% / 9% Discontinuación en S4843 (22.9%)56 (29.8%)18 (9.3%) Por eventos adversosN = 20N = 27N = 5 Por falta de eficaciaN = 11N = 21N = 3 Por pérdida de seguimeintoN = 6N = 2N = 4 Otras razonesN = 6 Características basales y disposición de los pacientes Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16: ARTEN

Respuesta al tratamiento en S48 Media de incremento de CD4/mm 3 a S48: para NVP para ATV/r CV < 50 c/mL Diferencia ajustada (IC95%) = 1.9% (-5.9% ; 9.8%) Diferencia ajustada (IC95%) = - 2.9% (-10.4% ; 4.5%) ITT, NC=FITT, TLOVR NVP (QD + BID) + TDF/FTC ATV/r + TDF/FTC Análisis primario (S24, S36 y S48 ) % 0 Similar respuesta al tratamiento con NVP BID (66.5%) y QD (67%) ITT, snapshot: tasa de respuesta NVP: 67.3% ATV/r: 78.8% diferencia – 11.1% (IC95%: ; ; p=0.003) Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16: ARTEN

 Eventos adversos a semana 48 NVP QD N = 188 NVP BID N = 188 ATV/r N = 193 Cualquier evento adverso85.9%86.5% Evento adverso relacionado a la droga34.6%48.7% Discontinuación por evento adverso13.6%3.6% Evento adverso serio9.6%8.8% Rash Cualquier grado14.9%17.0%12.4% Grado 31.6% 0 Discontinuación por rash3.7%6.4%0 Hepatitis Cualquier grado1.6%2.1%0 Grado %1.6%0 Discontinuación por hepatitis1.6%2.1%0 La mayoría de los episodios de rash por NVP ocurrieron en la fase de inducción No ocurrieron episodios de rash grado 4 Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16: ARTEN

 Eventos adversos grado 3 y 4 y elevación de enzimas hepáticas NVP combinada N = 376 ATV/r N = 193 EA relacionado a la droga grado 3-4 en > 1% en cualquier grupo Total9.0%13.5% Elevación de bilirrubina0.3%6.2% Aumento ALT1.3%0.5% Ictericia03.1% Hiperbilirubinemia02.6% Rash1.6%0 Hipertrigliceridemia0.3%1.0% Anormalidades de laboratorio grado 3-4 Grado 3 / Grado 4 ALT3.7% / 3.5%1.6% / 0 Grado 3 / Grado 4 AST4.0% / 2.1%2.1% / 0.5% Grado 3 / Grado 4 bilirrubina total 1.6% / 1.6%44.6% / 8.8% Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16: ARTEN

Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC Podzamczer D. HIV Medicine 2011;12: ARTEN  Valores de lípidos: mediana basal, S48 (LOCF) y cambios desde el basal (LOCF) BasalS48Cambios a S48p* NVP combinada (N = 376) ATV/r (N = 193) NVP combinada (N = 376) ATV/r (N = 193) Combinación NVP (N = 376) ATV/r (N = 193) Combinación NVP vs ATV/r TC (mg/dL) TG (mg/dL) HDL-c (mg/dL) < LDL-c (mg/dL) TC/HDL-c ratio ApoA1 (gL) < ApoB (g/L) ApoB/A1 ratio * ANCOVA controlado por CV y CD4 al screeening

 Datos de resistencia –Fallo virológico : 2 CV consecutivas > 50 copias/mL en 2 semanas separadas NVP QD N = 188 NVP BID N = 188 ATV/r N = 193 Fallo virológicoN = 20N = 24N = 28 Mutaciones de resistencia NNRTI Y181C/I/V/SN = 9N = 15- Otras mutaciones a NNRTIN = 5- Mutaciones de resistencia NRTIN = 2 M184V/IN = 10N = 150 K65RN = 4N = 80 Mutaciones de resistencia a IP--0 Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16: ARTEN

 Conclusión –En S48 NVP demostró no inferioridad en eficacia comparado con ATV/r cuando se indica con TDF/FTC, a pesar de que hubo más discontinuaciones en el grupo de NVP respecto al de ATV/r –NVP BID y QD tuvieron similar eficacia y tolerabilidad –La aplicación del umbral del CD4 para el uso de NVP como droga de primera línea probablemente explica la relativa baja tasa de incremento de enzimas hepáticas y discontinuaciones por toxicidad hepática –NVP estuvo asociada con menor perfil lipídico aterogénico que ATV/r –Al momento del fallo virológico, se observó mayor tasa de mutaciones de resistencia seleccionadas por NVP comparado con ATV/r Estudio ARTEN: [NVP (QD o BID) vs ATV/r] + TDF/FTC Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16: ARTEN