Dr. Matías Deck Labra Neurología Abril 2015

OBJETIVO DE LA REVISIÓN Introducción Las ataxias progresivas son un grupo de patologías heterogéneas. Existe tratamiento sintomático / curativo sólo para enfermedades seleccionadas Actualmente el enfrentamiento no está enfocado hacia la detección de causas tratables. OBJETIVO DE LA REVISIÓN Enumerar las patologías tratables de ataxia progresiva. Plantear una estrategia para el estudio del problema.

Índice Hereditario/metabólic o Adquirida, inmunomediada: Ataxia con déficit de vitamina E Abetalipoproteinemia Xantomatosis cerebrotendinoso Enfermedad de Niemann-Pick tipo C Enfermedad de Refsum Deficiencia de GLUT-1 Ataxia episódica tipo 2 Siderosis superficial del SNC Adquirida, inmunomediada: Ataxia por gluten Ataxia por ácido glutámico descarboxilasa Encefalopatía asociado a tiroiditis autoinmune

Índice 2 Respuesta variable a tratamiento Otros Alcohol Deficiencia de coenzima Q10 AR Ataxia de Friedreich Degeneración paraneoplásica Otros Alcohol Medicamentos Litio Fenitoína Amiodarona 5-Fluorouracilo Arabinósido de citosina Tóxicos Plomo Mercurio Talio

HEREDITARIO METABÓLICO

Ataxia con déficit de vitamina E - Autosómico recesivo - Mutación proteína transportadora de alfa-tocoferol (gen TTPA) Cuadro clínico: Inicio <20 años Característico: Ataxia cerebelosa lentamente progresiva Distonía Titubeo cefálico. Otros neurológicos: neuropatía sensitiva, debilidad (1º y 2º motoneurona) Otros sistémicos: miocardiopatía (menos frecuente que en AF) Diagnóstico: niveles plasmáticos de vitamina E Tratamiento: Vitamina E: 800mg/día (comprimidos de 400mg) Evolución: Sin tratamiento: lentamente progresiva (más lento que AF) Con tratamiento: no hay progresión, puede haber recuperación lenta e incompleta Generalidades: Autosómico recesivo (Cromosoma 8) Mutación proteína transportadora de alfa-tocoferol (gen TTPA) Cuadro clínico: Paciente: inicio <20 años Principal: Ataxia cerebelosa lentamente progresiva asociado a distonía y titubeo cefálico. Otros neurológicos: ROTs disminuidos, neuropatía sensitiva, debilidad, disartria, signos de disfunción de primera motoneurona. Otros sistémicos: miocardiopatía (menos frecuente que en AF) Diagnóstico diferencial: ataxia de Friedreich Tratamiento: Vitamina E: 800mg/día (comprimidos de 400mg) Evolución: Sin tratamiento: lentamente progresiva (más lento que AF) Con tratamiento: no hay progresión, puede haber recuperación (lenta e incompleta) FENOCOPIA DE ATAXIA DE FRIEDREICH

Abetalipoproteinemia Autosómico recesivo Problema: Mutación proteína transportadora de triglicérido microsomal (gen MTTP) Consecuencia: déficit de apolipoproteínas, no se absorben los lípidos Cuadro clínico: <20 años Déficit vitamina E: neuropatía, debilidad, ataxia Déficit vitamina A: pérdida visión nocturna – retinitis pigmentosa Diagnóstico: Sospecha: hemograma (acantocitos), perfil lipídico (dism severa Tg – Lp B y C) Definitivo: prueba genética mutación MTTP Tratamiento: dieta bajo y suplementación de vitaminas: A: 100-400UI/kg/día E: 100-300mg/kg/día Generalidades: Autosómico recesivo (cromosoma 4) Enfermedad metabólica hereditaria: mutación gen proteína transportadora de triglicérido microsomal (gen MTTP) Consecuencia: ausencia de apolipoproteína B, central para el transporte de vitaminas liposolubles absorbidas  Disminución de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y lípidos en la sangre Manifestaciones clínicas: Combinación de déficit de vitaminas (ADEK) Paciente: inicio <20 años (lo más frecuente es <2 años) Cuadro clínico: Vitamina E: hiporreflexia, debilidad y ataxia Vitamina A: pérdida de visión progresiva, con retinitis pigmentosa Vitamina D: osteoporosis (se ve?) Vitamina K: coagulopatía (se ve?) Lípidos: esteatorrea, vómitos, síndrome de malabsorción Diagnóstico: Sospecha: Hemograma: acantocitos (thorn – GR espiculados, varían en tamaño y distribución de superficie) Ocurren por Perfil lipídico: disminución severa de triglicéridos, liproproteína B y C. Definitivo: secuenciación molecular mutación gen MTTP Tratamiento: modifica pronóstico si se inicia antes de los 16 años Dieta: bajo en grasas y suplementación A y E Vitamina A: 100-400UI/kg/día Vitamina E: 100-300mg/kg/día FOTOS: Retinitis pigmentosa se produce por degeneración de la capa pigmentada de la retina (déficit vitamina A) Acantocitos se producen por alteraciones en la composición de la pared del GR

Xantomatosis cerebrotendinoso Generalidades: Autosómico recesivo Problema: Alteración de la síntesis de ácidos biliares (enzima 27-esterol hidroxilasa) Consecuencia: acumulación de metabolitos intermediarios (colestanol y alcoholes biliares) en tejidos Cuadro clínico: Inicio +- 20 años Característico: cataratas, disfunción neurológica progresiva e insuficiencia pulmonar Diagnóstico: Sospecha: RM cerebro con atrofia difusa EMG: neuropatía axonal EEG: descargas paroxísticas y enlentecimiento difuso Definitivo: niveles plasmáticos de colestanol y ácidos biliares urinarios Tratamiento: ácido quenodesoxicólico 250mg c/8hrs Generalidades: Autosómico recesivo (cromosoma 2) Alteración de depósito de lípidos por mutación del gen que codifica para la enzima mitocondrial 27-esterol hidroxilasa (gen CYP 27) Se produce una alteración de la síntesis hepática de ácidos biliares  Aumento colestanol y alcoholes biliares urinarios  depósitos de estos metabolitos como lesiones xantomatosas en distintos tejidos (predisposición para el cerebro, tendones y lente ocular) Manifestaciones clínicas: Inicio +- a los 20 años Principales: cataratas juvenil, disfunción neurológica progresiva e insuficiencia pulmonar. (vs otras enfermedades por depósitos de lípidos) Neurológico: ataxia cerebelosa, paraparesia espástica, neuropatía M-S, movimientos anormales, convulsiones, alteraciones conductuales y cognitivas. No neurológico: cataratas congénitas, xantomas tendinosos (tendón de Aquiles), ateroesclerosis precoz, osteoartritis, fracturas, pie cavo, alteraciones pulmonares, diarrea crónica, trastornos endocrinos, hepáticos y renales. Diagnóstico: Sospecha: RM cerebro: atrofia difusa EMG neuropatía axonal EEG con descargas paroxísticas con enlentecimiento difuso Definitivo: niveles plasmáticos de colestanol y ácidos biliares urinarios Tratamiento: Ácido quenodesoxicólico 250mg c/8hrs (RAM: diarrea, irritabilidad e intranquilidad)

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C Autosómico recesivo Problema: Alteración transporte intracelular de colesterol Consecuencia: acumulación anormal de colesterol intracelular lisosomal Manifestaciones clínicas: Principal: ataxia progresiva en paciente joven Neurológico: oftalmoplejia vertical supranuclear, síntomas bulbares, alteraciones conductuales Diagnóstico: biopsia de piel Tratamiento: Miglustat 200mg c/8hrs logra enlentecer la progresión de la enfermedad en 7/10 pacientes Ciclodextrina (agente secuestrador de colesterol) sería benéfico – aún en estudios preliminares Generalidades: Autosómico recesivo (cromosoma 18) Alteración del transporte intracelular de colesterol Enfermedad por trastorno de depósito de lípidos (lisosomal) 95% de los pacientes portan una mutación gen que codifica para glicoproteína endosomal (NPC1) Manifestaciones clínicas: presentación varía desde período neonatal hasta la adultez Principal: ataxia progresivo sin neuropatía ni paraparesia espástica en paciente joven Neurológico: oftalmoplejia supranuclear vertical, disartria, disfagia, movimientos anormales y alteraciones conductuales Sistémico: esplenomegalia Diagnóstico: biopsia de piel (demostración de alteración de la homeostasis y transporte de colesterol) Tratamiento: Miglustat 200mg c/8hrs logra enlentecer la progresión de la enfermedad en 7/10 pacientes Ciclodextrina (agente secuestrador de colesterol) sería benéfico – aún en estudios preliminares Miglustat inhibe la glucosilceramida sintasa, la enzima responsable de la primera fase de la síntesis de la mayoría de los glucolípidos

Enfermedad de Refsum Autosómico recesivo Mutación gen que codifica para la enzima peroxisomal: fitanoil- CoA-hidroxilasa Manifestaciones clínicas: Inicio 20-30 años Cuadro inicial: pérdida agudeza visual, debilidad y ataxia Otros: sordera, anosmia, alteraciones multisistémicas Diagnóstico: Sospecha: ataxia, retinitis pigmentosa, polineuropatía y proteinorraquia LCR Confirmación: ácido fitánico en sangre Tratamiento: Restricción de fuentes de ácido fitánico (lácteos, carnes y pescados) Inmunoterapia de salvataje Generalidades: Autosómico recesivo (cromosoma 10) Alteraciones del metabolismo de ácidos grasos Mutación en gen que codifica para la enzima peroxisomal fitanoil-CoA hidroxilasa Acumulación de ácido fitánico en tejido graso (alteración de oxidación de ácidos grasos) Manifestaciones clínicas: Inicio 20-30 años Cuadro inicial: pérdida visión nocturna, debilidad y ataxia Otros: Sordera SN, anosmia, anormalidades musculo-esqueléticas, ictiosis, falla renal, miocardiopatía y/o arritmias y falla renal Diagnóstico: Sospecha: ataxia, retinitis pigmentosa, polineuropatía y niveles altos de proteínas en LCR Confirmación: niveles de ácido fitánico en sangre Tratamiento: Dieta: restringir lácteos, carnes y pescados Objetivo: ingesta normal de ácido fitánico: 50-100mg/día  ingesta restringida: 10mg/día Otras medidas: plasmaféresis en casos de emergencia (movilización de reservas de ácido fitánico desde la grasa al plasma, como en bajas de peso importantes)

Deficiencia GLUT-1 Autosómico dominante Alteración proteína transportadora de glucosa en relación a la BHE Manifestaciones clínicas: amplio espectro Ataxia (apendicular > axial), distonía focal asociado a deterioro cognitivo Diagnóstico: hipoglucorraquia Tratamiento: dieta cetogénica Generalidades: Autosómico dominante (cromosoma 1) Alteración de transporte de glucosa en la BHE (gen SLC2A1) Manifestaciones clínicas: Neurológico: ataxia (apendicular > axial), distonía de cara y/o extremidades que puede estar asociado a deterioro cognitivo Espectro clínico es amplio Diagnóstico: hipoglucorraquia (glucosa LCR:sangre  <0.4) Tratamiento: dieta cetogénica (detendría la progresión, también disminuyen los síntomas en un 40-70%)

Ataxia episódica tipo 2 Grupo de enfermedades hereditarias (autosómico dominante) Mutación canal de calcio de membrana (gen CACNA1A) Manifestaciones clínicas: Cuadro paroxístico: vértigo, nistagmus, disartria que duran horas-días Otros neurológico: cefalea hasta en 50% de los casos RM de cerebro: atrofia cerebelosa (vermiano) Diagnóstico: detección mutación EA2 Tratamiento: prevenir ataques Acetazolamida 250-1000mg/día 4-aminopiridina (antag canal potasio) Generalidades: Autosómico dominante (cromosoma 19) Mutación canal de calcio (gen CACNA1A) Manifestaciones clínicas: Paroxístico Cuadro clínico: episodios de nistagmus-ataxia-vértigo-disartria que duran horas-días gatillados por estrés. Otros neurológico: cefalea presente hasta en un 50% (diagnóstico diferencial con migraña basilar) Exámenes complementarios: RM cerebro: atrofia cerebelosa, Diagnóstico: detección de mutación EA2 Tratamiento: dirigido a prevenir ataques Acetazolamida: 250-1000mg/día – sin estudios 4-aminopiridina (antagonista canales de potasio) - ECRR

Siderosis superficial del SNC Depósito restos hemosiderina en superficies subpiales SNC. Etiología: sangrado espacio SA recurrente Manifestaciones clínicas: Principal: ataxia, sordera NS y mielopatía Otros neurológico: demencia, temblor palatino RM cerebro: Hiperintensidad T2W regiones comprometidas (cerebelo, tronco, médula) Atrofia cerebelosa Hipertrofia oliva inferior Tratamiento: deferiprona (quelante fierro) – 30mg/kg/día (estudios preliminares) Generalidades: Depósito de sangre en las capas subpiales de los NC, cerebelo, tronco y médula espinal secundario a sangrados subaracnoideo recurrente Etiología: Se logra determinar en un 50% de los casos Causas: tumores, fístulas, malformaciones, trauma o procedimientos neuroquirúrgicos Manifestaciones clínicas: Cuadro clínico: ataxia, sordera NS y mielopatía Otros neurológico: demencia, temblor palatino Exámenes complementarios: RM cerebro: Hiperintensidad T2W en las regiones comprometidas Atrofia cerebelosa o pedúnculos cerebelosos Hipertrofia oliva inferior Hiperintensidad oliva Tratamiento: Deferiprona (quelador de fierro): 30mg/kg/día – aún en estudios preliminares

ADQUIRIDA INMUNE

Ataxia por gluten Tradicionalmente Ac dirigidos a agentes del tracto GI (enf. celíaca) Habrían subtipos de Ac (TG) dirigidos a Ag del SNC (cerebelo) Manifestaciones clínicas: adultez Ataxia insidioso progresivo Síntomas GI (<10% casos) Diagnóstico: Demostración de Ac Ac anti-gliadina Ac anti-endomisio Ac anti-transglutaminasa Biopsia entérico (+) en 1/3 de los casos Tratamiento: dieta libre de gluten Generalidades: - Existirían Ac (específicamente subtipos de TG) que serían proclives a Ag del SNC. Manifestaciones: inicio en la adultez Ataxia insidioso progresivo, sin otros síntomas Síntomas GI en <10% Diagnóstico: Serología: Ac anti-gliadina Ac anti-endomisio Ac anti-transglutaminasa Biopsia entérico: (+) en 1/3 de los casos Tratamiento: dieta libre de gluten

Ataxia por déficit de ácido glutámico descarboxilasa (GAD) Manifestaciones clínicas: Síndrome de hombre rígido Ataxia cerebelosa (predominio marcha) Diagnóstico: detección Ac antiGAD en LCR- sangre Tratamiento: Inmunoterapia Generalidades: GAD es una enzima que cataliza el paso de glutamato a GABA Manifestaciones clínicas: Síndrome de persona rígida (Ac (+) presente en 80% de los casos) Ataxia cerebelosa (marcha > otros) Diagnóstico: Ac antiGAD en sangre Tratamiento: Inmunoterapia (IgIV – Inmunosupresores)

Encefalopatía asociado a tiroiditis Manifestaciones clínicas: Subagudo Cuadro clínico: Encefalopatía, convulsiones y mioclonías Otros neurológico: variante atáxica Exámenes complementarios: RM cerebro: no hay atrofia cerebelosa Diagnóstico: cuadro clínico compatible asociado a: Ac anti-tiroperoxidasa Ac anti-tiroglobulina Tratamiento: Corticoides EV  VO La mayoría de los pacientes son eutiroideos al momento del diagnóstico Manifestaciones clínicas: Subagudo Cuadro clínico: Encefalopatía, convulsiones y mioclonías Otros neurológico: variante atáxica Exámenes complementarios: - RM cerebro: no hay atrofia cerebelosa Diagnóstico: Ac anti-tiroperoxidasa Ac anti-tiroglobulina * OJO: La mayoría de los pacientes son eutiroideos al momento del diagnóstico Tratamiento: Corticoides EV  VO

RESPUESTA VARIABLE A TRATAMIENTO

Deficiencia de coenzima Q10 Grupo de patologías autosómicos recesivos Se describen 5 fenotipos Ataxia cerebelosa lentamente progresiva Encefalo-mielopatía Enfermedad multisistémica severa infantil Nefropatía Miopatía aislada Diagnóstico: Biopsia muscular (detección coenzima Q10) Tratamiento: suplementación coenzima Q10 (30mg/kg/día) – respuesta variable Generalidades: Grupo heterogéneo de enfermedades AR caracterizadas por alteraciones en síntesis de enzimas coenzima Q1 Manifestaciones clínicas: 5 fenotipos Encefalomiopatía Enfermedad multisistémica severa infantil Nefropatía Miopatía aislada Ataxia cerebelosa lentamente progresiva: es el fenotipo más frecuente (ataxia de la marcha  otras manifestaciones del síndrome atáxico) Diagnóstico: medición de coenzima Q10 en músculo (medición en otros sitios son poco confiables) Tratamiento: suplementación de coenzima Q10 Respuesta variable a tratamiento Estudio open label: 30mg/kg/día (c/8hrs)

Ataxia de Friedreich Autosómico recesivo (expansión tripletes GAA) Mutación frataxina – acumulación de fierro mitocondrial. Manifestaciones clínicas: <25 años Neurológico: ataxia, neuropatía y debilidad Sistémico: escoliosis, pie cavo, miocardiopatía Tratamiento: No se ha demostrado la mejoría sintomática ni enlentecimiento de la progresión de la enfermedad Idebenona (antioxidante) podría tener un rol en la prevención de miocardiopatía. Generalidades: Autosómico recesivo (cromosoma 9) Enfermedad por expansión de tripletes (GAA) Mutación gen que codifica para frataxina: involucrado en la síntesis de clusters de fierro-sulfuro  Acumulación de fierro mitocondrial Manifestaciones clínicas: inicio <25 años Cuadro clínico: ataxia (tronco – extremidades), neuropatía, debilidad y disartria Sistémico: miocardiopatía (2/3 de los casos) Tratamiento: se han intentado según distintos mecanismos Aumentar niveles de frataxina – eritropoyetina (inhibidor de inhibidores de deacetilasa de histonas) Antioxidantes – coenzima Q10 y/o vitamina E Disminuir depósitos de fierro – deferiprona Mejorar metabolismo energético – L-carnitina Resultados: Ningún tratamiento ha demostrado mejorar los síntomas ni enlentecer la progresión de la enfermedad Podría haber algún beneficio de la idebenona en prevenir miocardiopatía

Molecular pathology in Friedreich ataxia Molecular pathology in Friedreich ataxia. Frataxin, associated with mitochondrial membranes, regulates iron homeostasis in this organelle. Frataxin disruption results in inactivation of mitochondrial iron–sulfur proteins (contained in complexes I, II and III of the oxidative phosphorylation pathway and mitochondrial aconitase) and in mitochondrial iron accumulation which leads to production of free radicals (OH° and O2°–). Frataxin disruption also results in cytosolic iron–sulfur inactivation, as evidenced by cytosolic aconitase transformation into iron-responsive element-binding protein (IRE-BP) by loss of the iron–sulfur cluster. ABC7, the human homologue of the yeast ATM1, is thought to be involved in export of iron–sulfur clusters. Puccio H , and Kœnig M. Recent advances in the molecular pathogenesis of Friedreich ataxia. Hum. Mol. Genet. 2000;9:887-892

TRATAMIENTO: planteamiento según mecanismos patogénicos Aumentar niveles de frataxina – eritropoyetina (inhibidor de inhibidores de deacetilasa de histonas) Antioxidantes – coenzima Q10 y/o vitamina E Disminuir depósitos de fierro – deferiprona Mejorar metabolismo energético – L-carnitina Figure 1. Pathological mechanisms involved in FRDA and associated therapeutic strategy. FRDA is caused by a GAA expansion mutation within the first intron of frataxin gene. The mutation, through either a triplex-helix or a heterochromatin formation, impairs transcription and causes a severe decrease of frataxin mRNA expression and protein level. Physiological consequences of frataxin deficiency are specific ISC enzyme deficits, an intramitochondrial iron accumulation and a higher sensitivity to oxidative stress. In the right panel, the different therapeutic strategies currently under investigation to counteract defects observed in patients and to develop future treatments are presented. Therapeutics in bold and italic are currently under (pre)clinical trial. rhuEPO, recombinant human erythropoietin; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; HDAC, histone deacetylase; PIH, pyridoxal isonicotinoyl hydrazone; DFO, deferroxiamine; VitE, vitamin E; CoQ10, coenzyme Q10.

Degeneración paraneoplásica Patología asociada a Ac anti-onconeurales y antígenos tumorales. Manifestaciones clínicas: Ataxia cerebelosa subaguda progresiva Otros: encefalitis, tronco, médula, periférico Diagnóstico: Sospecha clínica + detección de Ac anti- onconeurales Tratamiento: Inmunosupresión Manejo neoplasia primaria Ataxia progresivo asociado a Ac anti-onconeurales en relación a antígenos tumorales Neoplasias relacionados: pulmón y ginecológico (mama, ovario, útero) Habría respuesta favorable a inmunosupresión, pero también depende del manejo de la neoplasia de base

Degeneración paraneoplásica Ataxia progresivo asociado a Ac anti-onconeurales en relación a antígenos tumorales Neoplasias relacionados: pulmón y ginecológico (mama, ovario, útero) Habría respuesta favorable a inmunosupresión, pero también depende del manejo de la neoplasia de base

Estudio primario

Estudio secundario

Conclusiones En pacientes con ataxia progresiva, es necesario reconocer patologías potencialmente tratables. El patrón clínico y RM de cerebro son fundamentales para dirigir el estudio. En pacientes con ataxia progresiva, es necesario reconocer patologías potencialmente tratables. RM de cerebro es fundamental para dirigir el estudio Viñetas: Síntomas subagudos sin antecedentes familiares  Etiología autoinmune (Ac anti-TPO, anti-GAD, anti-gliadina, TG-2, TG-6. Paciente joven con ataxia progresiva + alteraciones psiquiátricas + oftalmoplejia supranuclear  Enfermedad NP-C Mielopatía + alteración NC + sordera NS  siderosis superficial Otros exámenes útiles para descartar ataxias potencialmente tratables: Vitamina E plasmático Colestanol plasmático Ácido fitánico plasmático Coenzima Q10 en músculo Si bien el estudio puede ser amplio para un paciente con ataxia cerebelosa, se debiera hacer énfasis en descartar las causas tratables

FIGURAS Y TABLAS